专利名称：羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法。
背景技术：
近年来，由于在磁共振造影增强剂、NMR位移试剂和弛豫试剂等方面的重要应用， 人们非常重视具有医学用途的大环化合物及配合物的合成。一些氮杂大环配合物具有抗肿瘤活性或抗HIV-病毒活性，将苯甲酸侧臂与1，4，8，11_环十四烷和1，4，7，10，13_环十五烷连接得到CPTA，与单分子抗体结合，并用67Cu进行标记，在接种了肿瘤的老鼠体内，CPTA 比用125I标记的抗体对肿瘤检测具有更高的灵敏性。对顺磁性造影剂，目前临床上应用最多的是多胺多羧类钆配合物，其中D0TA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸) 和D03A环状多胺多羧类钆配合物也已成功应用于临床。目前造影剂的开发重点在新型配体的合成上，目的是提高配合物稳定性及选择靶向性。在多胺多羧类化合物的N支链上引入各种靶向基团，可提高其对特定组织、器官如肝脏、肿瘤和心血管系统等的选择性或靶向性。疏水性苯环基团的引入，能增加分子的亲脂性，在肝成像造影剂方面获得应用。另外， 羧基取代的氮杂大环化合物不仅具有相对柔性的支链RC00_，而且还有相对刚性的环状结构单元，这种刚柔相济的作用可提高配位能力，其可电离基团的酸效应能产生对PH值敏感的配位选择性，与金属离子配位有一定广泛性和选择性。这些富有潜力的应用激励化学家合成更多新型的氮杂支链大环配体。
COOH
DOTAD03A但现有冠醚衍生物的合成过程和纯化过程操作繁琐，产率低，使后续的配合物合成及性质研究受到很大限制；有些氮支侧链的络合稳定相差，在应用时存在稳定性低和识别选择性差等缺陷。
发明内容
本发明解决的问题在于提供羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物及其合成方法，该羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物与Gd3+配合物可用于磁共振造影剂，合成方法简便，产率高，可大
量生产。为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生
权利要求
1. 一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物，其特征在于，结构式为
2.—种权利要求I所述的羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤a)将二氮杂冠醚与无水K2CO3-合后加入乙腈，得到反应液；b)将邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈，将此溶液加入以上反应液中，反应结束后滤出K2CO3, 将滤液蒸发，得油状物；c)向所述油状物中加入HC1+H20的混合液进行水解，反应结束后滤去沉淀，将反应液浓缩，将析出的晶体过滤，收集，然后再次用HC1+H20的混合液重结晶，得到羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物LI。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述a)中二氮杂冠醚、无水K2CO3的摩尔比为I : 5 10。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，根据二氮杂冠醚与无水K2CO3的质量和，所述a)中的乙腈的量为I. 5mL/g 2. 5mL/g。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述b)中邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈得到的溶液，邻-溴甲基苯甲腈的浓度为O. 05mol/mL O. 25mol/mL，溶液中邻-溴甲基苯甲腈与所述a)中二氮杂冠醚的摩尔比为I 4 I。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述c)中用于水解的HC1+H20的混合液中HCl与H2O的体积比为I 2 1，HC1+H20的混合液的量根据所述油状物的质量为 12mL/g 18mL/g。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述c)中用于重结晶的HC1+H20的混合液中HCl与H2O的体积比为I 2 I。
全文摘要
本发明提供一种羧苄基取代二氮杂冠醚衍生物，结构式如L1。其合成方法包括a)将二氮杂冠醚与无水K2CO3混合后加入乙腈，得到反应液；b)将邻-溴甲基苯甲腈溶于乙腈，加入以上反应液中，反应结束后滤出K2CO3，将滤液蒸发，得油状物；c)向油状物中加入HCl+H2O的混合液进行水解，反应结束后滤去沉淀，将反应液浓缩，将析出晶体过滤，收集，再次用HCl+H2O混合液重结晶，得到L1。L1具有较高稳定性和靶向性，与Gd3+离子等络合可应用于磁共振造影剂；易与正电层无机层状化合物形成复合材料，应用于非均相催化和吸附。合成方法简便，通过改善水解和重结晶手段提高产率，能够实现大量生产。
文档编号C07D273/08GK102584739SQ20111043362
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者李新新, 潘国华, 谷庆阳, 马淑兰, 马辉 申请人:北京师大科技园科技发展有限责任公司, 北京师范大学