专利名称：在微反应系统中酰化的制作方法
在微反应系统中酰化本发明涉及一种用于在模块化微反应系统中对叔醇和酚类化合物进行酰化的方法。醇的酰化(尤其是乙酰化)是有机化学中最重要的反应，其可用在商业上有价值的产品(例如药物、农药或香料)及其中间体的制备中。一方面，有机羟基化合物的酰化可以通过羟基化合物与酸反应来进行。如果使用酸的衍生物(例如酸酐或酰卤)，通常将取 得更好的产率。另一方面，为了取得良好的产率，而使用催化剂，主要是酸性催化剂，然而它们可能导致某些副反应，诸如从叔醇中消去水、或攻击不对称中心因而对立体化学造成不利影响。碱性催化剂不具有这些缺点，但由于反应时间较长，因此通常效率很低。本发明的目标是提供一种用酸或其酸酐而不使用任何催化剂使有机羟基化合物(更准确地说是叔醇和酚类化合物)酰化的具有商业吸引力的方法。在近十年中，化学反应器的小型化已提供了多种与化学工业有关的基本和实用的优势，已发展到这种程度，即，在化学合成中使用微反应器的方法不仅适用于实验室规模，还适用于商业化重要量的生产。业已证明，在微反应器中的化学合成具有广泛的适用性，并且已成功实现了在不同微反应器和微反应器系统中的通过多种不同反应类型的合成，在下列文献中有所描述，请参见例如P. D. I. Fletcher 等，Tetrahedron 58，4735-4755 (2002)；W.Ehrfeld 等 in UllmannJ s Encyclopedia of Industrial Chemistry,第 6 版，1999 ;andV. Hessel 等，Angew. Chemie, Int. Ed.，43,406-451 (2004)，它们均通过引用引入本文中。T. Schwalbe 等在 Chimia 56,636 ff (2002)描述了在微反应器中通过 Ac20/Et3N在DMF或二氧六环中使多种通式为R-CH2-NH2的胺酰化，停留时间为1_13分钟时，产率高达100%，产量为 6. 1-68. 3g/h。D. A. Snyder 等在 Helv. Chimica Acta 88,1-9(2005)描述了使用过量的Ac2O和4-( 二甲氨基)-吡啶(DMAP)作为催化剂在模块化的微反应系统中用2-苯基乙醇来生产乙酸2-苯基乙酯。任何文献都没有描述通过酸而不使用催化剂在微反应系统中使有机羟基化合物酰化。最近，Sato等在 Angew. Chem. Int. Ed. 46,6284-8, 2007 中描述了用乙酸酐而不使用酸或碱催化剂使醇高效地酰化，其中涉及具有亚临界水的微反应系统，所述亚临界水既充当催化剂又充当底物和产物相。该作者提出，他们的结果支持亚临界水充当Lewis酸的能力。Lewis酸是酰化中已知的催化剂。在200°C下以优异的产率和高选择性得到期望的酯。在一个典型的过程中，含有醇和酸酐的混合物的流横穿亚临界水的高速流，将所得到的混合物引入微反应器，酰化在其中快速进行而没有显著的副反应。产物在水溶液的底部累积，通过相分离或过滤可以很容易且定量地分离出。E. Bulychev 在 Pharmaceutical Chemistry Journal 32,331-2(1998)中指出下列事实，就长期储存和氧化而言，将酰基引入生育酚的分子上显著增大了其稳定性，而不会影响生理活性。另一方面，按各国药典的规定，商业化的维生素E醋酸酯中a-生育酚的最大允许百分比在0.5%-3.0%之间变化。最终商业化的a-生育酚醋酸酯中过多含量的游离a-生育酚将降低其质量并且减少最大存储时间。这表明，需要一种以高纯度、高产率、在尽可能短的时间内提供期望产物的用于生产a-生育酚醋酸酯的商业化方法。a-生育酚的乙酰化是一个快速反应，在正常情况下实际上不可逆，例如用乙酸酐，恒定浓度的催化剂(硫酸)，在60、80和100°C的温度下。然而，在较高的温度下，反应变得可逆，这将导致期望的最终产物中a-生育酚的浓度较高。因此，反应时间必须足够短，以避免建立副产物a-生育酚的百分比相对高的不期望的平衡。a -生育酚与乙酸酐在各种催化剂的存在下进行酰化是众所周知并有文献记载的。1997年7月16日公布的EP 0 784 042 Al描述了该反应，其中二草酸硼酸氢盐被用 作催化剂。加热至回流I小时之后，以92%的产率得到粗制的d，1-a-生育酚，其含量为87%。2001年10月18日公布的KR 10-2001-0090181公开了一种制备高产率、高纯度的D，L-a -生育酚醋酸酯的方法，其中由D，L-a -生育酚和乙酸酐组成的反应物被加料到连续的管式反应器中，在不存在催化剂的情况下在139-250°C和2-20atm下反应。根据所给出的两个实施例，使用了珠粒填充的容积为130ml的管式反应器，Ikg和2kg的DL- a -生育酚与500g乙酸酐的混合物以IOOml/小时的速率分别加料到反应器中，反应器的温度分别为205°C和250°C。据报导，转化率分别为99. 6%和99. 3%。然而，没有任何有关反应选择性(即a-生育酚醋酸酯的纯度以及杂质/副产物)的报导。由于缺少对实验的细节描述，无法重复该实验。在试图进一步改善使醇和酚酰化的微反应法时，根据本发明业已发现，在任何催化剂(包括作为催化剂的水和载体)都不存在时，在微反应系统中对叔醇和酚类化合物的酰化得到类似优异的结果。因此，由于从反应混合物中排除主要量的水，节省了不需要的能量，使得本发明的方法经济上更具吸引力。因此，本发明涉及一种用羧酸或其酸酐在微反应系统中对叔醇和酚类化合物进行酰化的方法，该方法的特征在于，在任何催化剂(包括水)都不存在的情况下、在至多30分钟的停留时间内实现。与本发明有关的术语“微反应”和“微反应系统”以其在现有技术中所述的最广泛的意义应用在化学微处理中，其通常被定义为通过规则区域的连续流，其中流体通道的内部结构具有通常在“亚毫米”范围内的特征尺寸(Hessel, V.等，Chemical MicroprocessEngineering !Fundamentals,Modelling and Reactions,Wiley-VCH,Weinheim,2004)。然而，其中流体通道的内径在毫米尺寸(即，l_5mm，优选为1、2或3mm)的系统也能成功地使用，得到良好的结果。在一个优选的实施方式中，使用模块化的微反应系统，从而利用模块化系统提供的已知的一般优势。aimi描述了可用于本发明的普通微反应系统，其包括具有反应物(分别为醇或酚和酰化剂)的容器(A)、过滤器(B)、泵(C)、单向阀(D)、混合单元(例如三通管(Y))、微反应器(E)、油浴或加热套(F)、冷却元件(G)、压力计(H)、针型阀(I)、单向阀(K)和取样阀(V)。然后通过本领域公知的方法处理反应混合物。本文所用术语“叔醇”和“酚类化合物”以其最广泛的通常意义使用，涵盖了所有具有羟基的此类化合物，所述羟基可进行酰化反应。叔醇的脂肪族链可以是直链或支链，可以是环形的、饱和的或不饱和的(即具有一个或多个碳碳双键和/或三键)，被一个或更多个在反应条件下不易改变的取代基取代。酚类化合物(即，芳族醇)可以是具有单环或稠环(即可以包含两个、三个或多个环)的碳环化合物和/或杂环化合物。羟基化合物优选具有1-50个碳原子。不饱和叔醇的实例是橙花醇、里哪醇、脱氢里哪醇、橙花叔醇和异植醇。这组化合物中特别吸引人的是那些可应用于调味剂或香料以及是香水的一部分的化合物，其中的一些是一些单环和双环单萜(C10化合物)，例如萜品醇；和酚，例如麝香草酚(或异丙基甲基苯酹，p-cymenol)。在类職或类异戍二烯化合物的组中存在属于如下的叔醇倍半職烯(C15)、二職烯(C20)、三職烯(C30)和四職烯(C40)。三職烯的代表是I丐化醇；四職烯的代表是类胡萝卜素。具有四个以上异戊二烯基残基的类异戊二烯醇(即具有25、30、35、40、45、50等等个碳原子)被称为聚异戊烯醇，其也被包含在上述定义中。在本发明中一组特别吸引人的“酚类化合物”是生育酚。在本文中术语“生育酚”被理解为指代母育酚和由母育酚[2-甲基-2-(4'，8'，12'-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇]的基本结构衍生得到的任意化合物，其具有游离6-羟基并且具有维生素E活性，即具有饱和 侧链4'，8/，12'-三甲基十三烷基的任何生育者如a-、@-、Y-、U2-或n_生育酚；还指侧链中具有三个双键的[4'，8'，12'-三甲基十三碳-3' ,7'，11'-三烯基]的任何生育三烯酚(tocotrienol)，诸如e-或C1-生育酚。这些生育酚中，最吸引人的是通常被称为维生素E的(全-外消旋)-a -生育酚，其是维生素E家族中最活泼且在工业上最重要的成员。酰化可以通过脂肪族和芳香族的单_、二 -和多元羧酸和/或其相应的酸酐来进行，所述羧酸和/或其酸酐在反应条件下是液体，从而避免使用溶剂。脂肪酸(优选CV8饱和的酸)可以是支链或直链的，例如甲酸、乙酸、丙酸、异戊酸，优选乙酸；而芳香族酸的代表为苯甲酸、酞酸和没食子酸。最优选的酰化剂是乙酸酐。本发明的酰化通常可以在80_280°C的温度范围内进行，优选100_250°C，在足以防止反应混合物沸腾的压力下进行，通常在6-50bar的范围内，优选6_35bar。然而，这些参数可以根据情况而变化。本发明中所用的微反应系统的尺寸也可以在宽泛的范围内变化，并且可以根据需要调整。羟基化合物酰化剂的摩尔比可以在I : I到I : 10的范围内变化，优选地在I : 1-5的范围内。最优选地，仅使用略微过量的酰化剂，例如
I.2-1. 5 : lmol/mol。酰化可以不用溶剂或用其中可以很容易地分离出期望产物的惰性溶剂(如果需要，可以提纯)来进行。在大多数情况下，混合物在反应器中的停留时间为至多30分钟，优选更短的停留时间(例如20、15、10或小于10分钟)，反应可以高产率和高选择性完成。另一个方面，可能需要更长的停留时间以取得期望的结果，这取决于设备的尺寸。设备:包含过滤器638-1423 的 Merck Hitachi L600 和 L6200 HPLC-柱塞泵(O-IOml/min.)。背压阀Nupro/Swagelok(IPSI)。混合单元(外部为油浴)SWagel0k 1/16英寸三通管。停留时间位于油浴中的45ml钢管(I. 4435钢，内径为3mm)，热交换器Ehrfeld-Komponente(300u m,0309-2-0001-F)。
压力测量WIKA(S-ll，0-100bar)。针型阀Swagelok 1/8 英寸。单向阀Swagelok I/8 英寸(3Obar)取样阀Swagelok 1/8 英寸一般讨稈使用HPLC泵通过40bar的排出压力将醇或酚/乙酸酐或乙酸混合物(在室温下预混合(1.0 I. 2mol))泵入在油浴中加热到所需工艺温度的不锈钢管中。随后，用微型热交换器使反应混合物急速冷却到室温。用压力控制阀使冷却的反应混合物的压力降低。通过GC分析反应混合物，测定醇/酚及其相应的酯的浓度。 实施例和结果实施例I 不用催化剂，叔丁醇与乙酸酐(I. 0 I. 2mol)的酰化；30bar。所用的微反应器系统如图I所示。下面的表I给出了不同温度和不同停留时间下的反应结果。表I :
MS 停留时间 I叔丁醇的转化率I乙酸叔丁酯的产率 0C__min__%__%_
17556477
175107196
175206099
2002.57294
20055997
2001017100
1502.53534
15016.87988通过GC法对反应混合物的分析仪器具有分流注射器和FID的Perkin Elmer Autosystem XL
柱固定相HP-5-柱(5%PHME交联的硅氧烷)
长度 X 内径30 m X 0.53 mm;膜 2.65 pm
载气气体氦气
模式恒定流速4 ml/min
烘箱的程序55 0C (5.5 min) — 12 °C/min — 90 °C — 25 °C/min —
270 0C 注射器温度250 0C
注射体积0.5…分流比1:10
检测器温度250 0C在实施例2-4中，微反应器系统的设置如图2所不略微变化。实施例2 不用催化剂，d，l-a -生育酚与乙酸酐(I. 0 I. Imol)的酰化；30bar。使用如图2所示的相同设备，不同之处在于，仅使用一个泵，在室温下预混合的反应混合物通过混合器进入驻留管。下面的表2给出了不同温度和不同停留时间下的反应结果。表2
权利要求
1.一种用羧酸或其酸酐在微反应系统中对叔醇和酚类化合物进行酰化的方法，其特征在于，在包括水的任何催化剂都不存在的情况下、在至多30分钟的停留时间内实现。
2.如权利要求I所述的方法，其中，所述微反应系统是模块化的微反应系统。
3.如权利要求I所述的方法，其中，所述叔醇是脂肪族或芳脂族的醇。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述酰化通过酸酐实现，特别是通过乙酸酐实现。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述叔醇是烯丙基醇，特别是里哪醇、脱氢里哪醇、橙花叔醇或异植醇。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述酚类化合物是生育酚或生育三烯酚，特别是d，I-α-生育酚。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，所述酰化在80-280°C范围内的温度下进行，优选在100-250°C的温度下进行。
8.如权利要求I至7中任意一项所述的方法，其中，所述酰化在足以防止所述反应混合物沸腾的压力下进行。
全文摘要
一种用羧酸或其酸酐在微反应系统中对叔醇和酚类化合物进行酰化的方法，其中，所述酰化在不存在任何催化剂(包括水)的情况下、在至多30分钟的停留时间内实现。
文档编号C07C67/08GK102712565SQ201180006172
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月13日 优先权日2010年1月13日
发明者托马斯·范·奥尔迪特, 沃纳尔·邦拉蒂, 英格·克切斯基 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司