用于治疗癌症的取代的氮杂环的制作方法
【专利摘要】本发明提供新的根据式(I)的取代的氮杂环化合物、它们的制备及其在治疗过度增殖性疾病，诸如癌症方面的用途。
【专利说明】用于治疗癌症的取代的氮杂环
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，诸如癌症的一系列新的取代的氮杂环化合物。本发明还涵盖这类化合物在治疗哺乳动物，尤其是人过度增殖性疾病方面的用途，以及含有这类化合物的药用组合物。
[0002]相关领域概述
[0003]酪氨酸激酶在许多细胞过程包括细胞增殖、细胞存活和细胞迁移的调节中起重要作用。已知某些酪氨酸激酶经突变激活或异常表达于许多人癌症中。例如，发现表皮生长因子受体(EGFR)在乳腺癌、肺癌、脑癌、鳞状细胞癌、胃癌和其它人癌中突变和/或过度表达。EGFR的酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂已经在具有突变和/或过度表达的EGFR的癌症的治疗中表现出临床价值。因此，特定的酪氨酸激酶的选择性抑制剂用于治疗增殖性疾病诸如癌症。
[0004]FAK(经基因PTK2编码的)是整合来自整联蛋白和生长因子受体的信号的非受体酪氨酸激酶。已经报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和侵入的调节中起作用(McLean等2005,Nat Rev Cancer5:505-515)。此外，FAK经多个酪氨酸残基上的磷酸化调节和活化。已经证实FAK mRNA和/或蛋白在许多人实体肿瘤，包括但不限于，乳腺、结肠、甲状腺、肺、卵巢和前列腺的癌症；而且还包括血液学来源的癌症，包括但不限于白血病诸如急性髓性白血病(AML)中过度表达(Owens等 1995,Cancer Research55:2752-2755 ;Agochiya等 1999,0ncogenel8:5646-5653 ；Gabarro-Niecko 等 2003, Cancer Metastasis Rev.22:359-374 ；Recher 等 2004, Cancer Research64:3191-3197 ；Zhao and Guan, 2009.Cancer MetastasisRev.)。更加值得注意的是,存在与正常组织相比磷酸化FAK恶性增长(Grisaru-Granovsky等2005，Int.J.Cancerl 13:372-378)并可代表转移的预后标志的证据。FAK活性显然涉及晚期和转移性人癌。
[0005]已经表明FAK受RNAi的抑制或FAK显性负性的表达能介导人乳腺和黑素瘤细胞系的粘附的丧失和细胞死亡，和加强多西他赛介导的卵巢癌细胞的凋亡(Beviglia等2003，Biochem J.373:201-210, Smith 等 2005，Melanoma Res.15:357-362, Haider 等2005, Clin.Cancer Res.11:8829-8836)。然而，发现正常人成纤维细胞或永生化乳腺细胞(MCFlOA)中的FAK抑制不会引起粘附丧失或细胞凋亡(Xu等1996Cell Growth andDiff7:413-418)。已经表明，在同系大鼠模型中FAK受显性负性表达的抑制可减少肿瘤生长和消除乳腺癌细胞的肺转移(van Nimwegen等2005,Cancer Res.65:4698-4706)。类似地，在同系小鼠模型中，FAK受shRNA抑制阻止肺转移和降低致死率40% (Mitra等2006，0ncogene25:4429-4440)。在该研究中，野生型，但非激酶死亡FAK的短暂再表达逆转shRNA显形。FAK受小鼠4T1癌细胞中的显性负性表达的抑制减少肿瘤生长和小鼠的血管发生(Mitra等2006，0ncogene25:5969-5984)。此外，FAK催化活性的丧失(FAK-/-细胞与激酶死亡FAK的重组)减少小鼠的v-Src肿瘤的生长和减少血管发生。
[0006]因此，有力的证据表明，FAK活性的抑制介导，例如，细胞凋亡、粘附的丧失、细胞生长和迁移的抑制，和这类抑制可减少血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物将用于治疗癌症。
[0007]描述为适于FAK抑制的化合物公开于1.a.W008/116139、W009/039542和W010/126922。
[0008]发明描述
[0009]本发明的目的是提供用于治疗过度增殖性疾病，具体为涉及上述蛋白激酶的过度活性的那些疾病，诸如哺乳动物的癌症的新的FAK抑制剂，其具有涉及其活性及其溶解性、代谢清除率和生物利用度特征方面的较好的药理学性质。
[0010]因此，本发明提供新的取代的氮杂环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其为激酶抑制剂并用于上述疾病的治疗。
[0011]化合物由式⑴定义:
[0012]
【权利要求】
1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们的全部比例的混合物，其符合式(II)、(III)、(IV)或(V)
3.根据权利要求1或2的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，其中未更详细指明的残基具有对式(I)所指明的含义，但其中在亚式I中 Ar是苯基、吡啶基、2，I, 3-苯并噻二唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5_a]吡啶基、嘧啶基、吗啉基、2，3- 二氢苯并呋喃基、吡唑基，它们全部可为未取代的，或被Hal、LA、OH、SH、O (LA)、NH2、NH (LA)、N (LA) 2、N02、CN、OCN、SCN、COOH、COO (LA)、CONH2、CONH (LA)、CON (LA)2^NHCO (LA) ,NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2 (LA)、CH0、C0 (LA)、SO2NH2、SO2 (LA) ,SO2Hal,(X)m-Cyc单-或双取代， 在亚式2中 R3 是 H、 在亚式3中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2, 在亚式4中 R2 是 H， 在亚式5中
R2 是 Q1-(C(LA)H)n-Q2, 在亚式6中Ar 是苯基，其独立地被 Hal、LA、OH、SH、O (LA)、NH2, NH (LA)、N (LA)2, NO2, CN、OCN, SCN、COOHXOO (LA)、CONH2'CONH (LA)、CON(LA)2'NHCO (LA) ,NHCONH(LA)、NHCONH2'NHSO2 (LA)、CH0、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal' Cyc、O-Cyc 单或双取代， 在亚式7中 Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2, NH(LA)、N (LA)2, NHSO2 (LA)、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal 单-或双取代， 在亚式8中 Ar是苯基，其独立地在邻和/或对位上被F、Cl、甲基或CF3单-或双取代， 在亚式9中 R2 是 H，
R3 是 H， 在亚式10中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 H，
R3 是 H， 在亚式11中 Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2, NH(LA)、N (LA)2, NHSO2 (LA)、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal 单-或双取代，
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 H，
R3 是 H， 在亚式12中 R2 是 Q1-(CH2)n-Q2, 在亚式13中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 Q1-(CH2)n-Q2, 在亚式14中
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 Q1-(CH2)n-Q2,
R3 是 H， 在亚式15中 Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2, NH(LA)、N (LA)2, NHSO2 (LA)、CO (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)、SO2Hal 单-或双取代，
R1’ 是 H、Hal、LA、O (LA)、CO (Cyc)，
R1’’是 H、NH2,
R2 是 Q1-(CH2)n-Q2,R3 是 H，在亚式16中Ar是在邻位和对位被F双取代的苯基，R1’ 是 CF3，R1’’是 H，R2^Q-(CH2)n-Q2,R3 是 H，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们的全部 比例的混合物。
4.根据权利要求1的化合物，其中的化合物选自：6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸氨基甲酰基 甲基-酰胺，[2- (2-氨基-5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(4-氟-2-三氟甲基-苄基）-胺， [2- (2-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(2-三氟甲基-苄基）-胺， 1-[6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羰基]-哌 啶-3-羧酸酰胺，[2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(4-氟-2-三氟甲基-苄基）-胺，(4-氯-2-氟-苄基）-[2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2-氨基甲 酰基-乙基）_酰胺，(4-氟-2-三氟甲基-苄基）-[2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-胺， [2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(2，4- 二氟-苄基）-胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2-乙酰氨 基_乙基）-酰胺，6-(2，4_ 二氟-苄基氨基）-2-(5_三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（3-吗 啉-4-基-3-氧代-丙基）-酰胺，6-(2, 4- 二氟-苄基氨基）-2-(5_三氟甲基-吡啶-3-基）_嘧啶-4-羧酸（3-吗 啉-4-基-丙基）-酰胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2-吡 啶-3-基-乙基）_酰胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（3- 二甲基 氨基_丙基）_酰胺，[2- (5-氯-吡啶-3-基）-嘧啶-4-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苄基）-胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（1-甲基-吡 咯烷-3-基甲基）_酰胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（4- 二甲基 氨基_ 丁基）_酰胺，6- (2，4- 二氟-苄基氨基）-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基）-嘧啶-4-羧酸（2- 二甲基 氨基_乙基）-酰胺，(4-氯-2-氟-苄基)-[2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， 1-[6-(2，4- 二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)_嘧啶-4-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺， 6- (2，4- 二氟-苄基氨基)-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸二甲基酰胺， 6- (2，4- 二氟-苄基氨基)-2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(1-氨基甲酰基-乙基)_酰胺， [6-(2，4- 二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮， (2，4- 二氟-苄基)-[4- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺， (4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[4- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺， (2, 4- 二氟-苄基)-(5，- 二氟甲基-[2，3’ ]联吡卩定-6-基)-胺， (2，4- 二氟-苄基)-[2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， (3，5- 二氟-吡啶-2-基甲基)-[2- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， (4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺， 或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物。
5.一种药用组合物，其含有作为活性成分的、与药学上可接受的载体在一起的根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其`立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，它们用作药物。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，它们用来治疗过度增殖性疾病。
8.权利要求7的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，其中的疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾病，疼痛，皮肤的良性增生，再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管生成，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，老年相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤和卡波济氏肉瘤。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中的疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾病，疼痛，皮肤的良性增生,再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管生成，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，老年相关性黄斑变性,血管瘤,神经胶质瘤,黑素瘤和卡波济氏肉瘤。
11.一种治疗过度增殖性疾病的方法，其包括给予受治者权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物。
12.权利要求11的方法，其中的疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾病，疼痛，皮肤的良性增生，再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管生成，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，老年相关性黄斑变性,血管瘤,神经胶质瘤,黑素瘤和卡波济氏肉瘤。
13.套装药物(药剂盒)，其由以下分开的包装组成 有效量的根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，和有效量的其它药物活性成分。
14.式(I)化合物的制备方法， 其中根据式(X)的取代的嘧啶
【文档编号】C07D417/14GK103649074SQ201280033808
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年6月11日 优先权日:2011年7月7日
【发明者】T.海因里希, N.布鲁格, K.约瑟夫森 申请人:默克专利股份公司