金属酶抑制剂化合物的制作方法
【专利摘要】本发明描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这些金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。
【专利说明】金属酶抑制剂化合物
【背景技术】
[0001]活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。
[0002]金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。已经良好意识到，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP (金属蛋白酶的组织抑制剂)与多种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(vor i conazol e )含有1- (I，2，4-三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括结合锌的氧厢酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂中。另一个实例是结合锌的羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。
[0003]在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的靶标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如细胞色素P4502C9(CYP2C9)、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1_(1，2，4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合造成的。这一点的另一个例子是在许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。
[0004]因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法是意义重大的。
[0005]杀菌剂是作用于保护和治愈植物免受农业相关真菌造成的损害的天然或合成来源的化合物。通常，没有在所有情况下均可用的单一的杀菌剂。因此，正在研究制造可能具有更好的性能、更容易使用且成本更低的杀菌剂。
[0006]本公开内容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作为杀菌剂的用途。本公开内容的化合物可以针对子囊菌纲(ascomycetes)、担子菌纲(basidiomycetes)、半知菌纲(deuteromycetes)和卵菌纲(oomycetes)提供保护。
【发明内容】
[0007]本发明涉及化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、调节金属酶活性的方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
[0008]—方面是式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中:
[0009]
【权利要求】
1.一种式I的化合物或其盐，其中:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被O、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是2，4-二氟苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的芳基烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基。
15.根据权利要求1所述的化合物,其中: R1是氟； R2是氟; R4是2，4-二氟苯基；且 R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的芳基烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中: R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的苄基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中: R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-杂芳基。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中: R5是任选地被O、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-CF2-芳基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其是以下化合物之一: 1-(5- (4-氯-2-氟节氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(I)； 1-(5-(2,4- 二氟节氧基)批卩定-2-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(2)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-氟节氧基)批卩定-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(3)； 1-(5- (4-氯节氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(4)； 4-(6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶_3_基氧基)苯甲腈(5); 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (4-氟苯氧基)批卩定-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(6)； 1-(5- (4-氯苯氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(7)；2-(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(8)； 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(9); 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(10); 2-(2,4- 二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(11);或 2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1- (5- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)批啶-2-基)丙-2-醇(12)； 1-(4-((2,4-二氟苄基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(13)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1，1-二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1- (5-(乙烯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(14)； 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批唳_3_基)硫代)甲基)-3-氟苯甲臆(15); 4-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(2Η_ 四唑 _2_ 基)丙基)吡唳_3_基)硫代)甲基)-3_氟苯甲腈(16); 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-2-氟苯甲臆(17); 2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1- (5- ((2, 2, 2- 二氟乙基)硫代)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(19)； 2-(2，4-二氟苯基)-1, 1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(20)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3-(IH-四唑-1-基)-1-(5- ((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(21)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(22)； 1-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(23)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- ((2-氟-4- (二氟甲基)苄基)氧基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(24)； 2-(2, 4-二氟苯基)-1, 1-二氟-3_(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(2，2, 2-二氟乙氧基)苄基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(25)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(26)； 1-(5- ((4-氯-3-氟苄基)氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；.1-(5-((3,4-二氟苄基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(28)； .2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆-3-基)氧基)乙臆(29)； . 1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)； . 1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2H-四唑-2-基)丙-2-醇(31)； .1-(5- ( 丁 -2-炔-1-基氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)； . 1-(5- ( 丁 -2-炔-1-基氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2H-四唑-2-基)丙-2-醇(33)； . 2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-1-(5-((3-甲氧基苄基)氧基)吡唳-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(34)； . 1-(5-((3, 5-二氟苄基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(35)； .1-(5-((3,5-二氟苄基)氧基)批卩定-2-基)-2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(2Η_四唑-2-基)丙-2-醇(36)； . 2-(2，4-二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(37)； . 2-(2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3_(2Η_四唑-2-基)丙-2-醇(38)； . 1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(39)； .1-(5-(环丙基甲氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3_ (2Η-四唑-2-基)丙-2-醇(40)； .2_(2，4-二氟苯基)_1，1-二氟-1-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡唳-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(41)； .2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(42)； .2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(43)； .1-(5- ((2，3- 二氟苄基)氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-醇(44)； .1-(5- ((2，3- 二氟苄基)氧基)吡唳-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇(45)； .2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(46)；.2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1Η-四唑-1-基)-1-(5- ((I, I, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(47)； 2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (2H-四唑-2-基)-1-(5- ((I, I, 1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(48)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(噻吩_2_基甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(49)； 6-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(50)； 6- (((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3- (2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(51)； 3-(((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批P? _3_基)氧基)甲基)苯甲臆(52); 3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)甲基)苯甲臆(53); 2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(54)； 4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯 甲腈(55)； 4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(56); 4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(57); 4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(58)； 3-(((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(59); 2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-((3，5-二氟批P定-2-基)甲氧基)批P定-2-基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(60)； 6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)甲基)烟臆(61)； 6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(62)； 1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-3_(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(63)； 1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡唳-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)_1，1-二氟-3_(2Η_四唑-2-基)丙-2-醇(64)； 5-(((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(65); 5-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(2Η_ 四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(66);3-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(67); 3-(((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3- (2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(68); 2- (4-氯-2-氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5-异丁氧基吡啶-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5-异丁氧基吡啶-2-基)-3- (2H-四唑-2-基)丙-2-醇(70)； 2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1- 二氟-3_(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(71)； 2-(4-氣 _2_ 氣苯基)-1，1- 二氣 _3_ (2H-四唑-2-基)~1~ (5- (2, 2, 2- 二氣乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(72)； 5-(((6-(2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3_(1H-四唑-1-基)丙基)批啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(73); 5-(((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3- (2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(74); 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)-1-(5- (4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(75)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (3-氟苯氧基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(77)； 3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)氧基)苯甲臆(78)； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆_3_基)氧基)苯甲臆(79)； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)批P? _3_基)氧基)苯甲臆(80 )； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-2-氟苯甲臆(81)； 4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑_2_基)丙基)批唆-3-基)氧基)-2-氟苯甲臆(82)； 4-(((6-(2-(2, 4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡P? _3_基)氧基)甲基)苯甲臆(83); 1-(5- (3-氯苯氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(84)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(IH-四唑-1-基)丙-2-醇(85)；1-(5-(3, 4- 二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2, 4-二氟苯基)_1，1-二氟-3_(1H_ 四唑-1-基)丙-2-醇(86)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(87)； 2-(2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- (2-氟苯氧基)吡唳-2-基)-3- (1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(88)； 4-((6-(2-(2, 4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡唆-3-基)氧基)-3-氟苯甲臆(89 )； 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑 _2_ 基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-3-氟苯甲臆(90 )； 2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)乙酸甲酯(91); 1-(5- ((3-氯-5- (二氟甲基)批卩定~2~基)氧基)批卩定~2~基)-2- (2，4- 二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(92)； 6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟腈(93)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2- 基)丙-2-醇(94)； 1-(5-((5-氯吡卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(95); 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶(96)； 2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(嘧唳-2-基氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(97)； 1-(5-((5-氯嘧卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(98)； 1-(5-((5-溴嘧卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(99)； 5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈(100); 6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛(101)； (E) -6- ((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟 _2_ 羟基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛O-甲基肟(102); (E) -6- ((6- (2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟 _2_ 羟基-3- (1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛O-苄基肟(103)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-1- (5- ((3-氟-5- ( 二氟甲基)吡唳~2~基)氧基)批啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(104)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)嘧唳~2~基)氧基)吡唳~2~基)丙-2-醇(105)；1-(5-((5-溴吡卩定-2-基)氧基)吡唳-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(106)； 2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)噻唑-5-甲腈(107)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1-(5-(喹啉-2-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(108)； 1-(5- ((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(109); 1-(5-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(110)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡P? _3_基)氧基)吡唳~2~基)丙-2_醇(111)； 5-((6-(2-(2,4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-2-羟基-3-(1Η-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶(112)； 1-(5- ((5-氯批P定-2-基)甲氧基)批P定-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(113)； 2-(2,4-二氟苯基)-1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(114)； 2-(2, 4- 二氟苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(115)； 1- (5- ((6-氯批卩定-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(116)； 1-(5- ((2-氯批P定-4-基)甲氧基)批P定-2-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(117)； 2-(2，4-二氟苯基)-1，1- 二氟-1-(5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-3_(1Η_四唑-1-基)丙-2-醇(118)； 1- (5- (2, 2_ 二氣_2_苯基乙氧基)吡唳-2-基)~2~ (2，4_ 二氣苯基)-1, 1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(119)； 1-(5-(2-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-2，2-二氟乙氧基)吡唳-2-基)-2-(2, 4-二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(120)； 1- (5- (2- (4-氣苯基)-2, 2~ 二氣乙氧基)吡唳~2~基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1，1- 二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(121)； 4-(2-((6-(2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡P? _3_基)氧基)-1，1- 二氟乙基)苯甲臆(122)； 1- (5- (2- (4- (二氟甲氧基)苯基)_2_氟乙氧基)吡唳-2-基)-2- (2, 4- 二氟苯基)_1，1-二氟-3-(1Η-四唑-1-基)丙-2-醇(123)； 2_ (2, 4- 二氣苯基)-1, 1- 二氣-1- (5- (2-氣_2_苯基乙氧基)吡唳-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙-2-醇(124)。
20.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或键而获得对于金属酶的亲和力:σ键、共价键、配位-共价键、离子键、η键、δ键或反馈键相互作用。
21.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物与金属结合。
22.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钥或铜结合。
23.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自细胞色素Ρ450家族、组蛋白脱乙酰酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶类。
24.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶N、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51 )、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。
25.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制选自1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-a羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、D-Ala D-Ala连接酶、多巴胺β -羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶I1、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSV El解旋酶、吲哚胺2，3-双加氧酶、白三烯Α4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VI1、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3_0-(R-3-羟基十四酰基))_Ν_乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1 (VAP-1)、和维生素D羟化酶(CYP24)的酶。
26.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为与金属结八口 ο
27.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为与铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钥或铜结合。
28.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为抑制选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶类。
29.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为抑制选自4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶N、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚氧位甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛留醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶II1、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶的酶。
30.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制(或被鉴别为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。
31.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物，其中所述化合物被鉴别为具有针对目标有机体的活性范围(例如，白色念珠菌(C.albicans) MIC〈0.25 μ g/mL)。
32.—种组合物，包括权利要求1所述的化合物和农业可接受的载体。
33.一种治疗或预防植物中或植物上的金属酶介导的疾病或病症的方法，包括使权利要求I所述的化合物与植物或种子接触。
34.一种抑制植物上的微生物中的金属酶的活性的方法，包括使权利要求1~31中任一项所述的化合物与植物或种子接触。
35.一种治疗或预防植物中或植物上的真菌疾病或病症的方法，包括使权利要求1~31中任一项所述的化合物与植物或种子接触。
36.一种治疗或预防植物中或植物上的真菌生长的方法，包括使权利要求1~31中任一项所述的化合物与植物或种子接触。
37.一种抑制植物中或植物上的微生物的方法，包括使权利要求1~31中任一项所述的化合物与植物或种子接 触。
38.根据权利要求32所述的组合物，还包括选自氟环唑、戊唑醇、氟喹唑、粉唑醇、叶菌唑、腈菌唑、环唑醇、丙硫菌唑和丙环唑的唑类杀菌剂。
39.根据权利要求32所述的组合物，还包括选自肟菌酯、唑菌胺酯、肟醚菌胺、氟嘧菌酯和嘧菌酯的嗜球果伞素杀菌剂。
【文档编号】C07D401/14GK103781775SQ201280040388
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年6月19日 优先权日:2011年6月19日
【发明者】W·J·胡克斯特拉, C·M·耶茨, R·J·肖茨英格尔, M·洛索, Z·A·巴肯, M·萨伦伯杰 申请人:威尔金制药有限公司