分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法
【专利摘要】本发明提供了分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法。该方法包括使水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和水层。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到与水风分离开的与水混溶的有机溶剂层中。本发明还公开了另外的方法，通过这些方法之一制备的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，其中获得收率高于大约90%的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
【专利说明】分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求2011年7月26体提交的题目为“分离4_氯_2_氟_3_取代-苯基硼酸的方法”的U.S.临时专利申请N0.61/511，867的优先权。
【技术领域】
[0003]本发明公开的实施方式涉及分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法且特别涉及分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)的方法。
【背景技术】
[0004]PBA和其他4-氯-2-氟_3_取代-苯基硼酸在用作除草剂的6_ (多取代芳基)-4-氨基皮考啉酯化合物和2-(多取代芳基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物的制备中是有用的中间体。PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸之后可以使用1，3-丙二醇酯化，从而形成(4-氯-2-氟-3-取代苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼环己烧((4-chloro_2-fIuoro-3-substituted pheny)-[I, 3, 2]-dioxaborinane, PBE)。
[0005]PBA可以通过2-氯-6-氟代苯甲醚(2，6-CFA)与正丁基锂(η-BuLi)以及亲电硼酸衍生物反应合成。后续的反应之后，PBA作为固体分离。例如，可以使用乙酸乙酯将PBA从水相中萃取出来并且浓缩到干燥。可选择地，固体PBA可以通过结晶过程分离。之后固体PBA在后续反应中用作中间体，以形成6- (4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氨基皮考啉酯化合物或2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物。
[0006]更具体地，PBA可以通过2，6-CFA与n_BuLi和三甲基硼酸酯B (OMe) 3反应、将碱水溶液添加到反应混合物中、`用乙腈(“MeCN”)稀释反应混合物并且用盐酸酸化混合物而合成。PBA之后可以通过分离MeCN层和水层而分离，提供80.3%收率的PBA。
[0007]发明概述
[0008]本发明公开的一种实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括使水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和盐化水层。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到与水混溶的有机溶剂层中，该层可以与盐化水层分离。
[0009]本发明公开的另一种实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的MeCN/水混合物中。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到MeCN层中，该层可以与水层分离。
[0010]本发明公开的另一种实施方式包括合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)的方法，其包括使2，6-CFA与n_BuLi接触形成2，6-CFA的锂化衍生物。2，6-CFA的锂化衍生物可以与B(OCH3)3接触形成2，6-CFA的硼酸酯。2，6-CFA的硼酸酯可以与氢氧化纳水溶液接触形成PBA的钠盐。该PBA的钠盐可以与盐酸水溶液接触形成PBA溶液。可以将MeCN添加到PBA的溶液中以形成MeCN、水和PBA的混合物。将盐添加到MeCN、水和PBA的混合物中以形成可以分离开的MeCN层和水层。[0011]本发明公开的另一种实施方式包括通过包括将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的MeCN/水混合物中的方法制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到与水层分离开的MeCN中。在【具体实施方式】中，4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率高于大约90%。
[0012]详细说明
[0013]本发明公开了分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸例如PBA的方法。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以通过使3-氯-1-氟-2-取代苯化合物与烷基锂化合物反应、用亲电硼酸衍生物试剂淬灭得到的锂化苯并且水解得到的硼酸衍生物而合成。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以通过向其中添加盐而从水和与水混溶的有机溶剂中分离出来。水层和与水混溶的有机溶剂层分离后，获得在与水混溶的有机溶剂中的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸溶液。通过将盐添加到水和与水混溶的有机溶剂的混合物中，4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率可以得到改进。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的溶液可以直接用于其他反应如耦合和酯化中而无需进行额外的操作例如浓缩或分离操作。通过免去对作为固体的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的回收，可以使用较少的单兀操作合成4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
[0014]从3-氯-1-氟-2-取代苯化合物、烷基锂化合物和亲电试剂制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的反应示意图如下所示:
[0015]
【权利要求】
1.一种分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括: 使水、与水混溶的有机溶剂以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和水层； 将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到与水混溶的有机溶剂层中；并且 将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的与水混溶的有机溶剂层与水层分离开。
2.权利要求1的方法，其中水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐的接触包括使水、乙腈以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触。
3.权利要求2的方法，其中使水、与水混溶的有机溶剂以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐的接触包括使水、乙腈和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物与盐接触。
4.一种分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括: 将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙臆/水混合物中； 将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到乙腈层中；并且 将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈层与水层分离开。
5.权利要求4的方 法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化纳、溴化钾、硫酸钠、硫酸钾、氯化铵及其组合的盐添加到乙腈/水混合物中。
6.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将饱和的盐溶液添加到乙腈/水混合物中。
7.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将饱和的氯化钠溶液添加到乙腈/水混合物中。
8.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将固体盐添加到乙腈/水混合物中。
9.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将固体氯化钠添加到乙腈/水混合物中。
10.权利要求4的方法，其进一步包括从乙腈层中回收4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
11.一种合成并分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的方法，其包括: 使2-氯-6-氟代苯甲醚(2，6-CFA)与正丁基锂接触形成2，6-CFA的锂化衍生物； 使2，6-CFA的锂化衍生物与B (OCH3) 3接触形成2，6-CFA的硼酸酯； 使2，6-CFA的硼酸酯与氢氧化钠水溶液接触形成2，6-CFA的硼酸的钠盐； 使2，6-CFA的硼酸的钠盐与盐酸水溶液接触形成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸溶液； 将乙腈添加到4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸溶液中以形成乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物； 将盐添加到乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物中以形成乙腈层和水层；并且 分离乙腈层和水层。
12.权利要求11的方法，其中将盐添加到乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物中包括将固体氯化钠添加到该混合物中。
13.权利要求11的方法，其中将盐添加到乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物中包括将饱和的氯化钠溶液添加到该混合物中。
14.权利要求11的方法，其中分离乙腈层和水层包括回收乙腈中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基砸酸。
15.权利要求14的方法，其中回收乙腈中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸包括获得收率高于大约90%的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。
16.权利要求14的方法，其进一步包括使用所述乙腈中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸而不进行浓缩或干燥。
17.通过以下方法制备的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸衍生物，该方法包括: 将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙臆/水混合物中； 将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到乙腈层中；并且 将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈层与水层分离开，其中获得收率高于大约90%的4-氯-2- 氟-3-取代-苯基硼酸。
【文档编号】C07C43/205GK103814034SQ201280044569
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年7月26日 优先权日:2011年7月26日
【发明者】J.奥彭海默 申请人:陶氏益农公司