专利名称：一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法
技术领域：
本发明涉及蒿甲醚生产工艺领域，尤其涉及一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法。
背景技术：
青蒿素、蒿甲醚均用于疟疾治疗，青蒿素经结构改造转化为蒿甲醚，蒿甲醚抗疟效果更好，使用更安全。双氢青蒿素转化为蒿甲醚可见专利报到，但本次发明涉及关键两步，一是青蒿素制备双氢青蒿素，二是双氢青蒿素转化蒿甲醚。通过专利检索，存在以下专利技术方案:
专利1:
申请号:200910038509.4，申请日:2009-04_09，申请人:广州斯威森科技有限公司，
公开日为2010-10-13。本发明公开了一种以青蒿素为原料一锅法定向合成￠-蒿甲醚。在二氯甲烷碱性水溶液体系，以硼氢化钠作为还原剂、叔丁氧基铝催化剂，还原得到的双氢青蒿素。分出水·相，加入甲醇与硫酸氢钠、高氯酸铝、高氯酸镍等作为甲醚化反应的催化齐U，室温反应2h得到￠-蒿甲醚产率最高为85%，蒿甲醚总产率最高为93.5%。专利2:
申请号:201210237077.1，申请日:2012-07_10，申请人:刘志强，
公开日为2012-10-17。本发明公开了一种制备￠-蒿甲醚的方法，包括以下步骤:(1)青蒿素在还原剂的作用下，反应生成双氢青蒿素；(2)双氢青蒿素与对甲苯磺酸反应，生成P -蒿甲醚；
(3)精制:往步骤(2)所得蒿甲醚粗品中，加入重量相当于蒿甲醚粗品重量2 4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇，升温至35-45°C溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0-5°C，析晶3 5小时；过滤，将所得滤饼先用0-5°C冷冻的甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇洗涤，所用洗涤液重量相当于滤饼重量的0.5-1倍，再在35-45°C下烘干至恒重，即成。专利3:
申请号:201210184711.X，申请日:2012-06-06，申请人:昆明制药集团股份有限公司，
公开日为2012-10-03。本发明公开了一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法，将双氢青蒿素醚类衍生物或双氢青蒿素醚化反应母液与醚水解试剂混合，(T80°C反应l 24h，过滤收集固体精制即得；其中醚水解试剂的溶质与双氢青蒿素醚类衍生物的摩尔比3 1，与醚化反应母液中溶质的摩尔比3 I。本发明所述方法能够将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素，同时适用于将双氢青蒿素醚化反应母液中抗疟活性低的a -蒿甲醚、a -蒿乙醚等化合物转变为双氢青蒿素，得到的双氢青蒿素收率高、纯度高，适合于大规模的工业化生产。对比文件中的专利没有公开本专利的技术方案，不能破坏本专利的新颖性，同时以上对比文件的组合也不能破坏本专利的创造性
发明内容
本发明所要解决的技术问题是实现青蒿素到蒿甲醚的工业化生产；优化工艺；操作更简便、质量更可靠、且收率比传统的方法提高了 4%。为实现以上目的，本发明采用的技术方案:一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a:取10份重的甲醇，冷却降温到_8'rC ;取2份重的青蒿素溶解于3份重的二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为-8'rC ;分次加入0.54份重的硼氢化钾和
0.34份重的无水氯化钙，反应过程控制温度I 4°C，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8份重的二氯甲烷，冷却降温至_8'3°C ;用质量分数为2.5%盐酸溶液调节PH3 ；反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步骤b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4份重的甲醇、37%以上的浓盐酸0.1L，控制反应温度在30 32°C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH6 7，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物；
步骤c:在膏状物中加入12份重的甲醇，搅拌溶解，加入0.2份重的活性炭，保持20-40°C脱色20-40分钟，过滤，收集滤液；
步骤d:在滤液中滴加6.6份重的蒸馏水，搅拌，控制温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品；
步骤e:蒿甲醚粗品加入质量比为3:6的甲醇水溶液20份重，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。
在较佳实施情况下，所述的氢化步骤中，预备用的10份重的甲醇，以上所述的冷却降温到-4'2°C;以上所述的保持温度为-4'2°c;所述的继续投入的8份重的二氯甲烷，冷却降温至_6'4°C。在较佳实施情况下，所述的氢化步骤中，预备用的10份重的甲醇，以上所述的冷却降温到-3°C;以上所述的保持温度为-3°c;所述的继续投入的8份重的二氯甲烷，冷却降温至_5°C。在较佳实施情况下，所述步骤b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4份重的二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液。本发明的有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。2、通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。3、步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。4、步骤d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。
5、通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。6、在较佳实施情况下，所述步骤b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4份重的二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪费。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。
具体实施例方式为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。实施例1:一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a:取IOkg甲醇，冷却降温到_8°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为_8°C ;分次加入0.54kg硼氢化钾和0.34kg无水氯化钙，反应过程控制温度1°C，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8kg 二氯甲烷，冷却降温至_8°C;用质量分数为2.5%盐酸溶液调节PH3 ;反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步骤b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的浓盐酸0.1L，控制反应温度在30°C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH6，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物；
步骤c:在膏状物中加入12kg甲醇，搅拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持20°C脱色20分钟,过滤,收集滤液；
步骤d:在滤液中滴加6.6kg蒸馏水，搅拌，控制温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品；
步骤e:蒿甲醚粗品加入质量比为3:6的甲醇水溶液20kg，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。通过实施例1能够得到以下有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。2、通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。3、步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。4、步骤d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。5、通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。实施例2:
一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a:取IOkg甲醇，冷却降温到_4°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为_4°C ;分次加入0.54kg硼氢化钾和0.34kg无水氯化钙，反应过程控制温度4°C，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8kg 二氯甲烷，冷却降温至-6°C;用质量分数为2.5%盐酸溶液调节PH3 ;反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步骤b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的浓盐酸0.1L，控制反应温度在32°C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH7，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物；
步骤c:在膏状物中加入12kg甲醇，搅拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持40°C脱色40分钟,过滤,收集滤液；
步骤d:在滤液中滴加6.6kg蒸馏水，搅拌，控制温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品；
步骤e:蒿甲醚粗品加入质量比为3:6的甲醇水溶液20kg，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。通过实施例2能够得到以下有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。2、通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。3、步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。4、步骤 d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。5、通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。实施例3:
一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a:取IOkg甲醇，冷却降温到_3°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为_3°C ;分次加入0.54kg硼氢化钾和0.34kg无水氯化钙，反应过程控制温度2V，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8kg 二氯甲烷，冷却降温至_5°C;用质量分数为2.5%盐酸溶液调节PH3 ;反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步骤b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的浓盐酸0.1L，控制反应温度在31 °C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH7，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物；所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4kg 二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液；
步骤c:在膏状物中加入12kg甲醇，搅拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持30°C脱色30分钟,过滤,收集滤液；
步骤d:在滤液中滴加6.6kg蒸馏水，搅拌，控制温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品；
步骤e:蒿甲醚粗品加入质量比为3:6的甲醇水溶液20kg，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。通过实施例3能够得到以下有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。2、通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。3、步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。4、步·骤d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。5、通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。6、在较佳实施情况下，所述步骤b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4kg的二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液；采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪费。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。实施例4:
一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a:取IOkg甲醇，冷却降温到_2°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为_2°C ;分次加入0.54kg硼氢化钾和0.34kg无水氯化钙，反应过程控制温度2V，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8kg 二氯甲烷，冷却降温至-4°C;用质量分数为2.5%盐酸溶液调节PH3 ;反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步骤b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的浓盐酸0.1L，控制反应温度在30°C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH7，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物；
步骤c:在膏状物中加入12kg甲醇，搅拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持40°C脱色20分钟,过滤,收集滤液；
步骤d:在滤液中滴加6.6kg蒸馏水，搅拌，控制温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品；
步骤e:蒿甲醚粗品加入质量比为3:6的甲醇水溶液20kg，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。通过实施例4能够得到以下有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。2、通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。3、步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。4、步骤d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。5、通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。实施例5:
一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a:取IOkg甲醇，冷却降温到_1°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为-1°C ;分次加入0.54kg硼氢化钾和0.34kg无水氯化钙，反应过程控制温度4°C，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8kg 二氯甲烷，冷却降温至_3°C;用质量分数为2.5%盐酸溶液调节PH3 ;反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步骤b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的浓盐酸0.1L，控制反应温度在30°C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH6.5，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物；所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4kg 二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液；
步骤c:在膏状物中加入12kg甲醇，搅拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持20°C脱色40分钟,过滤,收集滤液；
步骤d:在滤液中滴加6.6kg蒸馏水，搅拌，控制`温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品；
步骤e:蒿甲醚粗品加入质量比为3:6的甲醇水溶液20kg，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。通过实施例5能够得到以下有益效果:1、通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。2、通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。3、步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。4、步骤d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。5、通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。6、在较佳实施情况下，所述步骤b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4kg的二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液；采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪费。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括哪些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，由于文字表达的有限性，而客观上存在无限的具体结构，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进、润饰或变化，也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合；这些改进润饰、变化或组合，或未经改进将发明的构思和技术方案直 接应用于其它场合的，均应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于包括以下工艺步骤 步骤a :取10份重的甲醇，冷却降温到-8'rc ;取2份重的青蒿素溶解于3份重的二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持温度为-8'rC ;分次加入O. 54份重的硼氢化钾和O.34份重的无水氯化钙，反应过程控制温度I 4°C，直至混合液中无结晶颗粒，反应完毕；继续投入8份重的二氯甲烷，冷却降温至_8'3°C ;用质量分数为2. 5%盐酸溶液调节PH3 ；反应完毕追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液； 步骤b :在二氯甲烷萃取液中加入I. 4份重的甲醇、37%以上的浓盐酸O. 1L，控制反应温度在30 32°C，反应时间为5小时；反应毕，用5%碳酸氢钠调节PH6 7，静置分层，分取二氯甲烷萃取液层和上层溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏状物； 步骤c :在膏状物中加入12份重的甲醇，搅拌溶解，加入O. 2份重的活性炭，保持20-40°C脱色20-40分钟，过滤，收集滤液； 步骤d :在滤液中滴加6. 6份重的蒸馏水，搅拌，控制温度不高于30°C，滴毕冷却5°C以下，离心，得粗品； 步骤e :蒿甲醚粗品加入质量比为3 6的甲醇水溶液20份重，进行打浆二次，离心，干燥，即得蒿甲醚。
2.根据权利要求I所述的一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于在所述的氢化步骤中，预备用的10份重的甲醇，以上所述的冷却降温到_4'2°C ;以上所述的保持温度为-4'2°C ;所述的继续投入的8份重的二氯甲烷，冷却降温至-6 -4°C。
3.根据权利要求2所述的一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于在所述的氢化步骤中，预备用的10份重的甲醇，以上所述的冷却降温到-3°C ;以上所述的保持温度为_3°C ;所述的继续投入的8份重的二氯甲烷，冷却降温至_5°C。
4.根据权利要求I所述的一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其特征在于在所述步骤b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工艺步骤前，用4份重的二氯甲烷分别萃取静置分层后的上层溶液二次，合并二氯甲烷液。
全文摘要
本发明公开了一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺方法，其包括以下5个工艺步骤通过步骤a能够高效的实现青蒿素的氢化。通过步骤b能够进一步实现对青蒿素的醚化。步骤c中能够实现对步骤b得到的膏状物进行脱色处理。步骤d中对温度的控制，通过离心能够结晶得到蒿甲醚粗品，此工艺步骤简单、实用。通过步骤e能够精制得到蒿甲醚精品。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪费。本发明工艺全面，操作简便，总收率提高4%。
文档编号C07D493/20GK103254209SQ201310163188
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月7日 优先权日2013年5月7日
发明者张海武 申请人:湖南亚大制药有限公司