黑三棱内酯b及其关键中间体的合成的制作方法
【专利摘要】本发明涉及活性天然产物黑三棱内酯B及其关键中间体的合成方法，以肉桂酸类化合物为原料，经傅克反应、氧化反应等步骤合成出黑三棱内酯B和其关键中间体，具有步骤少、操作简便、易于放大等优点。
【专利说明】黑三棱内酯B及其关键中间体的合成
【技术领域】
[0001]本发明涉及到一种天然产物及其关键中间体的合成方法，准确地说是黑三棱内酯B (Sparstolonin B)及其关键中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002]黑三棱系黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum Buch-Ham的块莖,其去皮干燥块茎为中药三棱，味辛、苦，性平，具有祛瘀通经、破血消症、行气消积等功效。以质坚、体重、干燥、去净外皮、表面黄白色者为佳品。治症瘕积聚、气血凝滞、心腹疼痛、胁下胀疼、经闭、产后瘀血腹痛、跌打损伤、疮肿坚硬。用于治疗肿瘤、心血管疾病以及子宫肌瘤、子宫内膜异位症等妇科疾病。现代药理学研究表明，三棱及其活性成分具有抗肿瘤、保肝、抑制血管形成及雌激素拮抗、镇痛抗炎、杀精等多种药理学效应(张军武等，吉林农业大学学报，2012，9)。三棱已报道的化学成分包括黄酮类、皂苷类、苯丙素类、有机酸类以及挥发油等(孔丽娟等，中草药，2011，42 (3),440-442).梁侨丽等在三棱中发现了一种新型的氧杂蒽类的黑三棱内酯B (Sparstolonin B)，并且具有抗动脉粥样硬化的作用，深入的分子生物学研究表明，黑三棱内酯B是TLR2和TLR4选择性的拮抗剂，具有很强的抗炎效果，有望发展成为一种针对炎症疾病的新型药物(Qiao Ii Liang等，Jounal of biologicalchemistry, 286 (30) ,26470-26479)。目前黑三棱内酯B的获取途径为通过植物提取分离，但由于其在植物中的天然含量低，提取分离难度大，成本高，很难满足药物研究和药用的需求。通过化学方法合成黑 三棱内酯B可以克服这一缺点，但是该化合物的合成方法目前尚未见任何报道。
【发明内容】
[0003]本发明以肉桂酸类化合物为起始原料,首先通过傅克(Friedel - Crafts)反应生成茚酮类化合物，而后对生成的茚酮类化合物进行a-羟基化氧化生成a-羟基茚酮类化合物，然后再对所生成的羟基茚酮类化合物进行氧化生成苯并吡喃酮类化合物，最后，在脱保护和脱水试剂的作用下生成黑三棱内酯B。
[0004]本发明所述的合成天然产物黑三棱内酯B (Sparstolonin B)的方法,反应路线如下路线I所示:
[0005]
【权利要求】
1.一种合成天然产物黑三棱内酯B的方法，其特征在于，所述方法的反应路线如下所示:
2.根据权利要求1所述的合成天然产物黑三棱内酯B的方法，其特征在于，步骤(1)中的傅克反应所用的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氯化硼或三溴化硼；所采用的布朗斯特酸优选为三氟乙酸、三氟甲磺酸或磷酸；所采用的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2- 二氯乙烷或四氢呋喃；反应温度优选为40~90°C ;反应时间优选为8~24h。
3.根据权利要求1所述的合成天然产物黑三棱内酯B的方法，其特征在于，步骤(2)中的氧化剂优选为醋酸碘苯、间氯过氧苯甲酸或过氧叔丁醇；所采用的溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度优选为-20°C~0°C ;反应时间优选为I~3h。
4.根据权利要求1所述的合成天然产物黑三棱内酯B的方法，其特征在于，步骤(3)中的氧化剂优选为高碘酸、四醋酸铅、偏高碘酸钠或偏高碘酸钾；所采用的溶剂优选为甲醇、四氢呋喃、乙醚、异丙醇、水或者上述溶剂的任意两者的组合；反应温度优选为25°C~80°C;反应时间优选为I~5h。
5.根据权利要求1所述的合成天然产物黑三棱内酯B的方法，其特征在于，步骤(4)中用吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、对甲苯磺酸盐酸盐、三溴化硼、氯化铝、三氟化硼乙醚、碘化钠、碘化钾或者上述物质的任意两者混合既用作脱保护试剂，又作脱水试剂；所用溶剂优选为苯、甲苯、均三甲苯、二硫化碳或乙腈；反应温度优选为60°C~220°C ;反应时间优选为4 ~8h0
6.一种茚酮类化合物III，其化学结构为:
7.—种a-羟基茚酮类化合物IV，其化学结构为:
8.—种化合物V，其化学结构为:
【文档编号】C07D311/76GK103483348SQ201310405476
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月6日 优先权日:2013年9月6日
【发明者】孙健, 董理进, 王元勋, 王超 申请人:中国科学院成都生物研究所