新型萘脲类衍生物及其医疗应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新型萘脲类衍生物。该类物质可在纳摩尔浓度水平显著地抑制VEGFR2和PDGFR-β受体酪氨酸激酶磷酸化，是新型酪氨酸激酶抑制剂，可应用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症如恶性肿瘤和伴有病理性新生血管的眼科疾病。
【专利说明】新型萘脲类衍生物及其医疗应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药领域，特别涉及一种新型萘脲类衍生物及其医疗应用。
【背景技术】
[0002]老年性黄斑变性(AMD)是五十岁以上老年人首位致盲眼病。糖尿病视网膜病变(DR)则是中青年人群中最常见的致盲眼病。临床或动物模型证实在病变组织VEGF/KDR或PDGF/PDGFR^呈异常高表达。脉络膜视网膜病理性新生血管的严重程度与病变处VEGF/KDR表达水平呈明显的正相关。抗VEGF抗体或酪氨酸激酶抑制剂可有效地抑制新生血管形成。以抑制KDR和TOGFRii受体酪氨酸激酶磷酸化为靶点的药物研发已成为当今治疗眼球新生血管疾病的最新策略，VEGFR受体主要在血管内皮细胞和肿瘤细胞表达；血管内皮细胞生长因子受体-2 (KDR)在新生血管形成中起关键作用。TOGFR受体主要在血管壁周细胞表达；H)GFRi3受体在维持血管壁的完整性起主要作用。VEGF或TOGF生长因子通过其受体激酶磷酸化而产生生物效应。Lucentis未能满足临床需求之处。仍有60%湿性AMD病人对它无治疗反应；需要每月进行一次眼内注射，产生潜在的严重眼部併发症；仅为单纯的抗VEGF治疗，疗效有限。价格非常昂贵，患者每年需12支注射液，年支付为2.8万美元(约合人民币18万)。因此，研发疗效可靠，给药容易和价格便宜的药物已经成为世界各大药企的目标之一，更是我国医疗应用亟待填补的空白之一。
[0003]临床上及科学研究巳充分证明异常的KDR表达及细胞内信号传导在病理性脉络膜或视网膜新生血管形成过程中起着重要的作用。KDR通过与它的特异性配体VEGF结合后，受体酪氨酸激酶发生自身磷酸化，诱导了一系列的细胞内信号传导，从而引起血管内皮细胞的增殖、迁移及血管形成。因此，抑制KDR酪氨酸激酶磷酸化能够有效地阻断KDR诱导的异常细胞内信号传导，降低了病理性脉络膜或视网膜新生血管形成，从而防止了因新生血管诱发的脉络膜或视网膜出血、结疤及纤维化而造成视力严重丧失。例如，美国FDA近期批准的Lucentis或Macugen药物(两个均为VEGF抗体)用于治疗老年性黄斑变性。并且，临床资料巳证明眼内注射Lucentis或Macugen可通过抑制VEGF/KDR表达所诱导的异常细胞内信号传导能有效防止老年性黄斑变性患者的视力进一步下降。此外，TOGFR也参与新生血管的形成，抑制PDGFR受体酪氨酸激酶磷酸化，可以使病理性脉络膜或视网膜新生血管壁的周细胞发生自身凋亡，致使巳形成病理性新生血管发生退行性变化、萎缩，从进而有效地改善视力。因此，以控制VEGF/KDR和或TOGF/PDGFR异常表达及信号传导为靶点的药物研究已成为当今治疗老年性黄斑变性和糖尿性视网膜病变的新策略。
[0004]另外，许多肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。特別是某些酪氨酸激酶受体在实体瘤的细胞有异常表达，其中血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial cell growth factor, VEGFR)在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表达，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor, F1DGFR)在肿瘤基质内成纤维细胞中异常表达。其配体与受体形成的自身分泌环路直接参与肿瘤细胞的发生及发展，例如，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)存在于黑色素瘤；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)存在于胶质瘤；干细胞生长因子受体(KIT)存在于小细胞肺癌等。另外，相似的环路也在黑色素瘤，脑膜瘤，神经内分泌肿瘤，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和胰腺癌中存在。这一环路与肿瘤的发生发展有着极其密切的关系；干细胞生长因子(KU)是干细胞生长因子受体(SCFR，c-Kit)的配体。KIT/SCFR与机体的造血功能，肥大细胞的发育以及Cajal间质细胞的发育密切相关。研究发现，KIT/SCFR存在着30多种功能获得性突变形式，它们是许多肿瘤发生，发展的直接诱因。此外，在70%的小细胞肺癌患者中存在着KIT/SCFR自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤于不依赖生长因子的生长。
[0005]此外，实体肿瘤的发生、发展和转移均依赖于肿瘤的新生血管生成，它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。其中血管内皮细胞生长因子受体家族(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)与肿瘤的发生发展及肿瘤新生血管的生成有着直接的关系。血管内皮生长因子(VEGF)作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖，迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于内皮细胞上高亲和力的受体VEGFR-1和KDR使之酪氨酸激酶发生磷酸化而发挥其生物学作用，两者具有不同信号转导途径。其中，KDR在肿瘤的生长、转移以及肿瘤新生血管形成中起着关键的作用。血小板衍生生长因子(TOGF)和其受体(I3DGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要的作用。血小板衍生生长因子(I3DGF)经由其受体(TOGFR)而表现其细胞生物效应。I3DGFR通过调节血管壁的周细胞及血管平滑肌细胞增殖、迁移来维持血管壁的完整性，促进肿瘤新生血管的形成。并且，通过改变肿瘤内的微环境促进肿瘤生长。
[0006]由于酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成有着极其密切的联系，因此，以酪氨酸激酶为 靶点的药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。尤其是以新生血管为靶点来抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤的营养供应和迁移途径，防止肿瘤生长及转移已成为目前治疗肿瘤的新策略。而KDR或TOGFR受体异常表达在肿瘤的新生血管形成过程中起着关键作用，它们巳成为最为理想的抗肿瘤药物治疗的靶点。而且，最近美国FDA批准的两个主要抑制KDR和TOGFR受体酪氨酸激酶的抗肿瘤药物，索拉非尼(Sorafenib)或舒尼替尼(SU11248)在临床上巳充分证实了疗效高且副作用少的抗肿瘤治疗效果。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供可作为酪氨酸激酶抑制剂的新型萘脲类衍生物，它们可在纳摩尔浓度水平显著地抑制VEGFR2和TOGFR- β受体酪氨酸激酶磷酸化。
[0008]本发明同时还提供新型萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
[0009]为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下:
[0010]萘脲类衍生物，其为通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
[0011]
【权利要求】
1.萘脲类衍生物，其为通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
2.根据权利要求1所述的萘脲类衍生物，其特征在于: 通式I中，R选自下列基团:氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C (=0) CH3、C (=0) CH2CH3、C (=0) NHCH3、C (=0) NHCH2CH3、NHC (=0) OCH3、NHC (=0) O CH2CH3、NHCH3、N (CH3)2'NH CH2CH3。
3.根据权利要求1或2所述的萘脲类衍生物，其特征在于:m为I或2。
4.根据权利要求1所述的萘脲类衍生物，其特征在于:n为2或3。
5.根据权利要求1或4所述的萘脲类衍生物，其特征在于:Y为选自下列基团中的一种:
6.萘脲类衍生物，其为通式II的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
7.根据权利要求6所述的萘脲类衍生物，其特征在于:通式II中，m为I或2，且R选自C1~C6烷基和卤素。
8.萘脲类衍生物，其特征在于:为选自下列化合物的一种或下列化合物的可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
9.权利要求1至8中任一项权利要求所述的萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
10.用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物，其特征在于:所述药物的活性成分至少含有如权利要求1至8中任一项权利要求所述的萘脲类衍生物。
【文档编号】C07D231/56GK103524421SQ201310455924
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日
【发明者】胡颖健, 冯仲英, 罗治斌, 谢平, 张艳宏, 韩丽, 王韵 申请人:镇江蓝德特药业科技有限公司