专利名称：咪唑吡啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型的具有降低血压活性的咪唑吡啶(imidazopyridine)衍生物，及其制备方法。
血管紧张素Ⅱ为一种8个氨基酸组成的生物活性肽，主要在肺内循环过程中，经血管紧张素转换酶的作用将血管紧张素Ⅰ转变成血管紧张素Ⅱ。所述的血管紧张素Ⅱ使血管平滑肌收缩以及促进肾上腺皮质中醛固酮的分泌，经此升高血压。然而，已知血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以用于治疗高血压。
基于上述的机制，已知某些降低血压的制剂，例如，咪唑吡啶衍生物，象2-(低级烷基)-5-(低级烷酰基(Lower alkanoyl))-3-(取代的联苯基)甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-C]吡啶-4-羧酸，及其药物学上可接受的盐(参见日本特许公开No279361/1993)。
但是，在临床使用所述的化合物时却存在某些问题。例如，口服时，某些化合物很难被从消化器官中吸收，或者即使有些在消化器官中吸收良好，但却在吸收后很难在血浆中转变成活性形式。
基于上述情况，一直渴望开发出一种化合物，它即能从消化器官中良好吸收，又能在血浆中快速转变成活性形式，从而显示出优良的药理作用。
本发明的目的在于提供一种新型的咪唑吡啶衍生物，它即能被从消化器官中吸收并且能快速转变成活性形式，这种化合物显示出一种潜在的血管紧张素Ⅱ拮抗作用，以使得它们用作降血压剂。本发明的另一目的在于提供一种制备所述咪唑吡啶衍生物的方法。本发明的再一目的在于提供一种含有从新型咪唑吡啶衍生物，或者其药学上可接受的盐做为活性成分，与常规的药学上可接受的载体或稀释剂相混合的药物组合物。本发明的进一步目的在于提供一种预防或治疗温血动物包括人的高血压的方法。
本发明涉及如下通式[Ⅰ]的咪唑吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐 式中R1是低级烷基，R2是低级烷酰基(alkanoyl group)，而R3和R4分别为低级烷基，或R3和R4的末端相联形成具有3～6个碳原子的亚烷基基团。
本发明化合物[Ⅰ]优选的实例为2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7，-四氢咪唑并[4，5，-C]吡啶-4-羧酸(3-戊基)氧碳酰基氧甲基酯，(2-n-propyl-5-acetyl-3-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-4，5，6，7-tetrahydroimidazo[4，5，-c]pyridine-4-carboxylic acid(3-pentyl)oxycarbonyloxymethyl ester)，2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7，-四氢咪唑并[4，5，-C]吡啶-4-羧酸环己基氧碳酰基氧甲基酯，(2-n-propyl-5-acetyl-3-[2′-(1-H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-4，5，6，7-tetrahydroimidazo[4，5-c]pyridine-4-carboxylic acid cyclohexyloxycarbonyloxymethyl ester)，等等。
本发明化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐被用做预防或治疗人类或其它温血动物高血压的药物。
本发明化合物[Ⅰ]可以游离形式或者其药学上可接受的盐的形式做为一种药物来使用。这种药学上可接受的盐优选为该化合物的盐酸盐，它的结晶性很好。
由于非对称碳原子的缘故，本发明之化合物[Ⅰ]也可以光学异构体的形式存在，所以本发明也包括那些有活性的光学异构体及其混合物。
本发明之化合物[Ⅰ]或者其药学上可接受的盐适合于口服，但是也能用于经肠给药。本发明化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐可以适合于口服或经肠给药的药学上可接受的载体或稀释剂混合的药物制剂形式使用。该药物制剂可以是固体形式的，如片剂，胶囊剂，粉剂等等，或者是液体形式的，如溶液，悬液，乳液等等。当经肠给药时，本发明之化合物[Ⅰ]或者其药学上可接受的盐可以用注射剂。
本发明之化合物[Ⅰ]或者其药学上可接受的盐的每日剂量根据年令，体重，患者状况以及疾病的严重程度发生变化，但是口服剂量通常为0.01～30mg/Kg，优选为0.03～5mg/Kg，经肠用药的剂量通常为0.002～1mg/Kg，优选为0.01～0.3mg/Kg。
根据本发明，用通式[Ⅱ]的化合物或其盐，或其羧基处的反应衍生物与通式[Ⅲ]的化合物反应可以制备本发明之化合物[Ⅰ]，其通式化合物如下
式中Y是氢原子或者保护基，而R1和R2与上述限定相同，而通式[Ⅲ]为 式中，X为反应基，R3和R4与上述限定相同，当Y为保护基时，随后从反应产物中去掉所述的保护基。
用常规方法可以进行化合物[Ⅱ]，或其盐，或者其羧基处的反应衍生物与化合物[Ⅲ]的反应。
例如，化合物[Ⅱ]的盐可以是碱金属盐，碱土金属盐，有机胺盐等。化合物[Ⅱ]羧基处的反应衍生物优选为其相应的酸的卤化物，酸酐，活性酯等等。化合物[Ⅲ]中由X表示的反应基优选是卤素原子(例如，氯，碘，溴等。)。
例如在酸受体的存在下进行游离化合物[Ⅱ]，或者其所述的盐与化合物[Ⅲ]的反应。酸受体包括如碱金属碳酸盐(如碳酸钾，等)，碱金属氢化物(如氢化钠，氢化钾等)，碱金属醇盐(如甲醇钠，乙醇钠，t-丁醇钾等)，有机胺(如三烷基胺，吡啶等)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠，碳酸氢钾，等)。
这些反应可以优选在合适的溶剂中进行(如醚溶剂诸如二恶烷，四氢呋喃，二-低级烷基甲酰胺，二-低级烷基亚砜，丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙腈，氯仿，二氯甲烷等)，反应温度经冷却加热，如温度为-30℃至100℃，优选为-10℃至室温。
当经过反应制得的产物具有保护基团时，用常规方法很容易去掉这种保护基团。例如，保护基为三苯甲基(trityl)，三-低级烷基甲硅烷基，氰基-低级烷基，或低基烷氧基苯基。
本发明之化合物[Ⅰ]也可以用通式[Ⅳ]化合物或其盐与通式[Ⅴ]化合物或其盐反应制得。其中通式[Ⅳ]
式中R1，R2，R3和R4，与上述限定相同，通式[Ⅴ] 式中X1为反应基，Y与上述限定相同。当Y是保护基时，随后在得到的产物中去掉该保护基。
另外，本发明之化合和物[Ⅰ]也可以用通式[Ⅵ]化合物或其盐与通式[Ⅶ]化合物反应生成通式[Ⅷ]化合物，再与通式[Ⅸ]化合物或其盐反应制得。其中通式[Ⅵ]
式中，R1和Y与上述限定相同，该化合物与通式[Ⅶ]反应，通式[Ⅶ]化合物为 式中，R3和R4与上述限定相同，生成通式[Ⅷ]化合物，通式[Ⅷ]的化合物为 式中，R1，R3，R4和Y与上述限定相同，随后通式[Ⅷ]化合物或者其盐，或其反应衍生物再同通式[Ⅸ]化合物反应。通式[Ⅸ]化合物为
式中R2与上述限定相同。当Y为保护基时，随后去掉该保护基。
在碱金属氢化物，或碱金属醇盐，或酸受体的存在下可以进行化合物[Ⅳ]与化合物[Ⅴ]的反应。化合物[Ⅴ]中用X1表示的反应基团适当的实例是卤素原子。
当在碱金属氢化物或碱金属醇盐存在下进行这种反应时，碱金属氢化物包括例如氢化钠，氢化钾等，碱金属醇盐包括例如甲醇钠，乙醇钠，t-丁醇钾等。反应优选在适当的溶剂中进行，其反应温度经过冷却加热，例如为-30℃～50℃，优选为-10℃至室温。该溶剂包括，例如，二-低级烷基甲酰胺，二-低级烷基亚砜。二-低级烷基乙酰胺，和低级链烷醇。
当反应在酸受体存在进行时，该酸受体包括例如，碱金属碳酸盐等。该反应优选温度由冷却到加热处理，为-10℃至100℃。溶剂为丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等。
可以获得两种立体异构体混合物形式的本发明之化合物[Ⅰ]，用化合物[Ⅴ]与化合物[Ⅳ]在唑咪吡啶核的1位处或者其3位处反应制得。这样，同常规方法如硅胶柱色谱法，重结晶方法等等可以分离这种异构体。在有或无酸，碱的情况下，都可以进行化合物[Ⅵ]与化合物[Ⅶ]的反应。当反应发生在有酸或碱的情况下，该酸包括如无机酸(如盐酸，硫酸，磷酸等)和有机酸(如草酸，富马酸等);而所述的碱包括无机碱，如碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，等等。这种反应在适当的溶剂中进行，其温度由冷却至加热处理，10℃～100℃，优选为室温至所用溶剂的沸点。该溶剂包括水，低级链烷醇，或四氢呋喃，二恶烷些溶剂和水的混合物。
经化合物[Ⅵ]与化合物[Ⅶ]反应得到的化合物[Ⅷ]同化合物[Ⅸ]的反应用常规方法进行。例如，在有或无碱或脱水缩合剂的存在下进行这一反应。
化合物[Ⅸ]可采用反应衍生物的形式，如以其酸酐的形式，或者其酸的卤化物形式均可。
当反应在碱存在下进行时，这种碱可以是常规任何形式的碱，优选为有机碱，如三-低级烷胺，吡啶，4-二-(低级烷基)氨基吡啶，以及无机酸，如碱金属碳酸氢盐，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物等。反应可在适当的溶剂中进行，其反应温度经冷却和加热，例如在-30℃～100℃进行，优选为-10℃至所用溶剂的沸点。所述的溶剂包括，如二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，醚，或者这些溶剂与水的混合物。
当反应在脱水-缩合剂存在下进行时，该脱水-缩合剂包括，如，二环已基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，苯并三唑基-1-基氧基三(二甲基氨)-氟磷酸鏻等等。也可以向反应体系中加入反应促进剂，如羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺等。该反应在适当的溶剂中进行，其反应温度经冷却至加热，为-10℃～80℃，优选在室温附近。该溶剂包括二氯甲烷，氯仿，二-低级烷基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃等等。
在上述的反应中，起始化合物即可采用游离形式，也可采用其盐的形式。化合物[Ⅳ]的盐可以是其盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐等。化合物[Ⅴ]的盐可以是碱金属盐等。化合物[Ⅵ]的盐可以是其盐酸盐，氢溴酸盐，草酸盐等。化合物[Ⅷ]的盐可以是其碱金属盐，碱土金属盐，重金属盐，有机胺盐，无机酸盐，有机酸盐等等。化合物[Ⅸ]的盐可以是其碱金属盐，碱土金属盐，等等。化合物[Ⅶ]可采用其脱水形式，或醇盐形式。
当本发明化合物[Ⅰ]为外消旋混合物时，所述的外消旋化合物[Ⅰ]可用常规方法进行光学解析。
起始化合物[Ⅱ]和起始化合物[Ⅵ]可根据日本特许公开No.279361/1993披露的方法制备。
起始化合物[Ⅳ]可按日本特许公开167687/1986或101062/1990披露的方法制备。
起始化合物[Ⅲ]可按Rep.Yamanouchi Cent.Res.Lab.，No.2，pp.95(1974)文献记载的方法制备。在起始化合物[Ⅲ]中，也可以经过把氯甲酸甲酯与硫酰氯反应，生成氯甲酸单氯甲酯(monochloromethyl chloroformate)，再将该氯甲酸单氯甲酯与以下通式[Ⅹ]的醇化合物反应， 式中R3，R4与上述限定相同，
可制得其X为氯原子的起始化合物[Ⅲ]。
在本申请的说明书和权利要求中，低级烷基是指具有1～6个碳原子的烷基，优选为1～4碳原子的烷基。低级烷酰基是指具有2～6个碳原子的烷酰基，优选为具有2～4个碳原子的烷酰基。
具有1～4个碳原子的烷基是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，正一丁基，异丁基，sec-丁基，tert-丁基等。具有2～4个碳原子的烷酰基为乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等。具有3～6个碳的亚烷基是1，3-亚丙基，四亚甲基，1，5-亚戌基，1，6-亚己基，等等。
以下的实施例将进一步说明本发明，但并非限定之。
实施例1(1)将2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]-甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲基酯1/2富马酸盐(300g)悬浮在氯仿(2升)和水(1升)的混合物中，用碳酸氢钠(50g)中和该混合物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲基酯(270g)。
将该产物(270g)溶于氯仿(1.5升)中，然后加入三乙基胺(65g)和三苯甲基氯(158g)，室温搅拌该混合物过夜。洗涤，干燥并蒸发反应液，去除溶剂。从乙醇-乙醚混合物中结晶残余物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸甲基酯(325.8g)。
M.p.188-189℃(分解)FAB-MS(m/z)742(M+H)，243(base)NMR(CDCl3)δ0.85和0.96(两者，t，J＝7.3，3H)，1.73和2.20(两者，s，3H)(2)将上述化合物(318g)悬浮于乙醇(2升)和四氢呋喃(200ml)混合物中，并加入氢氧化钠(20.0g)水(20ml)溶液，室温搅拌该混合物过夜。蒸发该混合物去除溶剂，再向其中加入氯仿(2升)。洗涤、干躁、蒸发该混合物去除溶剂。用乙酯研制残余物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(319g)FAB-MS(m/z)728(M+1)，243(base)NMR(DMSO-d6)δ0.69和0.79(两者，t，J＝7.4，3H)，1.56和2.02(两者，s，3H)(3)将上述化合物(2.92g)溶于二甲基甲酰胺(30ml)中，再加入碳酸钾(0.83g)。用冰冷却该混合物，再向其中滴加溶于二甲基甲酰胺(5ml)中的3-戊氧基碳酰氧甲基氯(3-pentyloxycarbonyloxymethyl chloride)(0.87)溶液。滴加后，将该混合物加热至室温，然后室温下搅拌过夜。再向该混合物中加入乙酸乙酯，洗涤干躁该混合物，并蒸发去除溶剂。经硅胶柱色谱纯化残余物(溶剂;n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸3-戊氧基碳酰氧甲基酯(2.95g)，它看上去象焦糖。
FAB-MS(m/z)872(M+H)，243(base)NMR(CDCl3)δ4.60(1H，quint)，5.18(2H，ABq)，5.61(2H，ABq)(4)向上述产物(2.92g)加入85%甲酸(20ml)，用冰冷却，然后将该混合物加温至室温，并搅拌1小时。用冰水稀释反应液，经过滤、洗涤去除不溶物。在冰冷却条件下用饱和碳酸氢钠水溶液中和滤液，再用氯仿提取之。洗涤、蒸发、干躁该提取物以去除溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残余物(溶剂;氯仿∶甲醇＝50∶1)，得2-n-丙基乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]-吡啶-4-羧酸3-戊基氧碳酰氧甲基酯(2.09g)，它看上去象焦糖。将该产物(0.50g)溶于乙醇中，然后加入溶于乙醇的27%盐酸溶液，蒸发该混合物以去除溶剂。从乙醇-乙醚混合物中重结晶残余物，得2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸3-戊基氧碳酰氧甲基酯盐酸盐(0.31g)。
M.p.198-200℃(分解)FAB-MS(m/z)630(M+H)，207(base)NMR(DMSO-d6)δ4.54(1H，quint)实施例2～3以实施例1-(3)中相同的方法处理从实施例1-(2)中得到的2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸和相应的起始化合物[Ⅲ]，得到一些如表1所示的化合物。
(2)按实施例1-(4)相同的方法处理上述产物，得如表2所示的化合物。
制法1氯甲酸甲酯(25.0g)，硫酰氯(35.7g)以及α，α’-偶氮(异丁腈)(100mg)的混合物回流8小时。冷却后，用己烷稀释反应混合物，向其中加入3-戌醇(24.0g)。在冰冷条件下向混合物中滴加吡啶(42.0g)20分钟，并搅拌。室温搅拌混合物过夜后，再加入己烷(200ml)。用水洗涤反应混合物，并干躁、过滤、蒸发之以去除溶剂。减压蒸馏残余物，得3-戊基氧碳酰氧甲基氯(26.3g)。
B.p.102-105℃(34mmHg)制法2-3按制法1相同的方法处理氯甲酸甲酯，硫酰氯和相应的醇化合物[Ⅹ]，得表3所示的化合物。
本发明的效果本发明之咪唑吡啶(imidazopyridine)衍生物[Ⅰ]以及其药学上可接受的盐比常规的咪唑吡啶衍生物对血管紧张素Ⅱ拮抗作用要好的多，它用于预防和治疗温血动物包括人类的高血压。例如，当同时用高血压大鼠检测其降压作用时，本发明的一种目的化合物2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(3-戊基)氧碳酰氧甲基酯的降压活性是其相应的游离羧酸化合物或其相应的甲基酯的三倍。
本发明之化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐在消化器官能被很好地吸收且很快转化成活性形式，所以其血中浓度很高。因此，本发明化合物[Ⅰ]以及药学上可接受的盐可被安全合适地用作药物。
此外，本发明之化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐(特别是其盐酸盐)结晶性颇佳，因此它可以分离出高纯品。本发明之化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐对温度和光等稳定，所以可用于高血压的预防和治疗。
另外，本发明之化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐毒性低，因此其做为药物有很高的安全性。
权利要求
1.一种通式[Ⅰ]所示的咪唑吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐 式中R1是低级烷基，R2是低级烷酰基，而R3和R4分别是低级烷基，或者R3和R4的末端相联形成具有3～6个碳原子的亚烷基团。
2.2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]-甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸(3-戌基)氧碳酰氧甲基酯，或者其药学上可接受的盐。
3.2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]-甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸环己基氧碳酰氧甲基酯，或者其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3之任一项权利要求所述的化合物，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐。
5.一种制备通式[Ⅰ]的咪唑吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的方法 式中R1是低级烷基，R2是低级烷酰基，而R3和R4分别是低级烷基，或者R3和R4的末端相联形成具有3～6碳原子的亚烷基团，该方法包括使通式[Ⅱ]的化合物或者其盐，或者其羧基处的反应衍生物， 式中R1和R2与上述限定相同，Y是氢原子或保护基团，与通式[Ⅲ]的化合物反应， 式中X是反应基，R3和R4与上述限定相同，当Y为保护基时，随后从反应产物中去除所述的保护基，如果需要将该产物转变成其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，它含有混合在常规药学上可接受的载体或稀释剂中的有效治疗剂量的如权利要求1所述的化合物。
全文摘要
通式(I)的咪唑吡啶衍生物及其药学上可接受的盐，它对血管紧张素II有良好的拮抗作用，可用于预防或治疗高血压。式中R
文档编号C07D471/04GK1112925SQ9510376
公开日1995年12月6日 申请日期1995年4月19日 优先权日1994年4月19日
发明者关根康雄, 川西英治, 成田宽, 桥本吉弘, 沟边雅一 申请人:田边制药株式会社