专利名称：N-膦酰基甲氨基羧酸的制备方法
背景技术：
本发明涉及制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法。一方面，本发明涉及由链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的新颖而实用的方法。另一方面，本发明涉及通过催化氧化N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐制备N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐的方法。再一方面，本发明涉及制备可用作除莠剂的N-膦酰基甲氨基乙酸的方法。
N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐可用作制备农药的原料。N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐可用作农药。具体而言，N-膦酰基甲氨基乙酸，也俗称草甘膦，是一种商业上重要的高效植物生长抑制剂，它可用于抑制多种杂草和作物。这种植物生长抑制剂可施用于极为广谱的多年生和一年生草类以及阔叶植物的叶子，从而达到所希望的抑制作用。工业上的应用包括抑制路边、水路和传输线周边的杂草以及在贮藏区和其他非农业区域内的杂草。通常将草甘膦以其各种盐的形式配制成除莠剂组合.物，这些组合物将阴离子形式的草甘膦保存在溶液中，优选包存在水中。
伯胺与醛以及亚磷酸二酯的反应公开于菲尔兹(Fields)的“取代的氨基膦酸酯的合成”(“The Synthesis of Esters of Substituted AminoPhosphonic Acids”)，美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，第74卷，1528-31(1952)。但是，上述反应产物含有相当大量不希望有的二-膦酰基甲基化产物。与此相似，伯胺与甲醛和亚磷酸的反应公开于莫德瑞茨(Moedritzer)和艾拉尼(Irani)的“α-氨基甲基膦酸的直接合成，含亚磷酸的曼尼奇型反应”(“The Direct Synthesis of α-Aminomethylphosphonic Acids.Mannich-Type Reactions withOrthophosphorous Acid”)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，第31卷，1603-1607(1966)。象菲尔兹(Fields)的反应产物一样，上述反应产物主要是二-膦酰基甲基化产物。
巴苏阔夫(Barsukov)等人的“新型配位酮及其衍生物的合成”(“Synthesis of New Complexons and Their Derivatives”)，通用化学杂志(Zhurnal Obshchei Khimii)，第53卷，第6期，1243-49(1983)和巴苏阔夫(Barsukov)等人的“新型脂肪族系列配位酮的合成及酸式分解机理的研究”(“Synthesis of New Complexons ofthe Aliphatic Seriesand Investigation of the Mechanism of Acidic Dissociation”)，通用化学杂志(Zhurnal Obshchei Khimii)，第55卷，第7期，1594-1600(1985)公开了乙醇胺与多聚甲醛和亚磷酸氢二甲酯的反应，其中胺/亚磷酸酯的摩尔比为1.0，甲醛/亚磷酸酯的摩尔比为1.0。虽然这些文章披露合成产物是单-膦酰基甲基化的化合物，但重复其实验部分公开的反应，结果无单-膦酰基甲基化产物生成，即重复巴苏阔夫(Barsukov)的实施例，生成物的31P-NMR显示N-(2-羟乙基)-氨基甲基膦酸的产率为0％(参见本文实施例5)。因此，巴苏阔夫(Barsukov)等人的文章中介绍的方法不能以商业上可行的方式制备N-羟烷基氨基甲基膦酸。
迫切需要一种制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法经济、商业上可行，且能够基本上只生成单-膦酰基甲基化产物。
发明概述本发明的目的是提供制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的有效、经济且商业上可行的方法。本发明的另一个目的是提供制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐用于制备N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐。本发明的再一个目的是提供制备用作农药的N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐的有效而经济的方法。本发明还有一个目的，是提供制备N-膦酰基甲氨基乙酸的有效、经济且商业上可行的方法。
根据本发明，提供制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括在适宜的反应条件下使链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，然后在中性、酸性或碱性条件下水解该反应混合物。在一个实施方案中，N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐经催化氧化生成N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐。
另根据本发明，提供制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括在醇存在下，在适宜的反应条件下，使链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，然后在中性、酸性或碱性条件下水解该反应混合物。在一个实施方案中，N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐经催化氧化生成N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐。
再根据本发明，提供制备N-膦酰基甲氨基乙酸或其盐的方法，该方法包括在适宜的反应条件下使乙醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，然后在中性、酸性或碱性条件下水解该反应混合物。制成N-羟乙基氨基甲基膦酸或其盐，随后催化氧化该N-羟乙基氨基甲基膦酸或其盐。
发明详述本发明涉及制备由式
表示的N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括(a)在适宜的时间和温度条件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n为2-6的链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约15∶1，和(b)在中性、酸性或碱性条件下水解上述反应混合物。
本发明另涉及制备由式
表示的N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括(a)在醇存在下，在适宜的时间和温度条件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n为2-6的链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为1∶1-约5∶1，上述醇由式R(OH)m表示，式中R为含有1-约18个碳原子的烷基，m为1-3，和(b)在中性、酸性或碱性条件下水解上述反应混合物。
本发明制备由式
表示的N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐的方法还包括(C)催化氧化上述N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐。
本发明还涉及制备N-膦酰基甲氨基乙酸或其盐的方法，该方法包括(a)在适宜的反应时间和反应温度条件下，使乙醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，其中乙醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约15∶1，(b)在中性、酸性或碱性条件下水解上述反应混合物，生成N-羟乙基氨基甲基膦酸或其盐，和(c)催化氧化上述N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸或其盐。
本文所用术语“N-羟烷基氨基甲基膦酸盐”意指N-羟烷基氨基甲基膦酸的碱金属盐或碱土金属盐，术语“N-膦酰基甲氨基羧酸盐”意指N-膦酰基甲氨基羧酸的碱金属盐或碱土金属盐。因此，取决于具体反应及所选反应条件，上述水解反应和氧化反应的产物可包括酸、酸的盐或它们的任何混合物。
可用于本发明的链烷醇胺由式H2N-(CH2)n-OH表示，式中n为2-6。链烷醇胺的实例包括乙醇胺、3-氨基-1-丙醇、4-氨基-1-丁醇、5-氨基-1-戊醇、6-氨基-1-己醇以及它们的混合物。通常优选的链烷醇胺是乙醇胺，因为乙醇胺易得，而且采用乙醇胺作原料制备的产物具有商业重要性。
甲醛可作为多聚甲醛或甲醛水溶液用于本发明。37-50％(重量)的甲醛水溶液是商业上通用的，它可能含有甲醇、乙醇或正丁醇。
可用于本发明方法的亚磷酸三烷基酯是商业上通用的，或是通过常规方法，例如通过PCl3与包括多元醇在内的醇反应容易制备的。如果采用多元醇作反应物，则亚磷酸酯产物可能具有环状结构，即环状亚磷酸酯。关于PCl3的使用方法，参见例如福特-穆尔(Ford-Moore)等人的《有机合成文选》(Org.Syn.，Coll)，第4卷，第955页和库克(Cook)等人的《化学协会杂志)》(J.Chem.Soc.)，第635页(1949)。亚磷酸三烷基酯可由式P(OR′)3表示，式中R′为烷基。亚磷酸三烷基酯的烷基是含有1-18个碳原子的直链或支链烷基，它可被-OH基任选取代。优选的烷基是支链烷基或空间位阻的烷基，或被-OH基取代的烷基。最优选的烷基是含有2-6个碳原子，尤其含有3-4个碳原子的烷基。优选的亚磷酸三烷基酯是亚磷酸三异丙酯。亚磷酸三烷基酯优于亚磷酸二烷基酯，因为采用亚磷酸三烷基酯能出乎意外地提高产率。
适宜的亚磷酸三烷基酯的实例包括(但不局限)亚磷酸三丁酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三癸酯、亚磷酸三异癸酯、亚磷酸三异辛酯、亚磷酸三月桂酯、1-甲基-4-磷杂-3，5，8-三氧杂二环(2，2，2)辛烷、5-磷杂-4，6，9-三氧杂二环(3，3，1)壬烷以及它们的混合物。本发明方法中采用的链烷醇胺的量可表示为链烷醇胺原料与亚磷酸酯原料的摩尔比。广义而言，链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约15∶1。当亚磷酸三烷基酯的烷基碳原子数为2-6时，链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比优选为约1.2∶1-约8∶1，最优选为约1.5∶1-约2.5∶1。当亚磷酸三烷基酯的烷基碳原子数为1或大于6时，链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比优选为约1∶1-约10∶1，最优选为约1.5∶1-约8∶1。本发明方法中存在的过量链烷醇胺也可用作反应溶剂。
本发明方法中采用的甲醛的量可表示为甲醛原料与亚磷酸酯原料的摩尔比。广义而言，甲醛与亚磷酸酯的摩尔比为1∶1-约5∶1，优选为1∶1-约2∶1，最优选为1∶1-约1.5∶1。
链烷醇胺、甲醛和亚磷酸酯的反应在适宜的温度下进行，该温度可在很大范围内变化。反应温度通常为约50℃-约150℃，优选为约60℃-约120℃，最优选为约70℃-约110℃。链烷醇胺、甲醛和亚磷酸酯的反应进行适当时间，该反应时间可在很大范围内变化，这取决于各种参数，例如反应温度。通常，反应时间为消耗亚磷酸酯所需时间-约16小时，优选为约2小时-约16小时，最优选为约4小时-约6小时。
链烷醇胺、甲醛和亚磷酸酯的反应可任选在醇溶剂存在下进行，其中醇由式R(OH)m表示，R为含有1-约18个碳原子的烷基，m为1-3。烷基R可为直链或支链，优选与亚磷酸三烷基酯原料所用的烷基相同。
适宜的醇的实例包括(但不局限)甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异辛醇、癸醇、异癸醇、月桂醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、2-羟甲基-2-甲基-1，3-丙二醇、1，3，5-三羟基环己烷以及它们的混合物。
当链烷醇胺、甲醛和亚磷酸酯的反应在醇溶剂存在下进行时，链烷醇胺原料与亚磷酸酯原料的摩尔比为1∶1-约5∶1，优选为1.2∶1-约3∶1，最优选为约1.5∶1-约2∶1。
水解反应可采用本领域技术人员所了解的任何一种常规方法，在中性、酸性或碱性条件下进行。当水解反应在酸性条件下进行时，优选的方法是先将过量的链烷醇胺与任选存在的任何醇共溶剂一起从反应混合物中除去，然后在盐酸中水解反应混合物。盐酸浓度优选为6N-12N(浓HCl)。酸性水解反应的温度通常为HCl沸点-约250℃，优选为80℃-120℃。通常，水解反应时间为产生水解所需时间-约24小时，优选为约2小时-约16小时。水解反应完成后，可通过本领域技术人员所了解的任何常规方法，例如在实施例1中采用的方法，分离出N-羟烷基氨基甲基膦酸。
当水解反应在碱性条件下进行时，优选的方法是使反应混合物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物接触，优选与碱金属氢氧化物接触。碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的浓度范围很广，为约15％(重量)-约90％(重量)，优选为约40％(重量)-约60％(重量)，最优选为约50％(重量)。在水解反应中采用的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的量可表示为氢氧化物的当量与亚磷酸酯原料的摩尔量之比。广义而言，上述比值为约2∶1-约5∶1，优选为约2.5∶1-约4∶1，最优选为约3∶1。
在碱性条件下进行水解的优选实施方案中，在水解过程中，例如通过蒸馏，从反应混合物中除去水解中生成的醇，即与亚磷酸三烷基酯的烷基相应的醇。例如，当亚磷酸三异丙酯用于本方法时，则在水解过程中除去异丙醇。与进行水解时不除去形成的醇相比，在上述条件下进行水解导致出乎意料地提高N-羟烷基氨基甲基膦酸的产率。
用于本发明方法的碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯。优选氢氧化钠和氢氧化钾，因为它们容易得到，且易于处理，特别优选氢氧化钠。
用于本发明方法的碱土金属化合物包括氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡。通常优选氢氧化钙，因其容易得到。
碱性水解反应温度通常为约80℃-约250℃，优选为约80℃-约180℃，最优选为约120℃-约150℃。通常，反应时间为产生水解所需时间-约48小时，优选为2小时-约24小时，最优选为约2小时-约16小时。水解反应完成后，可通过本领域技术人员所了解的任何常规方法，例如在实施例1中采用的方法，分离出N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐。
当水解反应在中性条件下进行时，优选的方法是使反应混合物与水接触。进行水解的反应物，即中间体N-羟烷基氨基甲基膦酸酯在水中的浓度范围很广，为约40％(重量)-约5％(重量)，优选为约30％(重量)-约15％(重量)。中性水解反应温度通常为约120℃-约320℃，优选为约180℃-约260℃。通常，反应时间为产生水解所需时间-约24小时，优选为约5小时-约15小时。水解反应完成后，可通过本领域技术人员所了解的任何常规方法，分离出N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐。
N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的氧化在催化剂存在下进行。适宜的氧化催化剂为本领域的技术人员所熟知，例如拉内(Raney)铜以及美国专利4,810,426和美国专利5,292,936介绍的催化剂，这两篇专利均在此引入作为参考。
在美国专利4,810,426中，在水和适宜的催化剂存在下，用碱金属氢氧化物进行N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的氧化，上述催化剂选自镉、锌、铜、钯和铂，以及它们各自的氧化物、氢氧化物和盐。氧化反应在200℃-300℃下进行。
在美国专利5,292,936中，在有效量的拉内铜催化剂存在下，用碱金属氢氧化物进行N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的氧化，上述催化剂含有约百万分之50-约百万分之10,000的选自铬、钛、铌、钽、锆、钒、钼、锰、钨、钴、镍及其混合物的元素。上述元素中，优选铬、钼以及铬与钼的混合物。氧化反应在约120℃-220℃下进行。
另一类特别适用的氧化催化剂是担载的混合金属催化剂，例如在美国申请序列号08/269,722及其随后的部分继续申请序列号08/407,723中介绍的催化剂，上述申请在此引入作为参考。本发明的担载混合金属催化剂通过将占催化剂总重量约1％(重量)-约50％(重量)的选自铜、钴、镍、镉及其混合物的元素沉积在抗氢氧化物载体上来制备，该载体含有约0.05％(重量)-约10％(重量)的选自铂、钯、钌、银、金及其混合物的固定金属(anchor metal)。
适宜的抗氢氧化物载体包括氧化钛、氧化锆和碳。优选碳。更优选活性碳。
沉积在抗氢氧化物载体上的微粒状固定金属可以是贵金属。所谓贵金属意指金、银、铂、钯、钌或它们的混合物。优选铂或钯。最优选铂。沉积在抗氢氧化物载体上的固定金属的量可以不同，可占催化剂总重量的约0.05％(重量)-约10％(重量)。当沉积在抗氢氧化物载体上的固定金属少于约0.05％(重量)时，存在的固定金属不足以与铜、钴、镍和/或镉结合，因而不能提供符合要求的催化剂。另一方面，当占催化剂总重量的约10％(重量)以上的固定金属沉淀在上述载体上时，该沉积金属的微晶粒度趋于增大。较大晶体粒度的沉积元素金属有时会造成催化性能下降。优选采用占催化剂总重量约0.1％(重量)-约5％(重量)的固定金属。通常优选的担载混合金属催化剂为碳载铜与铂或钯的混合物。
含有适当的固定金属的适用的抗氢氧化物载体可市售购得。
沉积金属(即铜、钴、镍和/或镉)的量应当足以覆盖至少部分嵌置的固定金属微粒。除了上述被覆盖的微粒之外，还会存在至少部分沉积金属微粒，这些微粒嵌置在载体上，但不附着在固定金属上。X-射线光电光谱[X-ray Photoelectron Spectroscopy(XPS)]技术可用于测定催化剂中表面原子的相对浓度。采用这项技术，已经发现在本发明的催化剂中，沉积金属与固定金属的表面原子比优选大于2.0，更优选上述XPS表面原子比大于相应的体积原子比。
许多技术可用于将固定金属沉积到抗碱基体上，以及将铜、钴、镍和/或镉沉积到固定金属上。但是，优选采用 无电金属沉积。无电金属沉积涉及在无外用电源的情况下，附着性金属涂层在适宜基体上的化学沉积。
无论将固定金属沉积到基体上的方法如何，该金属微粒的粒度是关键参数，因为它支配着将要沉积的铜、钴、镍和镉的晶体粒度。铜、钴、镍和镉的晶体粒度应当小于约500埃，就铜而言，优选其晶体粒度小于300埃。虽然申请人不希望受任何特定理论的约束，但可以相信，对于达到高反应产率，而不是必需很快的反应速度，固定金属的均匀分布最适宜的。此外，可以相信，重要的是得到微小、充分还原且高度分散的固定金属微粒。
在实践中，将含有固定金属的基体加入水中，并使其成为泥浆。然后，通过以适当的比例混合沉积溶液制备例如铜沉积溶液，同时，在开口容器中，在约0℃-30℃或更高温度下缓慢搅拌上述基体和水的浆液。将含有配合剂和还原剂的沉积溶液分小批加入上述浆液中，每次添加同时监测pH。隔适当时间之后，向浆液中添加沉积溶液要缓慢。加入的沉积溶液的量取决于催化剂中希望附着在固定金属上的催化金属的重量百分率。完成催化金属的沉积之后，得到基本无色的滤液。
然后，过滤并用蒸馏水洗涤制成的催化剂。过滤必须在惰性气体，例如氮气中进行，以避免催化剂暴露于空气中。洗涤催化剂，洗除未反应组分，例如百万分之几的杂质，以及未反应的还原剂，例如甲醛。已经发现，约0.5-1.5％(重量)的碱金属留在催化剂上，它们通常是无害的。催化剂应当以避免与氧接触的方式保存，优选保存在水中。
通常优选用于本发明方法的氧化催化剂是美国专利5,292,936中的催化剂和担载的混合金属催化剂，特别优选担载的混合金属催化剂。
本发明的反应可在常压下进行，或在密闭的反应容器中在压力下进行。当反应在压力容器中进行时，其压力通常为反应混合物在反应条件下的蒸气压。
实施例总程序通用的亚磷酸三烷基酯和亚磷酸二烷基酯购自奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical)。不能从商业上获得的亚磷酸酯通过福特-穆尔(Ford-Moore)等人在《有机合成文选》(Org.Syn.Coll.)第4卷第955页中的方法或库克(Cook)等人在《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)第635页(1949)中的方法，由PCl3和相应的醇合成。甲醛作为37％的水溶液购自奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical)。多聚甲醛(91-93％)得自豪斯特西兰尼斯公司(Hoechst CelaneseCorporation)。N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的产率通过在D2O中的31P-NMR测定，采用亚甲基二膦酸作内标。常规NMR样品在含有浓HCl的D2O中制备，以使样品达到pH＝0.7。NMR光谱用Varian VXR-300或Varian VXR-400光谱仪获得。定性和定量质谱用Finnigan MAT90、Finnigan 4500和VG40-250T光谱仪进行。
实施例1本实施例说明采用亚磷酸三乙酯合成N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸钠。
将亚磷酸三乙酯(16.6克，0.1摩尔)、多聚甲醛(3.0克，0.1摩尔)和乙醇胺(48.8克，0.8摩尔)加入具磁力搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中。反应物于100℃下加热16小时。通过添加2倍当量NaOH(16克50％的溶液)，然后在120℃下加热16小时，完成中间体酯的碱性水解。将反应物冷却，并在真空下浓缩。加入甲醇(100ml)，然后在真空下再脱除溶剂。如此重复数次，直至烧瓶中形成白色固体。该固体为无机盐和N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸钠的混合物，将其过滤，并在真空下干燥，得到产率为56％的N-羟乙基氨基甲基膦酸钠。31P-NMR在含有浓HCl的D2O中(样品的pH为0.7)获得，δ＝10.8ppm。FAB-MS在谷胱甘肽/HCl基体中获得，M+H＝156。
也可以在酸性条件下水解中间体酯。采用这种方法时，首先在真空下脱除过量的乙醇胺，得到黄色油状物。加入浓HCl(50ml)，并将反应物加热回流16小时。将溶液冷却，然后在真空下浓缩。加入氢氧化钠(加入2倍当量10％的溶液)，然后真空脱水，得到淡黄色油状物。加入甲醇(100ml)，然后立即蒸发脱除甲醇。如此重复三次，结果得到白色固体沉淀。该固体为无机盐和N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸钠的混合物，将其过滤收集，用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到36％的N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸钠。
表1总结了在不同反应条件下，不同摩尔比的亚磷酸三乙酯、甲醛和乙醇胺的反应结果。表1所含所有反应遵循上述实验步骤要点。N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸产率通过31P-NMR测定。
表1采用亚磷酸三乙酯制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸摩尔 反应 水解亚磷酸酯乙醇胺甲醛 温度℃方法产率b％0.1 0.8 0.1 110酸 830.1 0.8 0.270酸 860.120.5 0.170酸 660.120.8 0.1 100碱 610.120.8 0.12(P)70碱 660.2 0.5 0.1(P)100酸 400.1 0.5 0.2(P) 70酸 58a甲醛为37％的水溶液。(P)表示采用多聚甲醛。b经31P-NMR测定的产率，以加入亚磷酸酯的摩尔量为基准。
实施例2本实施例说明采用亚磷酸三异丙酯合成N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
将亚磷酸三异丙酯(20.8克，0.1摩尔)、多聚甲醛(3.6克，0.12摩尔)和乙醇胺(48.8克，0.8摩尔)加入具磁力搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中。反应物在100℃下加热16小时。通过添加2倍当量NaOH(16克50％的溶液)，然后在120℃下加热16小时，完成中间体酯的碱性水解。将反应物冷却，并在真空下浓缩。反应混合物中加入水(30ml)，分离出样品进行31P-NMR分析。以加入的亚磷酸酯的摩尔量为基准，N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为85％。
表2总结了采用与以上所述相似的实验方案，但以不同的亚磷酸三烷基酯和不同的试剂比进行反应的结果。
表2采用不同的亚磷酸三烷基酯制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸摩尔 反应 水解亚磷酸酯 乙醇胺甲醛温度℃方法产率b％三异丙酯0.1 0.8 0.12(P) 100碱 850.120.8 0.1(P) 100碱 770.1 0.8 0.12100碱 700.1 0.2 0.12(P) 100酸 79三正丁酯0.1 0.8 0.12(P) 100碱 73c0.1 0.5 0.1(P) 100碱 32c0.1 0.8 0.2 100碱 63c0.1 0.8 0.12100碱 85三甲酯0.1 0.8 0.12(P) 60酸 74三仲丁酯0.050.41 0.12(P) 120碱 75a甲醛为37％的水溶液。(P)表示采用多聚甲醛。b经31P-NMR测定的产率，以加入亚磷酸酯的摩尔量为基准。c反应进行6小时。
实施例3本对比例说明采用不同的亚磷酸二烷基酯合成N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
将亚磷酸二异丙酯(17克，0.1摩尔)、多聚甲醛(3.6克，0.12摩尔)和乙醇胺(48.8克，0.8摩尔)加入具磁力搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中。反应物于100℃下加热16小时。通过添加2倍当量NaOH(16克50％的溶液)，然后在120℃下加热16小时，完成中间体酯的碱性水解。将反应物冷却，并在真空下浓缩。反应混合物中加入水(30ml)，分离出样品进行31P-NMR分析。以加入的亚磷酸酯的摩尔量为基准，N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为13％。
表3总结了采用与以上所述相似的实验方案，但以不同的亚磷酸二烷基酯和不同的试剂比进行反应的结果。
表3采用不同的亚磷酸二烷基酯制备N-2-羟乙基氨基甲基膦酸摩尔 反应 水解亚磷酸酯 乙醇胺甲醛a温度℃方法产率b％二甲酯0.10.8 0.12(P) 80碱 20二乙酯0.10.8 0.1(P) 70酸 18c二异丙酯0.10.8 0.12(P) 100 碱 13二仲丁酯0.10.8 0.12(P) 100 碱 15a甲醛为37％的水溶液。(P)表示采用多聚甲醛。
b经31P-NMR测定的产率，以加入亚磷酸酯的摩尔量为基准。
c反应进行6小时。
将表1和表2的结果与表3结果相比，可清楚地说明，在本发明方法中采用亚磷酸三烷基酯会出乎意料地提高产率。
实施例4本实施例说明通过用醇作溶剂，用NaOH水解中间体膦酸酯制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
将多聚甲醛(4克，0.13摩尔)、乙醇胺(48.8克，0.8摩尔)和亚磷酸三异丙酯(20.8克，0.1摩尔)的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温，然后加入8ml50％(w/w)的氢氧化钠和100ml异丙醇。混合物加热回流48小时。将溶液在真空下浓缩，然后加入25ml蒸馏水，使混合物均匀。反应物在D2O中于pH＝0.7的条件下进行31P-NMR分析。N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为80％。
实施例5本实施例为对比例，它说明通过巴苏阔夫(Barsukov)等人在“新型配位酮及其衍生物的合成”(“Synthesis of New Complexons and TheirDerivatives”)，通用化学杂志(Zhurnal Obshchei Khimii)第53卷，第6期，12243-49(1983)中报导的步骤，采用亚磷酸二甲酯制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
在氮气下，在20℃以下，在1小时内将亚磷酸二甲酯(36克，0.3227摩尔)滴加入搅拌的多聚甲醛(9.8克，0.32摩尔)和乙醇胺(20克，0.32摩尔)的溶液中。将该溶液在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。如该文所述，用350ml苯萃取上述溶液。然后，使苯溶液流过含1公斤氧化铝的吸附柱，并用1升苯洗涤该柱。将苯溶液在真空下浓缩至干，加入250ml浓HCl。将该溶液在110℃下加热6小时。用31P-NMR分析反应混合物，表明N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为0％。本实施例说明，与巴苏阔夫(Barsukov)等人的参考文献中公开的内容相反，该文献中讲授的方法不能生成N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
实施例6本实施例说明醇溶剂用于由亚磷酸三烷基酯制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
将多聚甲醛(4.0克，0.122摩尔)、乙醇胺(12克，0.2摩尔)，亚磷酸三异丙酯(20.9克，0.1摩尔)和50ml异丙醇的溶液在90℃下搅拌16小时。真空脱除异丙醇，然后一次加入50ml浓HCl。该溶液加热回流6小时。然后进行31P-NMR分析。N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为78％。
实施例7本实施例说明应用美国专利5,292,936中含铬的拉内(Raney)铜催化剂，将N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸转化为N-膦酰基甲氨基乙酸。
将N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸(16.84克，0.11摩尔)、水(11.3ml)、45％(重量)的氢氧化钾(48.7克，0.39摩尔)和含有百万分之943的铬的拉内铜催化剂(3.53克)加入带有搅拌的160ml镍高压釜中。将高压釜密封，在9.5kg/cm2的压力下加热至160℃，同时搅拌其中液相。1.85小时后，停止释出氢。N-膦酰基甲氨基乙酸钾的产率为98.5％。
实施例8本实施例说明本发明担载的混合金属催化剂的制备方法。
在磁力搅拌台上的一升玻璃烧杯中装有聚四氟乙烯涂覆的5厘米长磁力搅拌棒，在杯中加入蒸馏水(169ml)和相当于干重13.37克的潮湿的5％的粉状活性碳载铂，该材料可由新泽西，里奇菲尔德公园的地古萨公司(Degussa Corporation ofRidgefield Park，NJ)得到。在另一只一升烧杯中，通过在搅拌下按如下顺序加入下列组分，制备铜沉积溶液，大部分下列组分可由沃特勃瑞县的麦克德米德股份有限公司(MacDermid，Inc.of Waterbury，CT)得到(1)687ml去离子水(2)90ml MACuPlex Ultra Dep 1000B*(3)54ml MACuPlex Ultra Dep 1000A*(4)18ml MACuPlex Ultra Dep 1000D*(5)5ml 37％w/w甲醛*麦克德米德(MacDermid)专利产品总体积854ml根据麦克德米德(MacDermid)产品说明书中代号17970的产品，所得水溶液包含下列活性组分硫酸铜 4.0克/升甲醛6.0克/升氢氧化钠9.0克/升过量EDTA螯合剂 0.06摩尔所得沉积溶液经过滤后，于40℃下以每3分钟添加122毫升的方式加入上述5％的活性碳载铂的浆液中。监测pH，以检验反应程度。当放气过于激烈时，延长加料间隔时间。
沉积溶液添加完毕后，使用4升真空瓶、350ml巨型玻璃过滤漏斗和漏斗顶部的圆形玻璃盖，通氮过滤，分离出催化剂。过滤后，用去离子水洗涤固体物料3-4次，每次250毫升。这样制备的产物干重18.4克。该催化剂的微量分析表示，以催化剂总重量为基准，元素组成为13.4％(重量)的铜和3.4％(重量)的铂。经XRD线性扩展测定，测得铜晶体平均粒度为157埃。
实施例9本实施例说明本发明担载的混合金属催化剂的另一种制备方法。
在磁力搅拌台上的2升玻璃烧杯中装有聚四氟乙烯涂覆的2.5厘米长磁力搅拌棒，在杯中加入蒸馏水(190ml)，然后加入相当于16.42克(干重)的5％(重量)的活性碳载铂，该材料可由地加萨公司(DegassaCorporation)得到。通过在搅拌下将下列组分加入4升烧杯中制备铜沉积水溶液(1)500ml去离子(DI)水(2)NaKC4O6·4H2O(酒石酸盐)[29.99克，0.106摩尔]，搅拌至溶解(3)在另一只烧杯中，将11.79克CuSO4·5H2O(3克Cu)，(0.047摩尔)溶于400ml去离子水中(4)将(3)的铜溶液加入(2)所得酒石酸盐溶液中(5)加入13.60克50％(重量)的NaOH(0.17摩尔)(6)加入11.35ml37％(重量)的甲醛(0.15摩尔)总体积1125ml将所得沉积溶液加入5％(重量)的碳载铂浆液中，每2.5分钟加入79ml，共添加约12次。监测pH，以检验反应程度，若溶液放气过于激烈，则延缓加料。沉积溶液加入上述浆液中之后，象实施例9一样过滤分离出催化剂。产物干重为20.03克。分析其组成，以催化剂总量为基准，该组成为14.5％的铜和3.8％的铂。铜晶体平均粒度为119埃。
实施例10本实施例说明采用较低的乙醇胺与亚磷酸酯的摩尔比，而且在水解过程中通过蒸馏除去醇的条件下，用不同的亚磷酸三烷基酯合成N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸，并说明当采用其中烷基含有3-4个碳原子的亚磷酸三烷基酯，特别是亚磷酸三异丙酯时，可得到意想不到的高产率和选择性。
含37％甲醛水溶液(8.2克，0.1摩尔)和乙醇胺(9.0克，0.15摩尔)的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入亚磷酸三异丙酯(22克，0.1摩尔)。将反应液在80℃下加热3小时。反应物中加入水(50ml)和16ml 50％的氢氧化钠，然后，混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)设备中于150℃下蒸馏3小时，同时分离出水、异丙醇和乙醇胺，从而水解中间体酯。生成白色沉淀，加入50ml水溶解该白色沉淀。反应混合物经31P-NMR分析，表明N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为98％，二-N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为2％。
表4总结了采用与以上所述相似的实验方案，但以不同的亚磷酸三烷基酯进行反应的结果。
表4采用不同的亚磷酸三烷基酯制备N-羟乙基氨基甲基膦酸摩尔 产率％亚磷酸酯 乙醇胺 甲醛温度℃ 单a二b三甲酯0.10.150.1080 26 23三乙酯0.10.150.1080 55 4三异丙酯0.10.150.1080 98 2三丁酯0.10.150.1080 84 4三己酯0.10.150.1080 55 3aN-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。b二-N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
实施例11本实施例说明采用1.2倍当量的乙醇胺进行反应，制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
含37％甲醛水溶液(8.2克，0.1摩尔)和乙醇胺(7.2克，0.12摩尔)的溶液在室温下搅拌2小时，然后加入亚磷酸三异丙酯(22克，0.1摩尔)。反应溶液在80℃下加热3小时。反应物中加入水(50ml)和17ml 50％的氢氧化钠，然后，混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)设备中于150℃下蒸馏3小时，同时分离出水、异丙醇和乙醇胺(总计约70ml)，从而水解中间体酯。生成白色沉淀，加入50ml水溶解该白色沉淀。反应混合物经31P-NMR分析，表明N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为90％，二-N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为4％。
实施例12本实施例说明采用亚磷酸二异丙酯制备N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸。
含37％甲醛水溶液(8.2克，0.1摩尔)和乙醇胺(9克，0.15摩尔)的溶液在室温下搅拌1-2小时，然后加入亚磷酸二异丙酯(17克，0.1摩尔)。反应溶液在80℃下加热3小时。反应物中加入水(50ml)和16ml 50％的氢氧化钠，然后，混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)设备中于150℃下蒸馏3小时，同时分离出水、异丙醇和乙醇胺(分离物总体积为80-100ml)，从而水解中间体酯。生成白色沉淀，加入50ml水溶解该白色沉淀。反应混合物经31P-NMR分析，表明N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为49％，二-N-(2-羟乙基)氨基甲基膦酸的产率为6％。
将该实施例结果与实施例10中采用亚磷酸三异丙酯所得结果比较，可清楚地说明，在本发明方法中采用亚磷酸三烷基酯可出乎意料地提高产率。
实施例13本实施例说明用水水解中间体N-羟乙基氨基甲基膦酸酯。
在与实施例11中所述同样的条件下，采用亚磷酸三异丙酯进行反应，不同的是在反应3小时后，将反应混合物在真空下浓缩，得到黄色油状物。将部分该油状物(4.2克)放入钢弹反应器中，加入20ml蒸馏水。将反应器密封，在220℃下加热10小时。反应物经31p-NMR分析，表明部分水解(50％)为N-羟乙基氨基甲基膦酸。
权利要求
1. 一种制备由式
表示的N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括(a)在适宜的时间和温度条件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n为2-6的链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约15∶1和(b)在中性、酸性或碱性条件下水解所述反应混合物。
2. 权利要求1的方法，其中所述(a)的反应在醇存在下进行。
3. 权利要求1的方法，其中甲醛与亚磷酸酯的摩尔比为1∶1-约5∶1。
4. 权利要求1的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三异丙酯。
5. 权利要求1的方法，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1.2∶1-约8∶1，所述亚磷酸三烷基酯中烷基的碳原子数为2-6。
6. 权利要求5的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三异丙酯。
7. 权利要求1的方法，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约10∶1，所述亚磷酸三烷基酯中烷基的碳原子数为1或大于6。
8. 权利要求1的方法，其中水解在碱性条件下进行。
9. 权利要求8的方法，其中所述水解在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存在下进行。
10. 权利要求8的方法，其中在所述水解过程中除去水解中生成的醇。
11. 权利要求1的方法，其中n为2。
12. 权利要求1的方法，该方法还包括(c)催化氧化所述N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐，从而制备由式
表示的N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐。
13. 权利要求12的方法，其中通过使所述N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐与碱金属氢氧化物在有效量拉内铜催化剂存在下接触进行氧化，该催化剂含有约百万分之50-约百万分之10,000的选自铬、钛、铌、钽、锆、钒、钼、锰、钨、钴、镍及其混合物的元素。
14. 权利要求12的方法，其中氧化作用在有效量碳载混合金属催化剂的存在下进行。
15. 权利要求14的方法，其中所述催化剂为碳载Cu与Pt或Pd的混合物。
16. 权利要求1的方法，其中所述(a)的反应温度为约50℃-约150℃。
17. 一种制备N-膦酰基甲氨基乙酸或其盐的方法，该方法包括(a)在适宜的反应时间和反应温度条件下，使乙醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，其中乙醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约15∶1，(b)在中性、酸性或碱性条件下水解所述反应混合物，制备N-羟乙基氨基甲基膦酸或其盐，和(c)催化氧化所述N-羟乙基氨基甲基膦酸或其盐。
18. 权利要求17的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三异丙酯。
19. 权利要求17的方法，其中通过使所述N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐与碱金属氢氧化物在有效量拉内铜催化剂存在下接触进行氧化，该催化剂含有约百万分之50-约百万分之10,000的选自铬、钛、铌、钽、锆、钒、钼、锰、钨、钴、镍及其混合物的元素。
20. 权利要求17的方法，其中氧化作用在有效量碳载混合金属催化剂的存在下进行。
21. 权利要求17的方法，其中水解在碱性条件下进行。
22. 权利要求21的方法，其中水解在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存在下进行。
23. 权利要求21的方法，其中在所述水解过程中除去水解中生成的醇。
24. 权利要求17的方法，其中所述(a)的反应在醇存在下进行。
25. 权利要求17的方法，其中乙醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1.2∶1-约8∶1，所述亚磷酸三烷基酯中烷基的碳原子数为2-6。
26. 权利要求25的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三异丙酯。
27. 权利要求17的方法，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约10∶1，所述亚磷酸三烷基酯中烷基的碳原子数为1或大于6。
28. 权利要求17的方法，其中甲醛与亚磷酸酯的摩尔比为1∶1-约5∶1。
29. 一种制备由式
表示的N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括(a)在醇存在下，在适宜的时间和温度条件下，使式H2N-(CH2)n-OH表示，且式中n为2-6的链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为约1∶1-约5∶1，上述醇由式R(OH)m表示，式中R为含有1-约18个碳原子的烷基，m为1-3，和(b)在中性、酸性或碱性条件下水解上述反应混合物。
30. 权利要求29的方法，其中所述亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三异丙酯。
31. 权利要求29的方法，其中n为2。
32. 权利要求29的方法，其中链烷醇胺与亚磷酸酯的摩尔比为1∶1-约2∶1。
33. 权利要求29的方法，该方法还包括(c)催化氧化所述N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐，从而制备由式
表示的N-膦酰基甲氨基羧酸或其盐。
34. 权利要求33的方法，其中通过使所述N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐与碱金属氢氧化物在有效量拉内铜催化剂存在下接触进行氧化，该催化剂含有约百万分之50-约百万分之10,000的选自铬、钛、铌、钽、锆、钒、钼、锰、钨、钴、镍及其混合物的元素。
35. 权利要求33的方法，其中氧化作用在有效量碳载混合金属催化剂的存在下进行。
36. 权利要求29的方法，其中水解在碱性条件下进行。
37. 权利要求36的方法，其中在所述水解过程中除去水解中生成的醇。
全文摘要
制备N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐的方法，该方法包括在适宜的反应条件下使链烷醇胺、甲醛和亚磷酸三烷基酯接触，制成反应混合物，然后在中性、酸性或碱性条件下水解该反应混合物。在一个实施方案中，N-羟烷基氨基甲基膦酸或其盐经催化氧化生成N-膦酰基甲胺基羧酸或其盐。
文档编号C07F9/38GK1156457SQ95194790
公开日1997年8月6日 申请日期1995年5月26日 优先权日1994年7月1日
发明者B·K·-M·程, J·R·埃布纳, M·K·斯特恩, D·P·赖利 申请人:孟山都公司