新颖的萘啶衍生物及其医药组合物的制作方法

专利名称：：新颖的萘啶衍生物及其医药组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及1，8-萘啶衍生物及其盐，这些物质在与IV型磷酸二酯酶有关的疾病，特别是支气管哮喘等的预防和治疗上是有用的。
背景技术：
：哮喘是因气道收缩而反复发作喘鸣的呼吸系统疾病，患者数目迄今不断增加，预计今后还要增加。哮喘的主要病理是a)包围气道的平滑肌急剧收缩和b)包括肺在内的呼吸器官中浸润性细胞激活引起的炎症反应。因此，人们认为阻止气道平滑肌的收缩、抑制或预防浸润细胞的激活是对付哮喘症状的有效手段之一。氨茶碱和茶碱等具有黄嘌呤骨架的化合物作为哮喘的治疗药是有用的。这些化合物因抑制气道平滑肌细胞内3′，5′-环一磷酸腺苷(cAMP)分解酶磷酸二酯酶(PDE)而使细胞内cAMP浓度上升，抑制气道平滑肌的收缩(Thorax46，512-523(1991))，因而被用作支气道扩张药。然而，因为发现具有黄嘌呤骨架的化合物有降压和强心作用等全身性副作用(J.CyclicNucleotideandProteinPhosphorylationRes.10，551-564(1985))，为了防止这种全身性副作用，血药浓度的监测成为必要，使用变得复杂。而且，具有黄嘌呤骨架的化合物对伴有炎症性细胞浸润的哮喘不显示明显的效果。凡此种种，作为治疗药是不能令人满意的。丙卡特罗和福莫特罗等β兴奋剂也用作支气道扩张药(Eur.Respir.J.5，1126-1136(1992))，但易产生脱敏作用，已知有因使用量增加所致的手指震颤、心悸等副作用。其后的研究表明，分解cAMP的酶PDE至少可分I-IV型4种不同的类型，它们的分布和机能各不相同(PharmacologicalTherapy51，13-33(1991))。特别是IV型PDE对核苷酸中即便3′，5′-环一磷酸鸟苷(cGMP)也不起作用，而特异性地分解cAMP，其存在于气道平滑肌和浸润细胞。细胞内cAMP的浓度由腺苷酸环化酶产生cAMP的速度和PDE分解cAMP的速度的平衡而决定。因而，刺激腺苷酸环化酶或抑制PDE可使细胞内cAMP浓度上升，引起气道平滑肌收缩受抑制，炎症性细胞激活受抑制(Clin.Exp.Allergy22，337-344(1992)，DrugsoftheFuture17，799-807(1992))。另一方面，作为揭示萘啶的专利，已知有特开昭55-164682号公报或国际公开第94/12499号小册子(1994)。其中，在特开昭55-164682号公报中，虽然揭示了具有利尿作用的2-氧代-4-苯基-1，5，7-三甲基-2H-1，8-萘啶，但关于IV型磷酸二酯酶选择性抑制所伴有的抗哮喘作用未作任何揭示。而在国际公开第94/12499号小册子(1994)，公开了具有磷酸二酯酶抑制作用的如下通式的化合物。(式中，R1和R2参照上述文献)然而，与这些化合物相比较，以如下通式表示的本发明化合物在萘啶骨架的4位上具有环系取代基这一点上结构不同，在具有优异的IV型磷酸二酯酶抑制作用这一点上更有显著的不同。本发明化合物因选择性地抑制IV型磷酸二酯酶，可望成为抗哮喘药。即、因抑制气道平滑肌收缩和浸润细胞激活，不仅对引起呼吸困难的气道收缩，而且对被认为是引起慢性哮喘症状之原因的炎症反应也兼备抑制特性，而且少见氨茶碱之类哮喘治疗药所显示的全身作用(J.P.ET.257，741-747(1991))，可望成为安全性和有效性高的抗哮喘药。发明的揭示本发明者对具有IV型磷酸二酯酶抑制活性的化合物潜心研究的结果，创制了具有如下通式(I)的新的萘啶衍生物，实践证明它们具有优异的IV型磷酸二酯酶抑制活性，从而完成了本发明。即，本发明是涉及如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物及其盐、其水合物及其溶剂合物。式中的符号具有如下意义X氧原子或硫原子；R1可被A基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、可被B基团取代的芳基、可被B基团取代的芳烷基、五元至六元单环杂芳基或五元至六元单环杂芳基低级烷基；R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、三卤代甲基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、芳基或环烷基；R5氢原子或低级烷基；R6可被C基团取代的芳基、可被C基团取代的五元至六元单环杂芳基、环烷基或金刚烷基；A卤原子、羟基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氨基甲酰基或一或二低级烷基氨基甲酰基；B低级烷基或A基团；C卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或低级烷基羰基氨基、或可被这些基团取代的低级烷基(但是，当R1、R2和R4为甲基且R3和R5为氢原子时，R6表示所述C基团取代的芳基、可被所述C基团取代的五元至六元单环杂芳基、环烷基、金刚烷基)。本发明化合物中较好的化合物为上述通式(I)中具有如下取代基的1，8-萘啶衍生物或其盐，这些取代基为R1为可被A基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、吡啶基或吡啶基低级烷基；R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、三卤代甲基、苯基或环烷基；R6为可被C基团取代的苯基、噻嗯基、噻唑基、环烷基或金刚烷基；C为卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或低级烷基羰基氨基、或可被卤原子或羟基取代的低级烷基。更好的为R1为可被选自氰基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基或氨基甲酰基的基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、吡啶基或吡啶基低级烷基，R6为可被选自卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基或三氟甲基的基团取代的苯基、噻嗯基、噻唑基、环烷基或金刚烷基，且R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、低级烷基、三氟甲基或苯基的1，8-萘啶衍生物或其盐。特别好的为R6为可被卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基或氨基取代的苯基的1，8-萘啶衍生物或其盐，R6为环烷基或金刚烷基的1，8-萘啶衍生物或其盐，R5为氢原子的1，8-萘啶衍生物或其盐，或者X为氧原子的1，8-萘啶衍生物或其盐。本发明还涉及以如下通式(I)所示的1，8-萘啶衍生物及其盐、其水合物及其溶剂合物为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂。(式中的符号具有如下意义X氧原子或硫原子R1可被A基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、可被B基团取代的芳基、可被B基团取代的芳烷基、五元至六元单环杂芳基或五元至六元单环杂芳基低级烷基；R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、三卤代甲基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、芳基或环烷基；R5氢原子或低级烷基；R6可被C基团取代的芳基、可被C基团取代的五元至六元单环杂芳基、环烷基或金刚烷基；A卤原子、羟基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氨基甲酰基或一或二低级烷基氨基甲酰基；B低级烷基或A基团；C卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氮基甲酰基或低级烷基羰基氨基、或可被这些基团取代的低级烷基。)本发明的IV型磷酸二酯酶抑制剂，具体地作为如下疾病的预防或治疗剂是有用的呼吸系统疾病，如支气道哮喘(包括特应性哮喘)、慢性支气道炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等；炎症性疾病，如特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、瘢痕形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、齿龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化性溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力、多发性硬化症、神经炎)、肝炎、瘢痕样组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、热灼伤等；全身或局部关节疾病，如变形性膝关节症、痛风性关节炎、慢性类风湿性关节炎、恶性风湿、干性关节炎等；器官移植伴有的炎症，如再回流障碍、移植物抗宿主反应等；与排尿有关的疾病，如尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、过敏性膀胱、神经原性膀胱、尿毒症、肾小管障碍、尿频、尿闭等；与肿瘤坏死因子(TNF)及其它细胞因子(IL-1、IL-6等)有关的疾病，如干癖、慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌性败血症、中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、感染(细菌性和病毒性)、循环衰竭(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、脑卒中等)。其中以作为如下疾病的预防或治疗剂为佳呼吸系统疾病，如支气道哮喘(包括特应性哮喘)、慢性支气道炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等；炎症性疾病，如特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、瘢痕形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、齿龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化性溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力、多发性硬化症、神经炎)、肝炎、瘢痕样组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、热灼伤等；与肿瘤坏死因子(TNF)及其它细胞因子(IL-1、IL-6等)有关的疾病，如干癖、慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌性败血症、中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、感染(细菌性和病毒性)、循环衰竭(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、脑卒中等)。特别是作为呼吸系统疾病如支气道哮喘(包括特应性哮喘)、慢性支气道炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等的预防或治疗剂，其中在支气道哮喘中作为预防或治疗剂特别有用。以下对本发明化合物作更详细的说明。在本发明说明书中，通式的定义无特别明确的限定，术语“低级”表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。“低级烷基”具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基及乙基、丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。“低级链烯基”为碳原子数2-6个的直链或支链链烯基，具体地可列举乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、乙基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基等。以丙烯基和丁烯基为佳，丙烯基为更佳。“低级炔基”为碳原子数2-6个的直链或支链炔基，具体地可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等，以乙炔基和丙炔基为佳，乙炔基为更佳。“环烷基”可为碳原子数3-8个的环烷基，具体地可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。其中作为R6的环烷基，以环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基为佳，环戊基、环己基和环庚基为更佳，环己基为最佳。作为R1的环烷基，同样地，以环丙基、环丁基、环戊基、环己基为佳，环丙基、环丁基为更佳，环丁基为最佳。“环烷基低级烷基”表示上述低级烷基的任意的H以烷基取代所得的基团，例如可为环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基等，较好为环丙基甲基。“芳基”表示芳香族烃基，以碳原子6-14个的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更好的为苯基或萘基，特别好的为苯基。“芳烷基”为上述“低级烷基”的任意的H被芳基取代的基团，例如可为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等苯基烷基、萘基甲基、萘基乙基等萘基烷基等。“五元至六元单环杂芳基”表示含有1-4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的五元至六元单环杂芳基，具体地可为呋喃基、噻嗯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。其中，作为R6的五元至六元单环杂芳基，以呋喃基、噻嗯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等为佳，特别好的为噻嗯基和噻唑基。作为R1的五元至六元单环杂芳基，同样地以噻嗯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等为佳，特别好的为吡啶基。“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，“三卤代甲基”可为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氯溴甲基等。“低级烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，以甲氧基为佳。“低级烷基羰基”可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等。“一或二低级烷基氨基”表示氨基中的1-2个H被上述低级烷基取代的氨基，可为甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等，较好的基团为甲基氨基和二甲基氨基。“低级烷氧基羰基”可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基等。较好的基团可为甲氧基羰基和乙氧基羰基。“一或二低级烷基氨基甲酰基”表示氨基甲酰基中的1-2个氢原子被上述低级烷基取代的氨基甲酰基，可为甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等。“低级烷基羰基氨基”表示氨基中的一个氢原子被上述低级烷基羰基取代的氨基，即表示“低级烷基酰胺基”，可为甲基酰胺基、乙基酰胺基、丙基酰胺基等。“可被A基团取代的低级烷基”表示加在上述“低级烷基”上，上述“低级烷基”的任意的H被任意的A基团取代的基团。“可被B基团取代的芳基”和“可被C基团取代的芳基”表示加在上述“芳基”上，上述“芳基”的任意的H分别被1-4个任意的B基团取代的基团，或被1-4个任意的C基团取代的基团。“可被B基团取代的芳烷基”表示加在上述芳烷基上，上述“芳烷基”的芳基部分的任意的H被1-4个任意的B基团取代的基团。“五元至六元单环杂芳基低级烷基”表示上述“低级烷基”的任意的H被上述“五元至六元单环杂芳基”取代的基团。例如，“卤原子取代的低级烷基”可为氯甲基、氟甲基、2-氯乙基、2-氟丙基、3-溴丁基、三氟甲基等三卤代甲基等。“一或二低级烷基氨基取代的低级烷基”具体地可为甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基甲基氨基甲基、丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、丙基氨基乙基、丁基氨基乙基、戊基氨基乙基、己基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基丙基、丙基氨基丙基、丁基氨基丙基、戊基氨基丙基、己基氨基丙基、甲基氨基丁基、乙基氨基丁基、丙基氨基丁基、丁基氨基丁基、戊基氨基丁基、己基氨基丁基、甲基氨基戊基、乙基氨基戊基、丙基氨基戊基、丁基氨基戊基、戊基氨基戊基、己基氨基戊基、甲基氨基己基、乙基氨基己基、丙基氨基己基、丁基氨基己基、戊基氨基己基、己基氨基己基等，较好的为二甲基氨基乙基。“低级烷氧基羰基取代的低级烷基”具体地可为甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、异戊氧基羰基甲基、新戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基丙基、丙氧基羰基丙基等，较好的为乙氧基羰基甲基。“卤原子取代的芳基”可为2-氟苯基、1-氯苯基、2-溴苯基、1-碘苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氯甲苯基、2-溴甲苯基、2-氯二甲苯基、2-溴二甲苯基、2-氯萘基、2-溴萘基、2-氯茚基、2-溴茚基、2-氯蒽基、2-溴蒽基、2-氯菲基、2-溴菲基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，3，4，5-四氯苯基等，较好的为3-氯苯基、3-溴苯基。“低级烷氧基取代的芳基”可为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、2-丁氧基苯基、2-戊氧基苯基、己氧基苯基、2-甲氧基甲苯基、2-甲氧基二甲苯基、2-甲氧基萘基、2-甲氧基茚基、2-甲氧基蒽基、2-甲氧基菲基等，较好的为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基。关于C基团所述的“可被这些基团取代的低级烷基”，意味着可被下述基团取代的低级烷基，这些基团表示C基团中所述的其它基团，即卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或低级烷基羰基氨基。本发明化合物(I)也有含1个至几个不对称碳原子的情况，因此存在(R)体、(S)体等旋光异构体、外消旋体、非对映异构体等。而且，根据取代基的种类而具有双键，因此存在(Z)体、(E)体等几何异构体。本发明完全包括这些异构体的分离物或混合物。本发明化合物(I)中还可与酸形成盐。作为这样的盐，可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、古液酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。特别是，本发明化合物(I)以水合物、乙醇等溶剂合物和多晶形物质的形式而分离。制备方法本发明化合物(I)可用各种制备方法加以制备。以下就其代表性的制备方法加以说明。制法1(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所述。)本制备方法由从氨基吡啶衍生物(II)制备酰胺衍生物(IV)的工序1和由酰胺衍生物(IV)制备本发明化合物(Ia)的工序2所组成。工序1为将氨基吡啶衍生物(II)与通式(III)所示羧酸衍生物反应，得到酰胺衍生物(IV)的工序。通式(III)所示羧酸衍生物可为酸酐；羧酸的甲酯、乙酯等通常的酯；酰氯、酰溴之类酰卤；酰基迭氮；对硝基苯酚等酚类化合物和1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等N-羟基胺类化合物等反应所得的活性酯；烷基碳酰卤等卤化碳酸烷基酯与三甲基乙酰卤等反应所得的有机酸类混合酸酐，与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应所得的磷酸类混合酸酐等的混合酸酐等。羧酸作为游离酸进行反应时，或活性酯不加分离进行反应时，使用二环己基碳化二亚胺、碳酰二咪唑、二苯基磷酰迭氮化物、二乙基磷酰氰与1-乙基-3-(3-二甲基氮基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等缩合剂为佳。特别是，在本发明中用酸酐、酰卤法，在活性酯化剂和缩合剂共存下进行反应的方法，及通常的将酯进行胺处理的方法，可简便地制成本发明化合物，因而是有利的。酰胺化反应是在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺等对反应惰性的有机溶剂中或在无溶剂时进行的，因所用的起始物质和缩合剂等而异，而在-78℃-0℃冷却下、冷却下至室温下、室温或根据情况在室温至加热下进行。在反应中，可将氨基吡啶衍生物(II)与通式(III)所示的羧酸衍生物以等摩尔或一方过剩地使用，或在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下进行反应，有利于使反应顺利进行。吡啶也可作为溶剂。工序2为对酰胺衍生物(IV)进行分子内醛醇缩合，得到本发明化合物(I)的工序。与通常的醛醇缩合同样地，在酸或碱存在下，在-78℃-0℃冷却下、在冷却下至室温下、在室温下或根据情况在室温至加热下进行。本反应在苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等对本反应惰性的溶剂中进行。在酸的存在下，有形成酸加成盐的可能性，因此，催化剂量、等摩尔、根据情况在过量碱存在下进行反应为佳。碱可用例如叔丁醇钾、甲醇钠等烷氧基碱金属，钠等碱金属，氢化钠、氢化钾等氢化碱金属、丁基锂等烷基金属，氨基钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基锂等氨基碱金属等。本发明也可在甲醇、乙醇等醇类溶剂中，用烷氧基碱金属、氢氧化钠、氢氧化钾等碱进行反应。制法2(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所述。)本制备方法由从通式(V)所示氰基丁烯酸衍生物制备吡啶酮衍生物(VII)的工序1和从吡啶酮衍生物(VII)制备本发明化合物(Ia)的工序2所组成。工序1是将通式(V)所示氰基丁烯酸衍生物在伯胺(VI)存在下闭环，得到吡啶酮衍生物(VII)的工序。通式(V)所示氰基丁烯酸衍生物可为酸酐；氰基丁烯酸的甲酯、乙酯等通常的酯；酰氯、酰溴之类酰卤；酰基迭氮；对硝基苯酚等酚类化合物和1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等N-羟基胺类化合物等反应所得的活性酯；烷基碳酰卤等卤代羧酸烷基酯与三甲基乙酰卤等反应所得的有机酸类混合酸酐，与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉等反应所得的磷酸类混合酸酐等的混合酸酐等。氰基丁烯酸作为游离酸进行反应时，或活性酯不加分离进行反应时，使用二环己基碳化二亚胺、碳酰二咪唑、二苯基磷酰迭氮化物、二乙基磷酰氰与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等缩合剂为佳。特别是，在本发明中用酸酐、酰氯法，在活性酯化剂和缩合剂共存下进行反应的方法，及通常的将酯进行胺处理的方法，可简便地制成本发明化合物，因而是有利的。本发明在碱的存在下进行反应为佳。碱可用例如钠等碱金属，叔丁醇钾、甲醇钠等烷氧基碱金属，氢化钠等氢化碱金属等。溶剂可为甲醇、乙醇等醇类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，乙醚、四氢呋喃等醚类，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜等通常所用的有机溶剂。本反应也可因所用的起始物质和碱等而异，在冷却下、冷却至室温下、根据情况在室温至加热下进行。工序2为通过吡啶酮衍生物(VII)与β-二酮(VIII)的反应得到本发明化合物(Ia)的工序。本反应可在硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、85％磷酸、磷酸酐等酸性条件下，较好为在多磷酸中，在冰冷却下、室温下、根据情况在加热下，使用化合物(VII)与化合物(VIII)等摩尔或一方过量，进行反应。本反应也可在苯、甲苯等不参与反应的有机溶剂中，在氯化铝、氯化锡、三氟化硼·醚化合物等路易斯酸存在下进行。制法3(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如前所述，Y为对本反应有利的可离去基团。)本制备方法为由化合物(IX)和化合物(X)反应制备本发明化合物(I)所示的化合物的制备方法。Y所表示的可离去基团可为碘原子、溴原子、氯原子等卤原子，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基和苯基磺酰氧基、甲苯(特别是对甲苯)磺酰氧基等芳基磺酰氧基等有机磺酸基等。本发明是这样进行的在苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等与反应无关的有机溶剂中，在碱存在下，在-78-0℃冷却下、室温下或有时在加热下，用化合物(IX)和化合物(X)等摩尔或一方过量进行反应。所用的碱可为氢化钠、氢化钾、二异丙胺基锂、六甲基二硅烷基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾等。本发明也可在甲醇、乙醇等醇类溶剂中，用烷氧基钠、烷氧基钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱进行反应。制法4(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所述。)本发明化合物中，X为硫原子的化合物(Ib)可从X为氧原子的本发明化合物(Ia)和五硫化磷或Lawesson试剂等反应而得到。本反应可在苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二氯甲烷等与反应无关的有机溶剂中，在室温下或有时在加热下，用化合物(Ia)和五硫化二磷或Lawesson试剂等摩尔或一方过量进行反应。其他制法本发明化合物中，R2、R3、R4、A、B和C中任何一个为氨基的化合物，均可将该取代基为硝基的本发明化合物还原而得到。具体地说，使R2、R3、R4、A、B和C中任何一个为硝基的本发明化合物在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、醋酸等与反应无关的有机溶剂中，在催化剂(如阮氏镍、钯炭、钯、氧化铂或氢氧化钯等)存在下，在室温至加热下，进行加氢反应而得到。在别的制法中，R2、R3、R4、A、B、C中任何一个为硝基的本发明化合物可在水、甲醇、乙醇等质子溶剂中或它们的混合溶剂中，在等摩尔或过量铁粉、锡或锌等金属存在下，在冰冷却下至室温、有时在加热下、进行还原反应而得到。本发明化合物中，R2、R3、R4和C中任何一个为羟基的化合物可将该取代基为低级烷氧基的本发明化合物脱烷基化而得到。具体地说，使R2、R3、R4和C中任何一个为低级烷氧基的本发明化合物与三溴化硼、氯化铝、四氯化钛等路易斯酸反应而得到。反应在二氯甲烷、苯等与反应无关的溶剂中，在-78℃-0℃冷却下、在冷却下至室温下、在室温下或根据情况在室温至加热下进行。另外的方法是使R2、R3、R4和C中任何一个为低级烷氧基的本发明化合物受盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸作用而得到。反应可在冰冷却下、在室温下或根据情况在加热下进行。另一方面，R2、R3、R4和C中任何一个为羟基的本发明化合物可从保护羟基的前体去保护而得到。保护基可用苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等取代苄基，甲酰基、乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基等酰基，三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等三取代甲硅烷基，甲氧基甲基、四氢吡喃基等醚基，按需要用常规方法脱保护，可得到本发明化合物。这样制得的本发明化合物可直接使用，或按常规方法进行制盐处理，作为盐分离、精制。分离、精制采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作。各种异构体可利用异构体之间的物理化学差异按常规方法进行分离。例如，外消旋化合物用一般的外消旋拆分法〔例如，与一般的旋光性酸(酒石酸等)形成非对映异构体盐进行光学拆分的方法等〕，可形成立体化学纯的异构体。非对映异构体混合物可按常规方法，如分步结晶或色谱法等进行分离。旋光性化合物也可用适当的旋光性原料化合物进行制备。产业上的利用范围本发明化合物(I)具有IV型磷酸二酯酶抑制活性，可用作与IV型磷酸二酯酶有关的如下疾病的预防或治疗药呼吸器官疾病(如支气道哮喘(包括特应性哮喘、慢性支气道炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等)；炎症性疾病(如特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、瘢痕瘤形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、齿龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化道溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力、多发性硬化、神经炎)、肝炎、瘢痕组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、热灼伤等)；全身或局部关节疾病(如变形性膝关节症、痛风性关节炎、慢性类风湿性关节炎、恶性风湿、牛皮癣性关节炎等)；增殖性疾病(如恶性肿瘤、白血病、增殖性皮肤疾病(角化症及各种类型的皮炎)、结缔组织疾病等)；与神经功能异常有关的疾病(如阿耳茨海默病和巴金森病等与神经变性疾病有关的学习记忆和认识障碍、多发性侧索硬化症、老年性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、急性脱髓鞘性神经炎、肌营养障碍等)；精神功能异常所伴有的疾病(如躁狂抑郁症、精神分裂症、焦虑症、恐慌等)；脏器移植所伴发的炎症(如再回流障碍、移植物抗宿主反应等)；必须保护神经或细胞的疾病(如心跳停止、脊髓损伤、间歇性跛行、缺血性疾病(如心绞痛、心肌梗塞。中风、头部外伤等)；与排尿有关的疾病(如尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、过敏性膀胱、神经原性膀胱、尿毒症、肾小管障碍、尿频、尿闭等)；糖尿病等内分泌疾病(如糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经症、淀粉样变性病、胰腺炎、甲状腺炎、肥胖症、前列腺肥大等)；与肿瘤坏死因子(TNF)及其它细胞因子(IL-1、IL-6等)有关的疾病(如牛皮癣、慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌性败血症、中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、感染(细菌及病毒)、循环衰竭(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、中风)等)；自身免疫性疾病(如全身性红斑狼疮、萎缩性胃炎、甲状腺疾病、肾小球性肾炎、睾丸炎、肾上腺疾病、溶血性贫血、卵巢炎等)；循环系统疾病(如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌炎、心外膜炎、心内膜炎、心瓣膜炎等)；血管·血液系统疾病(如血管炎、动脉瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽肿病、脑血管炎、动脉硬化、外周血管炎、白细胞减少症、血小板减少症、类肉瘤病等)；与免疫变态反应有关的疾病(如接触性皮炎、血清病、药物过敏、Goodpasture综合征、淋巴瘤、风湿热、AIDS、过敏性休克等)；其它疾病(青光眼、痉挛性麻痹、阳萎、伴有疼痛的疾病(如跌打、头痛等)、颈肩腕综合征、肾病、肾功能衰竭、肝功能衰竭、肥胖等)。本发明化合物作为如下疾病的预防和治疗剂特别有用。这些疾病是呼吸器官疾病(如支气道哮喘(包括特应性哮喘)、慢性支气道炎、肺炎性疾病、ARDS等)；炎症性疾病(如特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、瘢痕瘤形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、齿龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化道溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力、多发性硬化、神经炎)、肝炎、瘢痕组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、热灼伤等)；与肿瘤坏死因子(TNF)及其它细胞因子(IL-1、IL-6等)有关的疾病(如牛皮癣、慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌性败血症、中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、感染(细菌及病毒)、循环衰竭(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、中风)等)。而且，本发明化合物与以往的IV型磷酸二酯酶抑制剂相比，催吐作用极弱，对于需要全身给药的疾病的治疗或预防特别有用。本发明化合物的I、II、III和IV型磷酸二酯酶抑制活性已由以下试验证实。磷酸二酯酶抑制活性体外测定试验(1)IV型磷酸二酯酶抑制活性测定法为了评价抑制IV型磷酸二酯酶的本发明化合物的能力，采用如下试验。1)在正常健康人的经肝素处理的末梢血500毫升中，添加葡聚糖(3％)生理盐水200毫升，于37℃培养40分钟，使红细胞沉淀。回收红细胞沉淀后的上清液，离心一次后，将沉淀混悬在缓冲液A(140mMNaCl，5mMKcl，5mM葡萄糖，10mMhepes，pH＝7.4)中，叠加在密度梯度离心分离用液(フィコ-ル)上，于室温下以450G离心40分钟，分离出单核细胞部分和粒细胞部分。将粒细胞部分用缓冲液B(140mMNaCl，5mMKCl，1mMCaCl2，1mMMgCl2，5mM葡萄糖，10mMhepes，pH＝7.4)洗涤一次后，混悬在含各种蛋白分解酶抑制剂(50μM苯基甲基磺酰氟、5μM胃酶抑素A、40μM抑酶醛肽、20μM抑肽酶、2mM苄脒)的缓冲液C(20mMBis-Tris，5mM二硫代赤藓醇，2mMEGTA，50mM乙酸钠，pH＝6.5)中，然后用Politron和超声波粉碎机将细胞粉碎，超速离心(4℃，100,000G，60分钟)，得到可溶性部分。2)在用缓冲液C平衡的1.6×10cmQ琼脂糖柱上充填所得的可溶性部分。然后用缓冲液C300毫升洗涤该柱，除去未结合蛋白。用含有0.05-1.25M乙酸钠线性梯度液的缓冲液C200毫升将磷酸二酯酶洗脱，回收得到5.0ml洗脱部分40份。各洗脱部分检测具cAMP和cGMP代谢作用的磷酸二酯酶的活性。各洗脱部分中无cGMP而有cAMP代谢活性，同时收集因10μM咯利普兰(rolipramIV型磷酸二酯酶的选择性抑制剂)而失去代谢活性的部分，作为检查IV型磷酸二酯酶抑制活性的储备液加以使用。3)受试化合物按所需浓度在40mMTris-HCl(pH8.0)、5mMMgCl2、4mM2-巯基乙醇、0.3μM西洛酰胺(cilostamide，III型磷酸二酯酶选择性抑制剂)、1μMcAMP、10nM3H-cAMP和IV型磷酸二酯酶储备液的反应混合物中于30℃反应10分钟。将反应液于90℃煮沸1分钟后，用冰冷却，再加入1个单位5′-核苷酸酶，于30℃反应10分钟，加入1毫升甲醇使反应终止。反应液通过Dowex1×8柱吸附未分解物后，测定放射活性。4)计算出各化合物的IC50，即抑制IV型磷酸二酯酶代谢活性50％的受试化合物的浓度。(2)对各种磷酸二酯酶同工酶抑制活性的测定法〔A〕为了评价本发明化合物对IV型磷酸二酯酶的选择性，按以下方法精制I型、II型、III型和V型磷酸二酯酶。1)含有各种磷酸二酯酶(I型、II型、III型)同工酶的溶液按如下方法从大鼠心肌细胞精制而得到。将Wister大鼠在乙醚麻醉下开胸取出心脏。用含肝素(1U/ml)的生理盐水回流除去血液后，用剪子剪碎。将其混悬于含各种蛋白分解酶抑制剂(50μM苯基甲基磺酰氟、5μM胃酶抑素A、40μM抑酶醛肽、20μM抑肽酶、2mM苄脒)的缓冲液A(20mMBis-Tris，5mM二硫代赤藓醇，2mMEGTA，50mM乙酸钠，pH＝6.5)中，然后用Politron和超声波粉碎机将细胞粉碎，超速离心(4℃，100,000G，60分钟)，得到可溶性部分。2)从所得的可溶性部分中，按如下方法配制含有各种磷酸二酯酶同工酶的溶液。将所得的可溶性部分充填以缓冲液A平衡过的1.6×10.0cmQ琼脂糖柱。然后用缓冲液A300毫升洗涤该柱，除去未结合蛋白。用含有0.05-1.25M乙酸钠线性梯度液的缓冲液A200毫升将磷酸二酯酶洗脱，回收得到含有各种浓度乙酸钠的5.0ml的洗脱部分约40份。检测各洗脱部分具cAMP和cGMP代谢作用的磷酸二酯酶的活性。各洗脱部分中仅有cAMP代谢活性，同时将因0.1μM西洛酰胺(cilostamideIII型磷酸二酯酶选择性抑制剂)而失去代谢活性的部分作为III型磷酸二酯酶。将因添加2μMcGMP而cAMP代谢活性增强的部分作为II型磷酸二酯酶。再将添加cGMP而cAMP代谢活性不变、且因添加2mMCaCl2而cAMP代谢活性增强的部分作为I型磷酸二酯酶。将它们分别回收，用作检查选择性的各种类型磷酸二酯酶(I型、II型、III型)的储备液。3)含有V型磷酸二酯酶的溶液按如下方法从正常健康人的末梢血液中配制。在用肝素处理的末梢血500ml中加入葡聚糖(3％)生理盐水200毫升，然后于37℃培养40分钟，使红细胞沉淀。回收红血球沉淀后的上清液，离心一次后，将沉淀混悬在缓冲液B(140mMNaCl，5mMKCl，5mM葡萄糖，10mMhepes，pH＝7.4)中，叠加在密度梯度离心分离用液(フィコ-ル)上，于室温下以450G离心40分钟，分离出单核细胞部分和粒细胞部分。将粒细胞部分用缓冲液C(140mMNaCl，5mMKCl，1mMCaCl2，1mMMgCl2，5mM葡萄糖，10mMhepes，pH＝7.4)洗涤一次后，混悬在含各种蛋白分解酶抑制剂(40μM抑酶醛肽、5μM胃酶抑素A、20μM抑肽酶、50μM苯基甲基磺酰氟、2mM苄脒)的缓冲液D(20mMBis-Tris，5mM二硫代赤藓醇，2mMEGTA，50mM乙酸钠，pH＝6.5)中，然后用Politron和超声波粉碎机将细胞粉碎，超速离心(4℃，100,000G，60分钟)，得到可溶性部分。4)在用缓冲液D平衡的1.6×10cmQ琼脂糖柱上充填所得的可溶性部分。然后用缓冲液D120毫升洗涤该柱，除去未结合蛋白。用含有0.05-1.25M乙酸钠线性梯度液的缓冲液D300毫升将磷酸二酯酶洗脱，回收得到5.0ml洗脱部分。检测各洗脱部分具cAMP和cGMP代谢作用的磷酸二酯酶的活性。收集各洗脱部分中仅对cGMP有代谢活性的部分，作为V型磷酸二酯酶的储备液加以使用。〔B〕用如上所得的各种磷酸二酯酶同工酶的储备液测定抑制活性1)受试化合物按所需浓度在40mMTris-HCl(pH8.0)、5mMMgCl24mM2-巯基乙醇、10μM洛利普兰(rolipram，IV型磷酸二酯酶选择性抑制剂)、1μMcAMP、10nM3H-cAMP(在V型磷酸二酯酶的情况下，分别用1μMcGMP、100nM3H-cGMP代替1μMcAMP、10nM3H-cAMP)及各种同工酶储备液的反应混合物中于30℃反应10分钟。反应后将混合液于90℃煮沸1分钟后，用冰冷却，再加入1个单位5′-核苷酸酶，于30℃反应10分钟，加入1毫升甲醇使反应终止。反应液通过Dowex1×8柱吸附未代谢的cAMP或cGMP后，用液体闪烁计数仪测定溶出液的放射活性。2)计算出各化合物的IC50，即分别抑制各种同工酶代谢活性50％的受试化合物的浓度，评价抑制活性(IC50)的选择性。结果按上述测定法得到的各种(I型、II性、III型、IV型和V型)磷酸二酯酶抑制活性IC50值见下表。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="724">化合物IC50(μM)IV型I型II型III型V型实施例150.033820.850.358.941.2实施例240.041951.821.598.39.7实施例260.023430.056.284.927.3实施例270.021325.615.5＞3027.9实施例290.011615.514.3＞3024.6实施例300.009910.510.931.28.66实施例310.0043＞30＞30＞30＞30实施例330.014335.417.7＞308.39实施例350.024222.334.421.941.6实施例380.012426.1＞30＞3019.6实施例390.0025＞3＞3＞31.05实施例400.012920.532.331.914.5实施例430.0160＞30＞30＞304.79实施例460.0389＞30＞30＞3087.0实施例490.033722.827.330.23.87比较化合物A0.250＞30＞30＞3031.5</table></tables>比较化合物A国际公开第94/12499号实施例1从上述(1)和(2)的结果表明，本发明化合物(I)具有强大的对IV型磷酸二酯酶的抑制活性，而且其选择性也佳。角叉菜胶胸膜炎抑制率体内测定试验在乙醚麻醉下，经皮在5-7周龄的雄性Wister大鼠胸腔内注射1％(w/v)角叉菜胶-精制水100微升，引起角叉菜胶胸膜炎。受试化合物分别以0.5％甲基纤维素-精制水混悬，致炎前30分钟经口投与。对照组同样地给予溶剂(0.5％甲基纤维素-精制水)。致炎后4小时，过量麻醉致死，打开腹腔，将胸腔内用1毫升生理盐水洗涤，回收浸润白细胞。回收液中的浸润白细胞数用血球计数装置(Celltacα，日本光电)加以测定。受试化合物的抑制率由如下计算式算出。比较受试化合物30mg/kg经口投与时的抑制率。结果，用本试验法测定的结果表明，本发明化合物(I)对角叉菜胶胸膜炎的抑制率为12.5％-62.2％。上述磷酸二酯酶抑制活性体外测定试验和角叉菜胶胸膜炎体内抑制率测定试验的结果证实了本发明化合物(I)具有对IV型磷酸二酯酶选择性的抑制活性，同时经口投与的体内试验也显示良好的抑制效果。含一种或两种以上本发明化合物或其盐为有效成分的制剂可用通常的制剂用载体或赋形剂、其它添加剂来进行配制。制剂用载体或赋形剂可为固体或液体状的无毒医药用物质。它们的例子可有例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、麻油、可可豆脂、乙二醇等以及其它常用的物质。片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等经口投与，或静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、经皮吸收剂、吸入剂或膀胱内注射等非经口投与，任何一种给药方式均可。给药量根据症状、给药对象的年龄、性别等，按个体情况决定，通常经口投与时成人每天为约0.001mg/kg至100mg/kg，将其一次给予或分2-4次给予。按症状静脉给药时，通常成人每次0.001mg/kg至10mg/kg，一天给一次至几次。吸入给药时，通常成人每次在0.0001mg/kg至1mg/kg范围内，一天给一次至几次。涂布时，在0.0001mg/kg至1mg/kg范围内，一天给一次至几次。按本发明的经口投与的固体组合物可用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁)混合。组合物按常法也可含有除惰性稀释剂外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂、纤维素乙醇酸钙之类崩解剂、乳糖之类稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸之类助溶剂。片剂或丸剂必要时也可用砂糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性薄膜包衣。经口投与的液体组合物包括药学上允许的乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂、酏剂等，包含通常所用的惰性稀释剂，如精制水，乙醇。该组合物除了惰性稀释剂之外也可含有湿润剂、悬浮剂之类助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。非经口投与的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂、悬浮剂包含如注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液剂、悬浮剂为例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类植物油、乙醇之类醇类、聚山梨酸酯80等。这样的组合物还可进一步含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸)之类助剂。它们通过除菌过滤、配合杀菌剂或幅照而灭菌。它们还可制成无菌的固体组合物，使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解后再使用。实施发明的最佳状态以下基于实施例对本发明作更详细的说明。本发明化合物并不限于如下实施例所记载的，而是包括上述通式(I)所示的全部化合物、其盐、其水合物、其溶剂合物、其几何异构体及旋光异构体、多晶型。实施例和参考例中，核磁共振谱在室温、400MHz下测定。参考例1将3-(3-氯苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶(3.16g，13mmol)的乙酸酐(40m1)溶液加热回流4小时。反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析(苯-乙酸乙酯)精制，得到N-〔3-(3-氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺(3.34g，90％)。质谱(m/z)288(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.00(3H，br)，3.05，3.51(3H，br×2)，7.20-8.00(6H，m)，8.62(1H，br)。与参考例1同样操作，得到如下参考例2-22的化合物。参考例2N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-甲基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)254(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.93(3H，br)，3.05，3.48(3H，br×2)，7.2-7.9(7H，m)，8.63(1H，br)。参考例3N-〔3-(3-甲基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(3-甲基苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)268(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.93(3H，br)，2.40(3H，s)，3.03，3.47(3H，br×2)，7.3-7.9(6H，m)，8.65(1H，br)。参考例4N-甲基-N-〔3-(2-甲基苯甲酰基)-2-吡啶基〕乙酰胺原料化合物2-甲基氨基-3-(2-甲基苯甲酰基)吡啶质谱(m/z)268(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.87(3H，s)，2.53(3H，s)，2.92，3.35(3H，br×2)，7.18-7.39(5H，m)，7.88(1H，br)，8.60(1H，br)。参考例5N-〔3-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)284(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.97(3H，br)，3.07，3.48(3H，br×2)，3.85(3H，s)，7.1-7.5(5H，m)，7.82(1H，br)，8.63(1H，br)。参考例6N-〔3-(4-氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)288(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.03(3H，br)，3.05，3.51(3H，br×2)，7.2-7.9(6H，m)，8.61(1H，br)。参考例7N-〔3-(3-溴苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(3-溴苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)332，334(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.99(3H，br)，3.05，3.51(3H，br×2)，7.2-8.1(6H，m)，8.62(1H，br)。参考例8N-〔3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)322(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.88(3H，br)，2.96，3.37(3H，br×2)，7.2-7.7(4H，m)，7.9-8.1(1H，m)，8.6-8.8(1H，m)。参考例9N-〔3-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)322(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.80-2.10(3H，m)，3.00-3.60(3H，m)，7.20-8.00(5H，m)，8.62(1H，br)。参考例10N-〔3-(3-三氟甲基)苯甲酰基-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(3-三氟甲基)苯甲酰基-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)322(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.97(3H，br)，3.03，3.51(3H，×2)，7.2-8.2(6H，m)，8.63(1H，br)。参考例11N-〔3-(3-氰基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺原料化合物3-(3-氰基苯甲酰基)-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)279(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.04(3H，br)，3.04，3.55(3H，br×2)，7.2-8.2(6H，m)，8.63(1H，br)。参考例12N-甲基-N-〔3-(3-硝基苯甲酰基)-2-吡啶基〕乙酰胺原料化合物2-甲基氨基-3-(3-硝基苯甲酰基)吡啶质谱(m/z)299(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.03(3H，br)，3.09，3.56(3H，×2)，7.26(1H，br)，7.68(2H，br)，8.19(1H，br)，8.42(1H，br)，8.64(2H，br)。参考例13N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-甲基丙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-甲基氨基吡啶质谱(m/z)268(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.97(3H，br)，2.12(2H，br)，2.9-3.6(3H，m)，7.2-7.9(7H，m)，8.64(1H，br)。参考例14N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-乙基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-乙基氨基吡啶质谱(m/z)268(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.07，1.39(3H，br×2)，1.88，2.06(3H，br×2)，3.52，4.00(2H，br×2)，7.16-7.84(7H，m)，8.58，8.71(1H，br×2)。参考例15N-〔3-(3-氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙酰胺原料化合物3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基吡啶质谱(m/z)302(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.0-2.2(6H，m)，3.51，4.04(2H，br×2)，7.2-8.0(6H，m)，8.5-8.8(1H，m)。参考例16N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-丙基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-丙基氨基吡啶质谱(m/z)282(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.78，0.98(3H，br×2)，1.40-2.20(7H，m)，3.41，3.89(2H，br×2)，7.20-7.90(7H，m)，8.57，8.68(1H，br×2)。参考例17N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-异丙基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-异丙基氨基吡啶质谱(m/z)282(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.80-2.25(9H，m)，4.25，4.70(1H，br×2)，7.20-8.00(7H，m)，8.60-8.80(1H，br)。参考例18N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-环丙基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-环丙基氨基吡啶质谱(m/z)280(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.80(2H，m)，0.94(2H，m)，2.19(3H，s)，3.05-3.10(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.45(2H，t，J＝7.3Hz)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，7.68-7.69(1H，m)，7.81(2H，d，J＝7.3Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)。参考例19N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-环丁基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-环丁基氨基吡啶质谱(m/z)294(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.57-2.26(9H，m)，4.44-4.51(1H，m)，7.33-7.95(7H，m)，8.73(1H，br)。参考例20N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-苯基乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-苯基氨基吡啶质谱(m/z)316(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.92(3H，br)，7.20-7.60(10H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.54(1H，br)。参考例21N-〔3-(3-硝基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-(4-苯基丁基)乙酰胺原料化合物3-(3-硝基苯甲酰基)-2-(4-苯基丁基)氨基吡啶质谱(m/z)417(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.4-2.2(7H.m)，2.5-2.7(2H，m)，3.42，4.05(2H，br×2)，7.0-8.8(12H，m)。参考例22N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺原料化合物3-苯甲酰基-2-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕吡啶质谱(m/z)331(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.88，2.04(3H，br×2)，4.86，5.29(2H，br×2)，6.88-8.17(11H，m)，8.54-8.70(1H，m)。参考例23在钠(1.4g，60mmol)的甲醇(50ml)溶液中，加入3-(3-溴苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯(15g，50mmol)和28％乙胺-甲醇溶液(20ml)，室温下放置过夜。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)精制，得到6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮(5.72g，38％)。质谱(m/z)292，294(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.14(3H，t，J＝6.7Hz)，3.98(2H，q，J＝6.7Hz)，5.64(1H，d，J＝1.8Hz)，5.73(1H，d，J＝1.8Hz)，6.61(1H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)。与参考例23同样操作，得到如下参考例24-27的化合物。参考例246-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-氯苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和乙胺质谱(m/z)248(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.15(3H，t，J＝6.7Hz)，4.00(2H，q，J＝6.7Hz)，5.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.75(1H，d，J＝1.8Hz)，6.62(2H，s)，7.47-7.55(4H，m)。参考例256-氨基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-氯苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和甲胺质谱(m/z)234(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.35(3H，s)，5.72(1H，d，J＝1.8Hz)，5.80(1H，d，J＝1.8Hz)，6.62(2H，s)，7.4-7.6(4H，m)。参考例266-氨基-4-(3-溴苯基)-1-丙基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-溴苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和丙胺质谱(m/z)306，308(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(2H，m)，3.88(2H，t.J＝7.9Hz)，5.65(1H，d，J＝1.8Hz)，5.74(1H，d，J＝1.8Hz)，6.60(2H，s)，7.3-7.7(4H，m)。参考例276-氨基-4-(3-氯苯基)-1-环丙基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-氯苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和环丙胺质谱(m/z)260(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.67-0.76(2H，m)，1.16-1.21(2H，m)，2.53-2.57(1H，m)，5.61(1H，d，J＝1.8Hz)，5.68(1H，d，J＝1.8Hz)，6.59(2H，s)，7.46-7.54(4H，M)。与参考例1同样操作，得到如下参考例28的化合物。参考例28N-〔3-(3-溴苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙酰胺原料化合物3-(3-溴苯甲酰基)-2-乙基氨基吡啶质谱(m/z)346，348(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.07，1.39(3H，br×2)，1.89，2.09(3H，br×2)，3.50，4.03(2H，br×2)，7.10-8.05(6H，m)，8.59，8.73(1H，br×2)。与参考例23同样操作，得到如下参考例29的化合物。参考例296-氨基-1-乙基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮原料化合物4-氰基-3-苯基-3-丁烯酸乙酯和乙胺质谱(m/z)214(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，5.68(1H，d，J＝2.1Hz)，5.74(1H，d，J＝2.1Hz)，6.58(2H，s)，7.35-7.60(5H，m)。参考例30将3-环己基羰基-2-乙基氨基吡啶1.5克在乙酸酐20毫升中的溶液加热回流4小时。反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯)精制，得到N-(3-环己基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙酰胺1.1克。质谱(m/z)FAB-MS275(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.10-1.50(8H，m)，1.65-2.00(8H，m)，2.22(1H，br)，2.94(1H，br)，3.40-4.15(2H，br)，7.39(1H，br)，7.90(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，8.64(1H，br)。与参考例30同样操作，得到如下参考例31和32的化合物。参考例31N-(3-环戊基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙酰胺原料化合物3-环戊基羰基-2-乙基氨基吡啶质谱(m/z)FAB-MS261(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.12，1.31(3H，br×2)，1.55-2.25(11H，m)，3.43(1H，m)，3.50-4.10(2H，m)，7.28，7.39(1H，br×2)，7.93(1H，m)，8.52，8.63(1H，br×2)。参考例32N-〔3-(1-金刚烷基羰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙酰胺原料化合物3-(1-金刚烷基羰基)-2-乙基氨基吡啶质谱(m/z)FAB-MS327(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.15，1.26(3H，br×2)，1.64-2.05(15H，m)，3.66，3.84(2H，br×2)，7.32(1H，br)，7.61(1H，br)，8.56(1H，br)。参考例33在钠1.0g在甲醇40ml中的溶液中，加入3-环己基-4-氰基-3-丁烯酸乙酯8.2g和28％乙胺-甲醇溶液15ml，室温下放置过夜。将反应液注入冰水，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用乙醚-异丙醚洗涤，得到6-氨基-4-环己基-1-乙基-2(1H)-吡啶酮5.4g。质谱(m/z)FAB-MS221(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.15-1.40(8H，m)，1.70-1.85(5H，m)，2.18(1H，m)，4.08(2H，q，J＝7.3Hz)，4.25(2H，s)，5.38(1H，d，J＝1.8Hz)，5.86(1H，d，J＝1.8Hz)。参考例34在氩气下，在冷却至-78℃的二异丙胺(9.61g、95.0mmol)的乙醚(150ml)溶液中滴入1.69Mn-丁基锂-己烷(53ml、90.0mmol)。搅拌15分钟后，缓慢滴入乙酸叔丁酯(10.5g、90.5mmol)的乙醚(20ml)溶液。搅拌30分钟后，滴入3-苯甲酰基-2-新戊酰基氨基吡啶(12.0g、42.6mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。搅拌30分钟后，升温至室温，搅拌5小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。有机层用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩，得到2-新戊酰基氨基-β-羟基-β-苯基-3-吡啶丙酸叔丁酯(16.9g、100％)。质谱(m/z)FAB-MS399(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.02(9H，s)，2.91(1H，d，J＝16.6Hz)，6.19(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.23-7.56(5H，m)，7.55(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.51-8.52(1H，m)，9.68(1H，br)。参考例35将2-新戊酰基氨基-β-羟基-β-苯基-3-吡啶丙酸叔丁酯(2.09g、5.25mmol)溶解于3N盐酸(10ml)和二噁烷(10ml)的混合溶剂中，加热回流3天。冷却至室温后，加水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将反应液过滤，所得的结晶用水彻底洗净后，从乙腈中重结晶，得到4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(600mg、51％)。200℃以上升华(CH3CN)。元素分析值(C14H10N2O)C(％)H(％)N(％)理论值75.664.5412.60实验值75.684.6512.70下表中列出了参考例1-33所得的化合物的化学结构。</tables>实施例1在N-〔3-(3-氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺(1.40g，5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，于冰冷却下加入叔丁醇钾(623mg，5mmol)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析(苯-乙酸乙酯)精制，得到4-(3-氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(709mg，54％)。熔点168-170℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H11N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值66.554.1010.3513.10实验值66.604.0310.3713.12与实施例1同样操作，得到如下实施例2-22的化合物。实施例21-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)乙酰胺熔点133-135℃(iPr2O)元素分析值(C15H12N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.255.1211.86实验值76.265.2311.85实施例31-甲基-4-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-〔3-(3-苯甲酰基)-2-吡啶基〕乙酰胺熔点141-143℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.785.6411.19实验值76.955.6511.20实施例41-甲基-4-(2-甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-〔3-(2-甲基苯甲酰基)-2-吡啶基〕乙酰胺熔点128-129℃(iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.785.6411.19实验值76.755.5911.18实施例54-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点157-158℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值72.175.3010.52实验值72.035.3210.46实施例64-(4-氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(4-氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点149-150℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H11N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值66.554.1010.3513.10实验值66.594.0210.3312.98实施例74-(3-溴苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-溴苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点158-159℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H11N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值57.163.528.8925.35实验值57.183.548.9425.18实施例84-(2，3-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点192-193℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H10N2OCl2)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值59.043.309.1823.24实验值58.943.209.2422.97实施例94-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点227-228℃(AcOEt)元素分析值(C15H10N2OCl2)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值59.043.309.1823.24实验值59.073.199.1823.16实施例104-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-三氟甲基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点166-168℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H11N2OF3)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值63.163.649.2118.73实验值63.183.649.2118.63实施例114-(3-氰基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-氰基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙酰胺熔点260-262℃(CHCl3-AcOEt)元素分析值(C16H11N3O)C(％)H(％)N(％)理论值73.554.2416.08实验值73.594.2716.07实施例121-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-〔3-(3-硝基苯甲酰基)-2-吡啶基〕乙酰胺熔点233-234℃(AcOEt)元素分析值(C15H11N3O3)C(％)H(％)N(％)理论值64.053.9414.94实验值63.783.8314.89实施例131，3-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-甲基丙酰胺熔点145-147℃(iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.785.6411.19实验值76.915.6511.24实施例141-乙基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-乙基乙酰胺熔点100-101℃(iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.785.6411.19实验值76.745.6411.15实施例154-(3-氯苯基)-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-氯苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙酰胺熔点99-100℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C16H13N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值67.494.609.8412.45实验值67.414.559.8712.60实施例164-苯基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-丙基乙酰胺熔点99.0-99.5℃(iPr2O)元素分析值(C17H16N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.256.1010.60实验值77.326.1510.60实施例171-异丙基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-异丙基乙酰胺熔点110.5-111.0℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C17H16N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.256.1010.60实验值77.326.1410.62实施例181-环丙基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-环丙基乙酰胺熔点128-129℃(iPr2O-AcOEt)元素分析值(C17H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.845.3810.68实验值77.825.4410.70实施例191-环丁基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-环丁基乙酰胺熔点136-138℃(AcOEt)元素分析值(C18H16N2O)C(％)H(％)N(％)理论值78.245.8410.14实验值78.155.8810.11实施例201，4-二苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-苯基乙酰胺熔点210-212℃(AcOEt)元素分析值(C20H14N2O)C(％)H(％)N(％)理论值80.524.739.39实验值80.574.689.31实施例214-(3-硝基苯基)-1-(4-苯基丁基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-硝基苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-(4-苯基丁基)乙酰胺熔点86-88℃(Et2O-iPr2O)元素分析值(C24H21N3O3)C(％)H(％)N(％)理论值72.175.3010.52实验值71.895.2610.41实施例224-苯基-1-(2-吡啶基甲基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲酰基-2-吡啶基)-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺熔点110-112℃(iPr2O)元素分析值(C20H15N3O)C(％)H(％)N(％)理论值76.664.8213.41实验值76.884.8813.33实施例23在实施例12所得的1-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(0.95g，3.4mmol)、甲醇(20ml)和氯化铵(3.6g，67mmol)的水(20ml)溶液的混合物中，于冰冷却下加入锌(4.4g，67mmol)，于冰冷却下搅拌4小时，再于室温下搅拌3小时。滤去不溶物后减压浓缩，在残渣中加水，用氯仿提取。有机层以无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯)精制，得到4-(3-氨基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)酮(693mg，82％)。熔点154-156℃(AcOEt)元素分析值(C15H13N3O)C(％)H(％)N(％)理论值71.705.2116.72实验值71.805.2616.61实施例24将五氧化二磷(10.5g)和磷酸(5ml)的混合物于140℃搅拌至透明。在此溶液中加入6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(2.34g，10mmol)和乙酰丙酮(1.05ml，10mmol)，于140℃搅拌3小时。将反应液注入冰水中，加入1N氢氧化钠水溶液调节成碱性，用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(苯-乙酸乙酯)精制，得到4-(3-氯苯基)-1，5，7-三甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(2.11g，71％)。熔点161-162℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C17H15N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值68.345.069.3811.87实验值68.345.019.4611.75与实施例24同样操作，得到如下实施例25-30、32-35的化合物。实施例251，5，6，7-四甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮和3-甲基-2，4-戊二酮熔点151-153℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C18H18N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.676.5210.06实验值77.556.539.99实施例267-乙基-1，5-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔点88-88.5℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C18H18N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.676.5210.06实验值77.676.5410.05实施例274-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔点111-112.5℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值69.125.488.9611.33实验值69.275.479.0911.44实施例285，7-二乙基-1-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮和3，5-庚二酮熔点68-69℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C19H20N2O)C(％)H(％)N(％)理论值78.056.899.58实验值78.176.989.62实施例294-(3-氯苯基)-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮和乙酰丙酮熔点93-94℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值69.125.488.9611.33实验值68.995.388.8911.13实施例304-(3-溴苯基)-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮和乙酰丙酮熔点135-137℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值60.524.807.8422.37实验值60.584.777.8322.18实施例31将五氧化二磷(10.4g)和磷酸(5ml)的混合物于140℃搅拌至透明。在此溶液中加入6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮(2.5g，8.5mmol)和2，4-己二酮(1.1ml)，于140℃搅拌3小时。将反应液注入冰水中，加入1N氢氧化钠水溶液调节成碱性，用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(苯-乙酸乙酯)精制，得到4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(2.3g，73％)。熔点107-108.5℃(iPr2O)元素分析值(C19H19N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值61.475.167.5521.52实验值61.405.147.4921.74实施例324-(3-溴苯基)-5，7-二甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-丙基-2(1H)-吡啶酮和乙酰丙酮熔点121-122℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C19H19N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值61.475.167.5521.52实验值61.545.097.5221.27实施例334-(3-溴苯基)-7-乙基-5-甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-丙基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔点107-108℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C20H21N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值62.355.497.2720.74实验值62.355.487.2820.61实施例344-(3-氯苯基)-1-环丙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-环丙基-2(1H)-吡啶酮和乙酰丙酮熔点110-112℃(iPr2O)元素分析值(C19H17N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值70.265.288.6210.91实验值70.255.208.5810.86实施例354-(3-氯苯基)-1-环丙基-7-乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-环丙基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔点126-128℃(己烷)元素分析值(C20H19N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值70.905.658.2810.46实验值70.865.638.2610.43实施例36在4-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.3g，4.9mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，于-35℃下加入三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(25ml，25mmol)，缓慢升温至室温，于室温下搅拌2小时。于-60℃下，在反应液中加入甲醇(10ml)，缓慢升温至室温，于室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，在残渣中加入甲醇(30ml)，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(苯-乙酸乙酯)精制，得到4-(3-羟基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(0.29g，23％)。熔点260-261℃(MeOH)元素分析值(C15H12N2O2)C(％)H(％)N(％)理论值71.424.7911.10实验值71.344.8511.16与实施例1同样操作，得到如下实施例37的化合物。实施例374-(3-溴苯基)-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-溴苯甲酰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙酰胺熔点104-106℃(iPr2O)元素分析值(C16H13N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值58.383.988.5124.27实验值58.333.858.4624.32与实施例31同样操作，得到如下实施例38-40的化合物。实施例381-乙基-5，7-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-乙基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮，2，4-戊二酮熔点113-114℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C18H18N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.676.5210.06实验值77.936.549.93实施例394-(3-氯苯基)-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮熔点88-90℃(己烷)元素分析值(C17H19N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值69.835.868.5710.85实验值69.445.858.4611.09实施例401，7-二乙基-5-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-乙基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮，2，4-己二酮熔点97-98C(iPr2O-己烷)元素分析值(C19H20N2O)C(％)H(％)N(％)理论值78.056.899.58实验值78.026.889.45实施例41在4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.01g，4.55mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，加入氢化钠(210mg，60％混悬液)，于110℃搅拌30分钟。冷却至室温后，加入炔丙基溴(650mg，5.46mmol)和溴化锂(830mg，9.55mmol)，加热回流2天。冷却至室温后加饱和食盐水，用氯仿提取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)精制，用异丙醚重结晶，得到4-苯基-1-炔丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(107mg，9％)。熔点127-129℃(iPr2O)元素分析值(C17H12N2O)C(％)H(％)N(％)理论值78.444.6510.76实验值78.664.6010.78与实施例41同样操作，得到如下实施例42的化合物。实施例421-氰基甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮熔点148-150℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H11N3O)C(％)H(％)N(％)理论值73.554.2416.08实验值73.614.2616.09实施例43在4-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(900mg，2.88mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入五硫化二磷(740mg，3.33mmol)，加热回流3天。反应液冷却至室温后加水，用氯仿提取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(苯)精制后，用己烷-异丙醚混合溶剂重结晶，得到4-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-硫酮(368mg，39％)。熔点131-133℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2SCl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理论值65.745.218.529.7510.78实验值65.705.228.4610.0710.87与实施例43同样操作，得到如下实施例44的化合物。实施例441-乙基-5，7-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-硫酮原料化合物1-乙基-5，7-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮熔点148-149℃(己烷)元素分析值(C18H18N2S)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值73.436.169.5110.89实验值73.526.169.4611.16实施例45在N-(3-环己基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙酰胺6.4g的四氢呋喃(70ml)溶液中，于冰冷却下加90％叔丁醇钾2.9g，室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯)精制，得到4-环己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮4.5g。熔点88-89℃(己烷)元素分析值(C16H20N2O)C(％)H(％)N(％)理论值74.977.8610.93实验值74.847.8710.93实施例46在4-环己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(641mg)的甲醇(10ml)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，减压浓缩。残渣用异丙醇-二异丙醚研成粉末，得到4-环己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮0.45盐酸盐0.25水合物(100mg)。元素分析值(C16H20N2O·0.45HCl·0.25H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值69.317.6210.105.75实验值69.057.7110.205.55质谱(m/z)256(M+)于实施例45同样操作，得到如下实施例47、48的化合物。实施例474-环戊基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-环戊基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙酰胺熔点54-55℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C15H18N2O)C(％)H(％)N(％)理论值74.357.4911.56实验值74.337.5411.54实施例484-(1-金刚烷基)-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(1-金刚烷基羰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙酰胺熔点173-175℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C20H24N2O)C(％)H(％)N(％)理论值77.897.849.08实验值78.117.959.04实施例49将五氧化二磷5.0g和磷酸2.5ml的混合物于140℃搅拌至透明。在此溶液中加入6-氨基-4-环己基-1-乙基-2(1H)-吡啶酮1.1g和2，4-己二酮0.6ml，于140℃搅拌3小时。将反应液注入冰水中，加入1N氢氧化钠水溶液调节成碱性，用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(甲苯-乙酸乙酯)精制，得到4-环己基-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮1.2g。熔点79-80℃(己烷)元素分析值(C19H26N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.478.789.39实验值76.608.999.35与实施例49同样操作，得到如下实施例50的化合物。实施例504-环己基-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-环己基-1-乙基-2(1H)-吡啶酮，2，4-戊二酮熔点117-118℃(己烷)元素分析值(C18H24N2O)C(％)H(％)N(％)理论值76.028.519.85实验值76.128.659.81以下表中列出了实施例1-实施例50所得到的化合物的化学结构。</tables>用与上述实施例1-实施例50同样的制备方法及普通技术人员公知的这些方法的改良法，得到如下表中所示的化合物。除上述实施例的化合物外，以下表示本发明的其它化合物。这些化合物可用上述制备方法和实施例中记载的合成路线与方法，以及普通技术人员公知的这些方法的改良法进行合成，无需作特别的试验。<权利要求1.如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物及其盐、其水合物及其溶剂合物式中的符号具有如下意义X氧原子或硫原子；R1可被A基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、可被B基团取代的芳基、可被B基团取代的芳烷基、五元至六元单环杂芳基或五元至六元单环杂芳基低级烷基；R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、三卤代甲基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、芳基或环烷基；R5氢原子或低级烷基；R6可被C基团取代的芳基、可被C基团取代的五元至六元单环杂芳基、环烷基或金刚烷基；A卤原子、羟基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氨基甲酰基或一或二低级烷基氨基甲酰基；B低级烷基或A基团；C卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或低级烷基羰基氨基、或可被这些基团取代的低级烷基；但是，当R1、R2和R4为甲基且R3和R5为氢原子时，R6表示所述C基团取代的芳基、可被所述C基团取代的五元至六元单环杂芳基、环烷基、金刚烷基。2.按权利要求1所述的1，8-萘啶衍生物或其盐，其中R1为可被A基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、吡啶基或吡啶基低级烷基；R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、三卤代甲基、苯基或环烷基；R6为可被C基团取代的苯基、噻嗯基、噻唑基、环烷基或金刚烷基；C为卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或低级烷基羰基氨基、或可被卤原子或羟基取代的低级烷基。3.按权利要求2所述的1，8-萘啶衍生物或其盐，其中R1为可被选自氰基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基或氨基甲酰基的基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、吡啶基或吡啶基低级烷基；R6为可被选自卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基或三氟甲基的基团取代的苯基、噻嗯基、噻唑基、环烷基或金刚烷基；且R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、低级烷基、羟基、三氟甲基或苯基。4.按权利要求1-3所述的1，8-萘啶衍生物或其盐，其中R6为可被卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基或氨基取代的苯基。5.按权利要求1-3所述的1，8-萘啶衍生物或其盐，其中R6为环烷基或金刚烷基。6.按权利要求1-5所述的1，8-萘啶衍生物或其盐，其中R5为氢原子。7.按权利要求1-6所述的1，8-萘啶衍生物或其盐，其中X为氧原子。8.4-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其盐，4-(3-溴苯基)-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其盐，4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其盐，1，7-二乙基-5-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其盐，或4-环己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其盐。9.如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物及其盐、其水合物及其溶剂合物组成的医药组合物式中的符号具有如下意义X氧原子或硫原子；R1可被A基团取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、可被B基团取代的芳基、可被B基团取代的芳烷基、五元至六元单环杂芳基或五元至六元单环杂芳基低级烷基；R2、R3、R4相同或不同地为氢原子、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、三卤代甲基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、芳基或环烷基；R5氢原子或低级烷基；R6可被C基团取代的芳基、可被C基团取代的五元至六元单环杂芳基、环烷基或金刚烷基；A卤原子、羟基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氨基甲酰基或一或二低级烷基氨基甲酰基；B低级烷基或A基团；C卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或低级烷基羰基氨基、或可被这些基团取代的低级烷基。10.按权利要求9所述的医药品，它是IV型磷酸二酯酶抑制剂。11.按权利要求10所述的医药品，它是作为包括特应性哮喘的支气道哮喘、慢性支气道炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等呼吸器官疾病的预防或治疗药的IV型磷酸二酯酶抑制剂。12.按权利要求10所述的医药品，它是作为特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、瘢痕瘤形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、齿龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化道溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力、多发性硬化症、神经炎)、肝炎、瘢痕组织形成、包括增殖性肾炎的肾炎、腹膜炎、胸膜炎、硬皮病、热灼伤等炎症性疾病的预防或治疗剂的IV型磷酸二酯酶抑制剂。全文摘要如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物、其盐、其水合物及其溶剂合物具有Ⅳ型磷酸二醌酶抑制作用，可用作呼吸器官疾病、炎症性疾病、全身或局部关节疾病、增殖性疾病、脏器移植伴发的炎症、与排尿有关的疾病、与肿瘤坏死因子(TNF)及其它细胞因子(IL-1，IL-6等)有关的疾病的预防或治疗剂。文档编号C07D471/04GK1156455SQ95194759公开日1997年8月6日申请日期1995年8月28日优先权日1994年8月29日发明者高山和久,岩田正洋,冈本芳典,青木源典,丹羽章,矶村八州男申请人:山之内制药株式会社