专利名称：一步合成美欧卡霉素生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于制药工业领域，确切地说，它属于一种一步合成美欧卡霉素的生产工艺。
美欧卡霉素(Miocamycin)又称9，3″-二乙酰麦迪霉素(9，3″-Diacetylmidecamycin；Miclecamycinacetate)，是十六元大环内酯类抗生素麦迪霉素(Midecamycin)的半合成产物，由日本明治制果株式会社开发，1985年在日本上市。它对革兰氏阳性菌与厌氧菌有较强的抑制作用；对革兰氏阳性球菌具有明显的抗生素后效应。它对胃酸稳定、达血药浓度峰值时间短，血药浓度较麦迪霉素高，持续时间长达5小时，其体内代谢物亦有活性，生物利用度高。美欧卡霉素无苦味、LD0值大于3200毫克/公斤，临床应用不良反应发生率＜3％。尤其适于老年人和儿童服用。制剂有注剂及干糖浆两种。
麦迪霉素和美欧卡霉素的结构式如(I)和(II)所示。
国内外文献报导的合成路线有如下两条
霉素(美欧卡霉素)收率71％。霉素(美欧卡霉素)收率为51％。
3)我们还设计了下列路线9，3″-二乙酰麦迪霉素(美欧卡霉素)上述三种路线都不够理想，收率不太高。
本发明的目的是根据麦迪霉素结构特点，严格地控制反应条件，应用高效催化剂设计一条选择性地乙酰化麦迪霉素一步合成美欧卡霉素工艺路线。该工艺路线要简单，收率要高，生产周期短、单耗低、三废少。
本发明的目的是通过下述方案来实现的，以酯为溶剂在催化剂作用下，将麦迪霉素经选择性乙酰化一步合成9.3-二乙酰麦迪霉素，配料比为1∶2～1∶20(mol/mol)，催化剂用量为0.1mol～0.5mol，溶剂酯用量1∶2～1∶10；反应温度为0°～75℃；反应时间为1～24小时。所述催化剂为DMAP。
本发明的优点是，收率高达97％以上，条件温和，后处理简单，生产周期短，单耗低，三废少。为工业化生产美欧卡霉素提高产量、降低消耗，减少三废提供了新途径。具有较大的经济效益、社会效益和生态效益。
下面结合实施例对本发明做进一步详细叙述。
将20克麦迪霉素加入250毫升三颈瓶中(装有带干燥管的球形冷凝器、温度计及滴液漏斗)，同时加入适量高效催化剂DMAP，加入100毫升乙酸乙酯，用电磁搅拌器搅拌溶解，滴加31.0毫升乙酸酐后再滴加46.5毫升三乙胺，60℃以下反应10小时。冷却后，加入150毫升冰水，搅拌5分钟。分出油层，水层用50毫升×2萃取，合并油层用1％KHSO4溶液洗一次，5％NaHCO3溶液洗一次，再用水洗至中性，然后用无水MgSO4干燥过夜。减压回收溶剂至干，真空干燥器内抽净溶剂得白色固体约21.4g，收率97％。产品经TLC证实为一个点，与标准品的Rf值一致；HNMR结果表明在2.0，2.5，3.5和9.7左右各有一单峰，其峰面积比为6∶6∶3∶1；UVmax230±1nm。本发明收率高，为工业化生产美欧卡霉素提高产量、降低消耗，减少三废提供了新途径。
权利要求
1.一步合成美欧卡霉素生产工艺，其特征在于以酯为溶剂在催化剂作用下，将麦迪霉素经选择性乙酰化一步合成9.3-二乙酰麦迪霉素，配料比为1∶2～1∶20(mol/mol)，催化剂用量为0.1mol～0.5mol，溶剂酯用量1∶2～1∶10；反应温度为0°～75℃；反应时间为1～24小时。
2.根据权利要求1所述的一步合成美欧卡霉素生产工艺，其特征在于所述催化剂为DMAP。
全文摘要
本发明属于一种一步合成美欧卡霉素的生产工艺，它解决了原有工艺收率低的问题，它以DMAP为催化剂，以酯为溶剂，将麦迪霉素经选择性乙酰化一步合成9，3″-二乙酰麦迪霉素。本发明收率高，后处理简单、生产周期短、单耗低、三废少、适合工业化生产美欧卡霉素。
文档编号C07H17/00GK1154969SQ9611503
公开日1997年7月23日 申请日期1996年1月18日 优先权日1996年1月18日
发明者曾昭钧 申请人:沈阳药科大学