专利名称：催化制备n－酰基甘氨酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过醛与羧酰胺及一氧化碳在作为催化剂的一种钯化合物、一种离子卤化物和一种酸存在下反应、来催化制备N-酰基甘氨酸衍生物的新颖的改良方法。
一种以酰氨基羰基化为特征的方法-它根据下列反应方程式进行
首先由Wakamatsu等人在化学通讯1971，第1540页和DE-A-2115985里提出。反应在氢气以CO∶H2=3∶1的摩尔比下进行。每升反应混合物使用30毫摩尔Co金属的羰基钴Co2(CO)8作为催化剂。
同类的方法描述于EP-A-0 170 830中，它同样地在氢气存在下、且额外使用含有亚砜作为促进剂。其中，钴催化剂的用量为每升反应混合物用100毫摩尔Co金属。
然而，在这些方法所用的比较大量的催化剂在将其从反应过的反应混合物中分离时显得相当困难。
EP-B-0 338 330描述一种使用钯化合物和离子卤化物的混合物当做催化剂来制备化学式(Ⅲ)的N-酰基甘氨酸衍生物的方法，其中R”是氢。在所述的方法里，以钯金属计算，每升反应混合物用2-10毫摩尔的钯化合物，并且使每升反应混合物用0.05-0.5摩尔的离子卤化物。反应在120巴压力和120℃的温度下进行。由该方法获得的最大产率是89.9％。
DE-A-2 115 985同样地提出含钯的催化剂在酰氨基羰基化作用中的用途。根据该申请，乙醛和乙酰胺在二氯化钯和浓氯化氢的存在下、于CO/H2压力为200巴下反应，但是相应获得的N-酰基氨基酸的产率基于乙酰胺计仅约为25％。
然而，在此较高的温度和压力下、以大规模实施该方法时显得相当困难。而且，就能量消耗观点来看，生态学上亦不希望如此。因此想要有一种经济上改良的方法，其甚至在仅用少量催化剂及相对较低压力和温度下，就可以获得高产率和高选择性的N-酰基甘氨酸衍生物。
该目的通过制备化学式(Ⅲ)的N-酰基甘氨酸衍生物的方法达成
其中R是氢，一个羧基，饱和的直链、支链或环状(C1-C10)烷基、一个单不饱和或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C10)烯基、(C6-C18)芳基，(C6-C18)杂芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)杂芳基或一个必要时多重不饱和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其中一或多个-CH2-基可以被C=O或-O-替代，R’是氢，一个饱和的直链、支链或环状(C1-C26)烷基，单不饱和或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C24)烯基，(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一个必要时多重不饱和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，和R”是氢，一个饱和的直链、支链或环状(C1-C26)烷基，单不饱和或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C23)烯基，(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一个必要时多重不饱和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其特征在于，将化学式(Ⅱ)的羧酰胺
其中R’和R”如上所定义，与化学式RCHO的醛-其中R如上所定义-在溶剂以及一种作为催化剂的、由钯化合物、离子卤化物和酸组成的混合物存在下、于温度20-200℃和CO压力为1-150巴下羰基化。
优选地R是氢，一个羧基，饱和的直链、支链或环状(C1-C6)烷基或一个单不饱和的或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C6)烯基，其中一个或多个-CH2-基可以被C=O或-O-替代，R’是一个饱和的直链或支链(C8-C24)烷基，尤其是(C10-C18)烷基，单不饱和的或多不饱和的直链或支链(C8-C24)烯基，尤其是(C10-C18)烯基，和R”是氢，一个饱和的直链或支链(C1-C12)烷基，尤其是(C1-C4)烷基，或一个单不饱和的或多不饱和的直链或支链(C2-C8)烯基。
基团R,R’和R”必要时可以被取代。适当的取代基的例子为羟基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)硫代烷氧基，二(C1-C18)烷胺基，(C1-C18)烷胺基，氨基，被保护的氨基(用Boc,Z-,Fmoc等)，硝基，(C1-C10)酰氧基，氯根，溴根，氰根或氟。
根据本发明，所用的起始酰胺类可以是任何的酰胺。适当的酰胺的例子是甲酰胺，乙酰胺，N-甲基乙酰胺，N-异丁基乙酰胺，苯甲酰胺，苯基乙酰胺，N-丁基乙酰胺，丙酰胺，丁酰胺，丙烯酰胺，N-甲基甲酰胺，N-甲基苯甲酰胺，苯甲酰胺和丁烯酰胺。
用于本发明方法的优选起始酰胺是直链或支链、饱和或不饱和的、具有8到24个碳原子的羧酸的酰胺和N-烷基酰胺，特别是N-甲基酰胺，例如辛酰胺、2-乙基己酰胺、癸酰胺、月桂酸酰胺、棕榈酸酰胺，硬脂酸酰胺、油酰胺、亚油酸酰胺、亚麻酸酰胺、二十酸酰胺和二十四酸酰胺。
这些之中，特别优选的例子是例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸等天然脂肪酸的N-甲基酰胺。
化学式(Ⅱ)的酰胺可以以纯物质形式或以混合物形式使用。适当的混合物为天然产生的脂肪，例如椰子油、巴巴苏油、棕榈油、橄榄油、篦麻油、花生油、油菜籽油、牛脂肪、猪油或鲸油(这些脂肪的组成请参考Fieser和Fieser编著的，有机化学，化学出版社1972，第1208页)。
任何的醛类都可以用于本发明的方法。适当的醛类RCHO的例子-其中R定义如上-是甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、糖醛、巴豆醛、丙烯醛、苯甲醛、苯乙醛、2,4-二羟基苯乙醛。乙醛酸和α-乙酰氧基丙醛。也可以使用二醛化合物。同样地适合的是，在上述反应条件之下可以形成醛的物质，例如像多聚甲醛和三聚乙醛等醛寡聚物。在许多情况下，发现有用的是以多聚甲醛形式使用甲醛。
基于羧酰胺计的、有利的醛用量为70到200摩尔％，优选为100到150摩尔％。
本发明的方法优选地以一个阶段进行。在此阶段中、在催化剂存在下使羧酰胺和醛与一氧化碳反应，得到最终产物。令人惊讶地发现，一种由钯化合物，离子卤化物和酸形成的混合物作为催化剂特别有效，所以全部工艺以98％的选择性达到100％的羧酰胺转化率，得到N-酰基氨基酸衍生物，也即目标产物的产率是98％。
必要时，该方法也可以二个阶段进行。在第一阶段中，使醛和羧酰胺反应，必要时加入一种酸作为催化剂，形成化学式(Ⅳ)的N-酰基氨基甲醇，在第二步骤中，在催化剂存在下，使式(Ⅳ)化合物与一氧化碳反应，得到最终产物，其中由钯化合物、离子卤化物和酸形成的混合物在第二阶段中使用。作为第一阶段里的催化剂加入的酸优选为第二阶段中作为催化剂加入的酸
所用的钯化合物可以是钯(Ⅱ)化合物、钯(0)化合物或钯-膦复合物。钯(Ⅱ)化合物的例子是醋酸钯，卤化钯，亚硝酸钯，硝酸钯，碳酸钯，酮酸钯，乙酰基丙酮酸钯以及烯丙基钯化合物。特别优选的代表是PdBr2,PdCl2,Li2PdBr4,Li2PdCl4和Pd(OAc)2。
钯(0)化合物的例子是钯-膦复合物和钯-烯烃复合物。特别优选的代表是钯-苯撑(benzy lidene)复合物和Pd(PPh3)4。
除此之外，当使用钯-膦复合物的时候发现，使用双膦-钯(Ⅱ)化合物特别地有用。这些复合物可以以其本身形式使用，或可以在由一种钯(Ⅱ)化合物例如PdBr2、PdCl2或醋酸钯(Ⅱ)并加入膦例如三苯基膦、三甲苯基膦、双(二苯基膦)乙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷或1,3-双(二苯基膦)丙烷形成的反应混合物产生。
通过使用带有一个或多个手性中心的膦，在反应中有可能得到对映体纯的或一种对映体富集了的产物。
在这些钯-膦复合物之中，特别优选的是双(三基膦)钯(Ⅱ)溴化物-PdBr2[PPh3]2-及对应的氯化物。这些复合物可以以其本身的形式使用，或可以在由溴化钯(Ⅱ)或氯化钯(Ⅱ)及三苯基膦形成的反应混合物中产生。
所用的钯化合物的数量不是特别地关键。然而，为了生态因素的考量，用量应该尽可能地小。对本发明的方法，发现0.0001到5摩尔％钯化合物(以钯金属计算)、特别是0.001-4摩尔％、尤其是0.05-2摩尔％是足够的，基于羧酰胺计。
离子卤化物可以例如是溴化鏻和碘化磷，像是溴化四丁基鏻或碘化四丁基鳞以及铵、锂、钠和钾的溴化物和碘化物。优选的卤化物为溴化物。离子卤化物优选的用量为，基于羧酰胺计，1-50摩尔％，尤其是2-40摩尔％、而更特别好的是5-30摩尔％。
可以使用的酸是具有pKa＜5(相对于水)的有机和无机化合物。因此，除了例如对甲苯磺酸、六氟丙酸或三氟醋酸等有机酸和例如硫酸或磷酸等无机酸之外，也可以使用例如Amberlyst或Nafion的离子交换树脂。在这些之中，特别优选的是硫酸。
酸的有益的用量为，基于羧酰胺计，0.1-20摩尔％，特别是0.2-10摩尔％、而更特别好的为0.5-5摩尔％。
优选的溶剂是偶极非质子性化合物。这些化合物的例子为二噁烷、四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚，醋酸乙酯，醋酸，乙腈，叔丁基甲醚，二丁醚，环丁砜或N,N-二甲基乙酰胺或其混合物。这些溶剂可以以纯的形式使用或以包含了产物或被产物饱和的形式使用。
从反应获得的N-酰基-α-氨基酸可以转化成光学纯氨基酸。为了进行立体选择性水解，所得的外消旋N-酰基-α-胺基羧酸通常溶解在水性反应介质里，并与氨基酰基酶、其它酰基酶或酰胺酶或羧肽酶混和(请参考在有机合成中的酶催化，编者K.Drauz,H.Waldmann,VCH,1995，第1册第393页；J.P.Greenstein,M.Winitz,氨基酸化学；Willey,NY,1961，第2册第1753页)。因所用酶的特异性而定，反应生成未被保护的(L)-氨基酸和(D)-N-酰基氨基酸，或生成(D)-氨基酸和(L)-N-酰基氨基酸。光学纯的N-酰基氨基酸也可以通过已知的方法例如通过与盐酸的反应，转化成光学纯的氨基酸，或通过使用例如乙酸酐、冰醋酸或通过加入消旋酶，返回可以再使用的消旋混合物的N-酰基-α-氨基羧酸(Takeda化学工业，EP-A-0 304 021；1989)。
通常反应压力在1到150巴，优选20到100巴、和温度为20到200℃，优选从50到150℃下进行。
除了已经提到的优点例如高产率和选择性及简单地工业实行之外，本发明方法的另一优点是不需要加入氢。
下列各实施例举例说明本发明，而不对其造成限制。
实施例实施例1-(比较实施例)将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.092克氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)和0.76克溴化锂在120巴和120℃、300毫升压热器里反应。在60分钟的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.9克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率89％。
实施例2将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化钯(Ⅱ),0.033克三苯基膦和0.76克溴化锂在60巴和120℃、300毫升压热器里反应。在60分钟的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现4.1克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率94％。
实施例3(比较实施例)将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化钯(Ⅱ),0.033克三苯基膦和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现2.4克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率55.4％。
实施例4将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化钯(Ⅱ),0.033克三苯基膦，0.76克溴化锂和0.025克硫酸在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现4.0克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率92.4％。
实施例5
将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化钯(Ⅱ),0.76克溴化锂和0.025克硫酸在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.9克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率89％。
实施例6将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.25克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率75.0％。
实施例7将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.011克1,4-(二苯基膦)丁烷，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.5克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率80.8％。
实施例8将2.2克异成醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.011克1,4-双(二苯基膦)丁烷，0.025克硫酸和1.31克碘化钠在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.6克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率83.1％。
实施例9将2.2克异戊醛，2.2克丁酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现2.7克N-丁酰基亮氨酸，相当于产率53.7％。
实施例10将2.7克苯甲醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.2克N-乙酰基苯基甘氨基酸，相当于产率66.2％。
实施例11将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和2.9克氯化四丁基鳞在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现1.4克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率32.3％。
实施例12将2.2克异戊醛，1.5克苯甲酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.3克N-苯甲酰基亮氨酸，相当于产率56.2％。
实施例13将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化钯(Ⅱ),0.033克三苯基膦，0.029克三氟醋酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现3.1克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率71.6％。
实施例14将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N,N-二甲基甲酰胺，0.007克溴化钯(Ⅱ),0.013克三苯基磷，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在12小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现1.75克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率40.0％。
实施例15将2.2克异戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.029克三(二撑苄基(benzylidene)丙酮)二钯(0),0.033克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化锂在60巴和80℃、300毫升压热器里反应。在2小时的反应时间之后，将混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。发现2.62克N-乙酰基亮氨酸，相当于产率60％。
实施例16-20的一般性程序Ⅰ将25.0毫升1M的醛于N-甲基吡咯烷酮中的溶液和1M的该酰胺于N-甲基吡咯烷酮中的溶液与16.6毫克溴化钯(Ⅱ),33.1毫克三苯基膦，0.76克溴化锂和25毫克硫酸在120℃、一氧化碳压力为60巴的300毫升压热器里一起反应12小时，反应混合物经由高压液相色层分析法(HPLC)分析。
实施例16使用一般性程序Ⅰ，将3.1克对氟苯甲醛和1.5乙酰胺反应。发现4.7克N-乙酰基-对-甲氧基苯基甘氨酸，相当于产率89％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.6(d,1H,NH),5.3(d,1H,α-CH),1.9(s,3H,COCH3)。
实施例17使用一般性程序Ⅰ，将3.0克苯乙醛和1.5克乙酰胺反应。发现2.6克N-乙酰基苯基丙氨酸，相当于产率48.3％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.2(d,1H,NH),4.4(dt,1H,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
实施例18使用一般性程序Ⅰ，将2.6克3-甲基硫代丙醛和1.5克乙酰胺反应。发现3.6克N-乙酰基蛋氨酸，相当于产率75.3％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.2(d,1H,NH),4.1(dt,1H,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
实施例19使用一般性程序Ⅰ，将3.5克邻-氯苯甲醛和1.5克乙酰胺反应。发现4.7克N-乙酰基-邻-氯苯甘氨酸，相当于产率82.6％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.7(d,1H,NH),5.8(d,1H,α-CH),1.9(s,3H,COCH3)。
实施例20使用一般性程序Ⅰ，将3.9克2-萘二甲醛(naphthaldehyde)和1.5克乙酰胺反应。发现4.6克N-乙酰基-2-萘基甘氨酸，相当于产率75.7％.选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.8(d,1H,NH),5.6(d,1H,α-CH),2.0(s,3H,COCH3)。
实施例21-28的一般性程序Ⅱ将25.0毫升的醛于N-甲基吡咯酮中的1M溶液和该酰胺于N-甲基吡咯烷酮中的1M溶液与16.6毫克溴化钯(Ⅱ),33.1毫克三苯基膦，0.76克溴化锂和25毫克硫酸在120℃、一氧化碳压力为60巴的300毫升压热器里一起反应12小时。接着以高真空中去除挥发性的成份。将剩余物溶解在饱和的NaHCO3水溶液中，并用氯仿和醋酸乙酯冲洗。使用磷酸将水相调至pH值为2并用醋酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，并在减压下去除溶剂。产物从适当的溶混合物中再结晶。
实施例21使用一般性程序Ⅱ，将2.8克环己烷羧甲醛和1.5克乙酰胺反应。发现4.9克N-乙酰基环己基甘氨酸，相当于产率99％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.9(d,1H,NH),4.1(dd,IH,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
实施例22使用一般性程序Ⅱ，将2.2克三甲基乙醛和1.5克乙酰胺反应。发现4.0克N-乙酰基-叔-亮氨酸，相当于产率92％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.7(d,IH,NH),3.9(d,1H,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
实施例23使用一般性程序Ⅱ，将0.8克甲醛和3.7克邻苯二甲酰亚胺反应。发现3.1克N-邻苯二甲酰基甘氨酸，相当于产率60％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=4.3(s,2H,α-CH)。
实施例24使用一般性程序Ⅱ，将2.2克异戊醛和2.2克甲氧基乙酰胺反应。发现3.0克N-甲氧基乙酰基亮氨酸，相当于产率59％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.9(d,1H,NH),4.3(dt,1H,α-CH),3.8(s,2H,-COCH2-),3.3(s,3H,-OCH3)。
实施例25使用一般性程序Ⅱ，将2.8克环已烷羧甲醛和2.2克甲氧基乙酰胺反应。发现4.9克N-甲氧基乙酰基环己基甘氨酸，相当于产率85％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.6(d,1H,NH),4.2(dt,1H,α-CH),3.9(s,2H,-COCH2-),3.2(s,3H,-OCH2)。
实施例26使用一般性程序Ⅱ，将2.2克异戊醛和3.4克苯乙酰胺反应。发现5.1克N-苯乙酰基亮氨酸，相当于产率82％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.3(d,1H,NH),4.2(dt,1H,α-CH),3.5(s,2H,-COCH2-)。
实施例27使用一般性程序Ⅱ，将2.7克苯甲醛和3.4克苯乙酰胺反应。发现4.4克N-苯乙酰基苯基甘氨酸，相当于产率65％。选择的NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.8(d,1H,NH),5.3(d,1H,α-CH),3.6(s,3H,-COCH2-)。
实施例28使用一般性程序Ⅱ，将2.8克环己烷羧甲醛和1.2克甲酰胺反应。发现1.1克N-甲酰基环己基甘氨酸，相当于产率25％。选择NMR数据1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.2(d,1H,NH),7.8(s,1H,-CHO-),4.1(dd,1H,α-CH)。
权利要求
1．一种制备化学式(Ⅲ)的N-酰基甘氨酸衍生物的方法
其中R是氢，一个羧基，饱和的直链、支链或环状(C1-C10)烷基，单不饱和的或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C10)烯基，(C6-C18)芳基，(C6-C18)杂芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)杂芳基，或一个必要时多重不饱和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其中一个或多个基-CH2-可以被C=O或-O-替代，R，是氢，一个饱和的直链、支链或环状(C1-C26)烷基，单不饱和的或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C24)烯基，(C6-C18)芳基，-(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一个单不饱和的或多不饱和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，和R”是氢，一个饱和的直链、支链或环状(C1-C26)烷基，单不饱和的或多不饱和的直链、支链或环状(C2-C23)烯基，(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一个必要时多重不饱和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其中R,R’和R”必要时可以被取代，该方法的特征在于，将化学式(Ⅱ)的羧酰胺
其中R’和R”如上所定义，与化学式RCHO的醛-其中R如上所定义-在溶剂以及作为催化剂的一种钯化合物、离子卤化物和酸的存在下，于温度20-200℃和CO压力为1-150巴下羰基化。
2．如权利要求1的方法，其中化学式(Ⅱ)的羧酰胺选自天然脂肪酸的酰胺和N-甲基酰胺，苯甲酰胺，苯基乙酰胺和2-乙基己酰胺。
3．如权利要求1的方法，其中R”为氢或(C1-C12)烷基。
4．如权利要求3的方法，其中R”为甲基。
5．如前述权利要求中任一项的方法，其中化学式(Ⅱ)的化合物当混合物的形式，如从天然产物获得的混合物形式使用。
6．如前述权利要求中任一项的方法，其中化学式(Ⅰ)的醛选自甲醛，乙醛，苯甲醛，糖醛，丙醛，丁醛，乙二醛酸和异丁醛。
7．如前述权利要求中任一项的方法，其中醛以其三聚物或寡聚物形式使用。
8．如权利要求7的方法，其中甲醛以多聚甲醛形式使用。
9．如前述权利要求中任一项的方法，其中醛的用量为，基于羧酰胺计，70到200摩尔％。
10．如前述权利要求中任一项的方法，其中钯化合物选自钯(0)化合物、钯(Ⅱ)化合物和钯-膦复合物。
11．如权利要求10的方法，其中钯化合物选自PbBr2,PdCl2,Pd(OAc)2,Li2PdBr4和Li2PdCl4，以及钯(Ⅱ)的三苯基膦、-三甲苯基膦、-双(二苯基膦)乙烷，1,4-双(二苯基膦)丁烷和-1,3-双(二苯基膦)丙烷复合物。
12．如权利要求11的方法，其中所用的钯化合物为双(三基膦)钯(Ⅱ)氯化物(PdCl2[PPh3]2)，-溴化物(PdBr2[PPh3]2)或-碘化物(PdI2[PPh3]2)。
13．如权利要求10的方法，其中所用的膦包含一个或多个手性中心。
14．如权利要求10-13中任一项的方法，其中以钯金属计算，钯化合物的用量为，基于羧酰胺计，0.0001到5摩尔％。
15．如权利要求1的方法，其中离子卤化物选自溴化四丁基鏻、碘化四丁基鳞、溴化铵、-锂、-钠和-钾和碘化铵、-锂和-钾。
16．如权利要求1的方法，其中离子卤化物为溴化物。
17．如权利要求1的方法，其中离子卤化物的用量为，基于羧酰胺计，1到50摩尔％。
18．如权利要求1的方法，其中酸为具有pKa＜5(相对于水)的有机酸或无机酸。
19．如权利要求18的方法，其中酸选自硫酸，三氟醋酸，醋酸，六氟丙酸，对甲苯磺酸，磷酸及其pKa＜5(相对于水)的离子交换树脂。
20．如权利要求18或19的方法，其中酸的用量为，基于羧酰胺计，0.1到20摩尔％。
21．如前述权利要求中任一项的方法，其中所用的溶剂包含至多饱和量的产物。
22．如前述权利要求中任一项的方法，其中反应在1到150巴和20到200℃下进行。
23．一种制备光学纯氨基酸的方法，该方法包括，将由权利要求1到22中任一项的方法所得的外消旋N-酰基甘氨酸衍生物通过立体选择性酶法水解而转化成对应的光学纯氨基酸。
24．如权利要求23的方法，其中立体选择性酶法水解在使用一种选自酰基酶、酰胺酶和羧基肽酶的情况下进行。
全文摘要
本发明涉及一种制备化学式(Ⅲ)的N－酰基甘氨酸衍生物的方法，该方法包括，将化学式(Ⅱ)的羧酸胺和化学式RCHO的醛一起、在一种溶剂以及一种作为催化剂的、包含钯化合物、离子卤化物和酸的混合物存在下、于温度20—200℃和CO压力为1—150巴下羰基化。
文档编号C07D233/64GK1228078SQ97196676
公开日1999年9月8日 申请日期1997年7月18日 优先权日1996年7月25日
发明者H·盖斯勒, S·伯格达诺维克, M·艾克特, F·沃尔穆勒, M·柏勒 申请人:阿温提斯研究技术两合公司