专利名称：抗微生物聚合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物聚合物，更具体而言，涉及通过开环聚合制备的可生物降解的阳离子嵌段共聚物，以及它们用于抗微生物应用中的方法。
背景技术：
由于细菌对常见抗生素的抗性提高，基于肽的大分子抗微生物剂受到明显的注意。最常见的抗生素(例如环丙沙星、多西环素和头孢他啶)不会物理性损害细胞壁，而是渗透入目标微生物中并且对具体靶标起作用。抗生素可以例如通过抑制DNA促旋酶导致双链DNA断裂，阻断细胞分裂或触发内在自溶素。因此，保存细菌形态并且细菌可以容易地发展抗性。相反，大多数阳离子肽(例如马加宁、杀菌肽、抗菌肽(protegrin)和防御素)在微生物中不具有具体靶标。而是，它们基于静电相互作用与微生物膜相互作用，从而诱发对微生物膜的损害，该损害难以修复。已证明大分子阳离子抗微生物肽可以克服细菌抗性。细胞膜的裂变最终导致细胞死亡。尽管近二十年来努力设计具有多种结构的肽，但这些材料在临床试验中具有有限的成功。至今，仅四种阳离子肽成功地进入用于伤口愈合的III期临床试验。这主要是由于肽的阳离子性质导致的细胞毒性(例如溶血作用)、短的体内半衰期(对蛋白酶不稳定)和高制备成本。已提出多种模拟肽的面式两亲结构和抗微生物功能的阳离子嵌段共聚物，因为它们与肽相比可以更容易地制备并且合成可以更容易地扩大规模。例如，合成了抗微生物聚 降冰片烯和聚丙烯酸酯衍生物、聚(丙烯酰胺)、聚(β_内酰胺)和吡啶.镇共聚物。但是，这些抗微生物聚合物是非生物可降解的，这限制了它们在体内的应用。因此，仍然需要具有低细胞毒性并且形成适于抗微生物应用的具有低的CMC的纳米级胶束的可生物降解的阳离子嵌段共聚物。
发明内容
因此，公开了在水中可自组装成阳离子胶束的两亲性可生物降解嵌段共聚物。该嵌段共聚物含有阳离子亲水嵌段和疏水嵌段。认为在与细胞表面接触之前在水溶液中形成纳米结构提高了阳离子电荷和聚合物质量的局部浓度，导致与带负电荷的细胞壁的相互作用增强，并且因此抗微生物活性更强。在实施方案中，可生物降解的阳离子嵌段共聚物包含包含通过开环聚合衍生自第一环状羰基单体的第一重复单元的亲水嵌段，其中多于O %的第一重复单元包含含有季胺基团的侧链部分；包含通过开环聚合衍生自第二环状羰基单体的第二重复单元的疏水嵌段；任选封端基团；和衍生自通式(10)的双亲核(dinucleophilic)引发剂的链段
权利要求
1.可生物降解的阳离子嵌段共聚物，其包含 包含通过开环聚合衍生自第一环状羰基单体的第一重复单元的亲水嵌段，其中多于O%的第一重复单元包含含有季胺基团的侧链部分； 包含通过开环聚合衍生自第二环状羰基单体的第二重复单元的疏水嵌段； 任选封端基团；和 衍生自通式(10)的双亲核引发剂的链段
2.权利要求I的阳离子嵌段共聚物，其中链段衍生自具有如下结构的双亲核引发剂
3.权利要求I的阳离子嵌段共聚物，其中链段衍生自具有如下结构的双亲核引发剂
4.形成可生物降解的阳离子嵌段共聚物的方法，该方法包括 形成包含有机催化剂、促进剂、任选溶剂和通式(10)的双亲核引发剂的反应混合物
5.权利要求4的方法，其中顺序反应以相反顺序进行以形成第一嵌段共聚物。
6.权利要求5的方法，其中链段衍生自具有如下结构的引发剂
7.权利要求5的方法，其中链段衍生自具有如下结构的引发剂
8.权利要求5的方法，其中将第一嵌段共聚物使用羧酸酐封端，从而形成末端酯基。
9.权利要求I的阳离子嵌段共聚物，其中亲水嵌段和疏水嵌段独立地包含选自聚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯及其组合的骨架。
10.含水胶束混合物，其包含 约5至500μ g/mL的可生物降解的阳离子嵌段共聚物；其中阳离子嵌段共聚物包含 包含通过开环聚合衍生自第一环状羰基单体的第一重复单元的亲水嵌段，其中多于O%的第一重复单元包含含有季胺基团的侧链部分； 包含通过开环聚合衍生自第二环状羰基单体的第二重复单元的疏水嵌段； 衍生自开环聚合弓I发剂的链段，和 任选封端基团； 其中含水胶束混合物诱导微生物细胞膜的裂解，并且根据ASTMD6400，阳离子嵌段共聚物在180天内生物降解60%。
11.权利要求10的含水胶束混合物，其中链段衍生自单亲核引发剂。
12.权利要求10的含水胶束混合物，其中引发剂是单体亚烷基二醇引发剂，其选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇及其混合物。
13.权利要求12的含水胶束混合物，其中单体亚烷基二醇引发剂是BnMPA。
14.权利要求10的含水胶束混合物，其中链段衍生自具有式(10)的双亲核引发剂
15.权利要求10的含水胶束混合物，其中链段衍生自具有如下结构的双亲核引发剂
16.权利要求10的含水胶束混合物，其中链段衍生自具有如下结构的双亲核引发剂
17.权利要求10的含水胶束混合物，其中季胺衍生自三甲胺。
18.权利要求10的含水胶束混合物，其中含水胶束在5.O至8. O的pH下具有IOnm至500nm的平均粒度。
19.权利要求10的含水束混合物，其中含水胶束具有球形结构。
20.权利要求10的含水胶束混合物，其中含水胶束具有杆状结构。
21.权利要求10的含水胶束混合物，其中含水胶束混合物诱导0%至15%溶血。
22.权利要求10的含水胶束混合物，其中含水胶束混合物具有0%至20%细胞毒性。
23.权利要求10的含水胶束混合物，其中含水胶束是包含生物活性材料的负载胶束。
24.权利要求23的含水胶束混合物，其中生物活性材料不带负电。
25.权利要求23的含水胶束混合物，其中生物活性材料选自肽、药物及其组合。
26.权利要求10的含水胶束混合物，其中第一环状羰基单体是式(2)化合物
27.权利要求10的含水胶束混合物，其中第一环状羰基单体是式(3)化合物
28.权利要求10的含水胶束混合物，其中第一环状羰基单体是式(4)化合物
29.权利要求10的含水胶束混合物，其中第一环状羰基单体是式(5)化合物
30.形成含水胶束混合物的方法，该方法包括 在搅拌下，在pH为5. O至8. O下并且以5至500 μ g/mL或更大的浓度将可生物降解的阳离子嵌段共聚物在水溶液中混合，从而形成含水胶束混合物； 其中含水胶束具有10至500nm的平均粒度，并且阳离子嵌段共聚物包含包含通过开环聚合衍生自第一环状羰基单体的第一重复单元的亲水嵌段，其中多于0%的第一重复单元包含含有季胺基团的侧链部分，包含通过开环聚合衍生自第二环状羰基单体的第二重复单元的疏水嵌段，衍生自开环聚合引发剂的链段，和任选封端基团；并且 其中含水胶束混合物诱导微生物细胞膜裂解，并且根据ASTM D6400,阳离子嵌段共聚物在180天内生物降解60%。
31.权利要求30的方法，其中链段包含两个或更多个衍生自双亲核引发剂的骨架芳环。
32.权利要求30的方法，其中引发剂是单体亚烷基二醇，其选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇及其混合物。
33.权利要求30的方法，其进一步包括将第一含水混合物与包含生物活性材料的第二含水混合物接触。
34.处理微生物的方法，该方法包括 将微生物与在pH为5. O至8. O和有效诱导微生物细胞膜裂解的浓度下的包含可生物降解的阳离子嵌段共聚物的含水胶束混合物接触； 其中嵌段共聚物包含包含通过开环聚合衍生自第一环状羰基单体的第一重复单元的亲水嵌段，其中多于0%的第一重复单元包含含有季胺基团的侧链部分；包含通过开环聚合衍生自第二环状羰基单体的第二重复单元的疏水嵌段；衍生自开环聚合引发剂的链段，和任选封端基团；并且其中根据ASTM D6400，阳离子嵌段共聚物在180天内生物降解60%。
35.权利要求34的方法，其中链段包含两个或更多个衍生自双亲核引发剂的骨架芳环。
36.权利要求34的方法，其中引发剂是单体亚烷基二醇，其选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇及其混合物。
37.可生物降解的阳离子聚合物，其包含 包含独立地选自氧、氮和硫的第一骨架杂原子的单体链段； 包含第一端单元和第二端单元的第一聚合物链；其中i)第一骨架杂原子连接于第一 端单元上，ii)第一聚合物链包含亲水第一重复单元，第一重复单元包含独立地选自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯和二硫代碳酸酯的骨架官能团，iii)第一聚合物链的多于0%的第一重复单元进一步包含含有季胺基团的侧链部分，iv)任选第 一聚合物链的第二端单元包含封端基团，和V)阳离子聚合物能形成适合用作抗微生物剂的胶束。
38.权利要求37的阳离子聚合物，其中第一聚合物链包含疏水第二重复单元，第二重复单元包含独立地选自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯和二硫代碳酸酯的骨架官能团。
39.权利要求38的阳离子聚合物，其中第一聚合物链是嵌段共聚物。
40.权利要求37的阳离子聚合物，其中i)阳离子聚合物包含含有各自第一端单元和 各自第二端单元的第二聚合物链，ii)单体链段包含独立地选自氧、氮和硫的第二骨架杂原子，iii)第二聚合物链的第一端单元连接于链段的第二骨架杂原子上，iv)第二聚合物链的第二端单元任选被封端，V)第二聚合物链包含含有独立地选自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯和二硫代碳酸酯的各自第一骨架官能团的各自第一亲水重复单元，并且vi)第二聚合物链的多于0%的第一重复单元包含侧链季胺。
41.权利要求40的阳离子聚合物，其中第一聚合物链和第二聚合物链包含各自疏水第二重复单元，第二重复单元包含独立地选自酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯和二硫代碳酸酯的骨架官能团。
42.权利要求41的阳离子聚合物，其中第一聚合物链是嵌段共聚物并且第二聚合物链是嵌段共聚物。
43.权利要求42的阳离子聚合物，其中链段包含两个或更多个骨架芳环。
44.包含约5至500μ g/mL的权利要求42的阳离子聚合物的含水胶束，该含水胶束能裂解微生物细胞膜。
45.形成含水胶束混合物的方法，该方法包括 在搅拌下，在pH为5. O至8. O下并且以5至500 μ g/mL或更大的浓度将权利要求42的可生物降解的两亲阳离子聚合物在水溶液中混合，从而形成含水胶束，含水胶束具有10至500nm的平均粒度。
全文摘要
本发明公开了可生物降解的阳离子嵌段共聚物，其包含包含通过开环聚合衍生自第一环状羰基单体的第一重复单元的亲水嵌段，其中多于0％的第一重复单元包含含季胺基团的侧链部分；包含通过开环聚合衍生自第二环状羰基单体的第二重复单元的疏水嵌段；任选封端基团；和衍生自开环聚合引发剂的链段。阳离子嵌段共聚物形成适用于抗微生物应用的含水胶束混合物。
文档编号C08G64/18GK102762634SQ201080064554
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者J·L·海德里克, 杨义燕, 福岛和树 申请人:国际商业机器公司, 新加坡科技研究局