本发明属于药物化学领域，涉及氘修饰的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，及其在制备索非布韦或氘代索非布韦中的应用。
背景技术：
吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦(sofosbuvir)，2013年12月，FDA批准索非布韦作为联合抗病毒治疗方案的一部分治疗丙肝病毒感染；2014年1月，EC批准索非布韦联合其它抗病毒药物(利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α)治疗基因型1-6慢性HCV感染。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。
中国专利申请CN201080032541.2的实施例11公开了一种索非布韦的制备方法，其中如式3所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(即1-(2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮)是制备索非布韦的关键中间体。
中国专利申请CN201410335039.9的实施例2公开一种如式5所示的氘代索非布韦的制备方法，其中如式1-c所示的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷亦是制备氘代索非布韦的关键中间体。
然而，仍需制备索非布韦或氘代索非布韦的新的中间体，本发明人经过大量研究，得到了一种稳定的新中间体。
技术实现要素：
一方面，本发明提供了一种如式Ⅰ所示的化合物，其中D代表氘：
再一方面，本发明提供如式Ⅰ所示的化合物在制备索非布韦或氘代索非布韦中的应用。优选的，所述氘代索非布韦选自CN201410335039.9中的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或30。进一步优选的，所述氘代索非布韦选自CN201410335039.9中的化合物1、2、5、6、7或8。更优选的，所述氘代索非布韦选自CN201410335039.9中的化合物5或6。
又一方面，本发明提供一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：在碱存在下，将式Ⅰ-4化合物与氘代甲醇-d(即CH3OD)反应，其中基团R选自丙烯酰基或肉桂酰基。
其中所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。优选的，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。更优选的，所述碱选自甲醇钠。
另一方面，本发明提供一种如式Ⅰ-4所示的化合物，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基。
还一方面，本发明提供一种如式Ⅰ-4所示的化合物的制备方法，包括：
(1)在碱和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，将式Ⅰ-1化合物与R-Cl反应，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基，得到式Ⅰ-2化合物；
(2)将式Ⅰ-2化合物与氟化试剂反应，得到式Ⅰ-3化合物；
(3)用酸水溶液处理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物。
其中，步骤(1)中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；更优选为三乙胺。
步骤(1)优选在惰性气体保护下反应，所述惰性气体优选为N2。
步骤(2)中的氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，优选为二乙胺基三氟化硫。
步骤(3)中的酸水溶液选自醋酸水溶液，优选为70％的醋酸水溶液。
其中化合物Ⅰ-1可参照ZL200480019148.4实施例2步骤(1)-(3)进行制备。
又一方面，本发明提供一种如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：
(1)在碱和4-二甲氨基吡啶存在下，将式Ⅰ-1化合物与R-Cl反应，其中R选自丙烯酰基或肉桂酰基，得到式Ⅰ-2化合物；
(2)将式Ⅰ-2化合物与氟化试剂反应，得到式Ⅰ-3化合物；
(3)用酸水溶液处理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物；
(4)在碱存在下，将式Ⅰ-4化合物与氘代甲醇-d(即CH3OD)反应，得到式Ⅰ所示的化合物。
其中，步骤(1)中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；更优选为三乙胺。
步骤(1)优选在惰性气体保护下反应，所述惰性气体优选为N2。
步骤(2)中的氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，优选为二乙胺基三氟化硫。
步骤(3)中的酸水溶液选自醋酸水溶液，优选为70％的醋酸水溶液。
步骤(4)中的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。优选的，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。更优选的，所述碱选自甲醇钠。
本发明的式Ⅰ化合物性质稳定，用于制备索非布韦或氘代索非布韦收率较高。同时用于制备式Ⅰ化合物的工艺简单，收率高，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 化合物Ⅰ-2-a的制备
氮气保护下，将化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氢呋喃溶解，加入三乙胺(16g)，搅拌降温至0-10℃，滴加丙烯酰氯(11g)，滴毕，加入DMAP(0.3g)，于20-25℃反应过夜，TLC检测至中间态反应完全。过滤，滤饼用四氢呋喃浆洗，合并滤液，浓缩，拌硅胶。柱层析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，收集产品点，浓缩干，得类白色泡沫状固体化合物Ⅰ-2-a(21g)。
ESI-MS[M+H]+：470.1。
实施例2 化合物Ⅰ-2-b的制备
氮气保护下，将化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氢呋喃溶解，加入三乙胺(16g)，搅拌降温至0-10℃，滴加肉桂酰氯(20g)，滴毕，加入DMAP(0.3g)，于20-25℃反应过夜，TLC检测至中间态反应完全。过滤，滤饼用四氢呋喃浆洗，合并滤液，浓缩，拌硅胶。柱层析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，收集产品点，浓缩干，得类白色泡沫状固体Ⅰ-2-b(31g)。
ESI-MS[M+H]+：622.2。
实施例3 化合物Ⅰ-3-a的制备
氮气保护下，将化合物Ⅰ-2-a(21g)用二氯甲烷(200ml)溶解，降温至-20℃，分批加入二乙胺基三氟化硫(10g)，0-10℃反应2h。缓慢加入到碳酸氢钠水溶液中，分层，有机相水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，异丙醇重结晶得化合物Ⅰ-3-a(15g)。
ESI-MS[M+H]+：472.1。
实施例4 化合物Ⅰ-4-a的制备
将化合物Ⅰ-3-a(15g)加入到70％醋酸溶液(150ml)中，加热回流反应2h，TLC检测至原料反应完全。冷却至室温，搅拌2h。滤除不溶物，滤液中加入二氯甲烷和水，搅拌分层，有机相依次经水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得白色泡沫状固体化合物Ⅰ-4-a(12g)。
ESI-MS[M+H]+：369.1。
实施例5 化合物Ⅰ的制备
将化合物Ⅰ-4-a(12g)加入到甲醇钠/氘代甲醇-d溶液(0.2g甲醇钠，30ml氘代甲醇-d)中，室温搅拌反应24h。TLC检测至中间态反应完全，加入冰乙酸(20g)，搅拌30min，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液加入乙酸乙酯析晶，过滤，干燥得类白色固体化合物Ⅰ(7.1g)。
ESI-MS[M+H]+：264.1。
实施例6 索非布韦的制备
参照CN201180017181.3实施例10-2的方法制备化合物Ⅰ-5-a。将化合物Ⅰ(5g)溶于无水THF(100ml)中，氮气保护，冷却至-5℃；缓慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液，滴毕，缓慢滴加化合物Ⅰ-5-a的THF溶液(12.5g/50ml)，滴毕，此温度下反应12h，加入甲苯和2N盐酸搅拌，分掉水相，水洗，浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷)得索非布韦6.6g。
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ8.63(s，1H，NH)，7.46(d,1H,C6-H),7.36(t,2H,o-aromatic),7.18-7.24(m,3H,m,p-aromatic)，6.20-6.14(d，1H，Cl’-H)，5.70-5.68(d，1H，C5-H)，5.05-4.97(m，1H，CH-(CH3)2),4.57-4.41(m，2H，C5’-H2)，4.12-4.09(d，1H，C3’-H)， 4.06-3.79(m，3H，C3’-OH，C4’-H，Ala-CH-CH3)，3.79(s，1H，Ala-NH)，1.44(d，3H，C2’-H3)，1.36-1.34(d，3H，Ala-CH3)，1.25-1.23(t，6H，CH-(CH3)2)。
P31NMR(CDCl3,300Hz,H3PO4内标)：δ3.56。
ESI-MS[M+H]+：530.1。
实施例7 氘代索非布韦的制备
参照CN201410335039.9的方法制备化合物Ⅰ-5-b。将化合物Ⅰ(5g)溶于无水THF(100ml)中，氮气保护，冷却至-5℃；缓慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液，滴毕，缓慢滴加化合物Ⅰ-5-b的THF溶液(12.6g/50ml)，滴毕，此温度下反应12h，加入甲苯和2N盐酸搅拌，分掉水相，水洗，浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷)得氘代索非布韦6.5g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.63(s,1H,NH)，7.47(d,1H,C6-H)，6.20-6.14(d,1H,Cl’-H)，5.70-5.68(d,1H,C5-H)，5.05-4.97(m,1H,CH-(CH3)2)，4.57-4.41(m,2H,C5’-H2)，4.12-4.09(d,1H,C3’-H)，4.06-3.79(m,3H,C3’-OH,C4’-H,Ala-CH-CH3)，3.79(s,1H,Ala-NH)，1.44(d,3H,C2’-H3)，1.36-1.34(d,3H,Ala-CH3)，1.25-1.23(t,6H,CH-(CH3)2)。
31P-NMR(CDCl3,300MHz,H3PO4内标)：δ3.54。
ESI-MS[M+H]+：535.5(氘含量>98.7)。