一种氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的制作方法

本发明涉及药物化合物的结晶，具体而言，本发明涉及一种氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶。本发明还涉及氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的制备方法，含有氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。
背景技术：
：细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentproteinkinases,CDKs)是重要的细胞酶，其在调节细胞分化和增殖中发挥重要功能。细胞周期蛋白依赖性激酶是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin—CDK复合物，通过CDK活性，调节不同底物磷酸化，从而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化异常会导致人类肿瘤的形成。Palbociclib的原研公司是OnyxPharmaceuticalsInc.，现授权给辉瑞开发，作为一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶-4/6抑制剂，能够靶向性治疗乳腺癌。该药于2015年2月在美国批准上市，适应症为与来曲唑联用治疗绝经后妇女晚期乳腺癌，该乳腺癌作为初始内分泌治疗的转移性疾病呈现雌激素受体(ER)阳性并且人表皮生长因子受体2(HER2)阴性。虽然氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，但因为氘和氢的质量以及形成的键能差别，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性，同时使得药物某些性质得到改善，比如药物代谢动力学性质。现有技术中，WO2014150925和CN104447739A公开了多种氘代Palbociclib化合物，但具体氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶未见报道。除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质(所述性质涉及加工、制造、储存稳定性等)的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。技术实现要素：本发明的一个方面是提供了一种如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶：如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝10.1°、14.6°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°±0.2°的衍射峰，典型地具有2θ＝10.1°、11.7°、12.0°、13.0°、14.6°、15.2°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°、25.3°、25.6°±0.2°的衍射峰，更典型地具有2θ＝10.1°、10.4°、11.7°、12.0°、12.7°、13.0°、14.6°、15.2°、15.9°、16.6°、16.9°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、23.1°、24.5°、25.3°、25.6°、26.0±0.2°的衍射峰。在本发明的部分实施方式中，本发明的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的衍射峰具有如下特征：序号2θ(°)相对强度(％)序号2θ(°)相对强度(％)110.162.92123.64.9210.47.82224.581.5311.720.22325.15.0412.024.62425.322.6512.718.92525.625.0613.020.52626.09.0714.640.52726.73.1815.223.92827.34.3915.919.92928.24.91016.660.93028.86.81116.911.03129.95.11217.8100.03230.95.61318.75.63332.47.01419.275.33433.06.21519.674.23533.53.91620.23.43634.14.61721.240.73735.03.61821.814.53835.34.01922.57.93935.94.42023.19.4在本发明的部分实施方式中，本发明的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结 晶具有如图1所示的的X-射线衍射图谱。在本发明的部分实施方式中，本发明的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶具有如图2所示的DSC图谱。本发明进一步提供了如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的结晶组合物。在本发明的一个方案中，如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。本发明进一步提供了如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的药物组合物，该药物组合物中包含有效量如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶或者如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。本发明进一步提供了如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶或其结晶组合物在制备治疗细胞周期蛋白依赖性激酶4和6引起的疾病的药物的用途，优选的，所述疾病选自乳腺癌。本发明另一个方面提供了一种如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的制备方法，包括如下步骤：1)将如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib分散在有机溶剂A中，得混悬液，2)向步骤1)所得混悬液中滴加羟乙基磺酸，搅拌使固体全部溶解，3)向步骤2)所得溶液中加入有机溶剂B，搅拌并升温至30～60℃，4)将步骤3)所得溶液降温至-10～10℃，持续搅拌，过滤、洗涤、干燥，即得。在本发明的部分实施方式中，步骤1)中，所述有机溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种，优选甲醇。在本发明的部分实施方式中，步骤1)中，每1g如式Ⅱ所示氘代Palbociclib对应加入1～10ml有机溶剂A；优选地对应加入2～6ml有机溶剂A；更优选地对应加入4ml有机溶剂A。在本发明的部分实施方式中，步骤2)中，如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib与羟乙基磺酸摩尔量比为1.0:1.0～1.5，优选1.0:1.0～1.2，更优选1.0:1.0。在本发明的部分实施方式中，步骤3)中，所述有机溶剂B选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种，优选甲醇。在本发明的部分实施方式中，步骤3)中，每1g如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib对应加入1～10mL有机溶剂B；优选地对应加入2～6mL有机溶剂B；更优选地对应加入4mL有机溶剂B。在本发明的部分实施方式中，步骤3)中，优选升温至40～50℃，更优选45℃。在本发明的部分实施方式中，步骤4)中，优选降温至0～5℃，更优选4℃。本发明如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib的制备方法来自于WO2014150925，在此全文引入作为参考。本发明所述的X-射线粉末衍射测试按照如下条件进行：采用BrukerD8D2X-射线衍射仪测定。测试条件如下：靶：Cu:K-Alpha，波长管压Voltage：30kV，管流Current：10mA，扫描范围：5～40°，扫描速度：0.02°/0.1S。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)按照如下条件进行：采用METTLERTOLEDODSC1测定。取样品(～6mg)置于DSC铝锅内进行测试，温度范围：30℃-300℃，升温速率10℃/min。需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶型化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°，典型地约为±0.1°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC 峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。本发明化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。本发明提供的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐结晶具有溶解度高、纯度高、结晶度高、稳定性好等优点；同时，本发明提供的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐结晶的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。下表的数据显示，溶解度试验中，平衡26h后，本发明如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的水溶解度比游离碱高10000倍。表1样本浓度(mg/mL)溶解度最终pH游离碱0.01不溶7.5如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶100.43溶解5.3。附图说明图1：如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的XRD图谱。图2：如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的DSC图谱。具体实施方式以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。实施例分别向反应瓶中加入化合物Ⅱ(0.5g，1.11mmol)，甲醇(2mL)，室温下搅拌成混悬液。向混悬液中滴加羟乙基磺酸(0.14g，1.11mmol)。固体迅速溶解后又析出黄色固体。再加入甲醇(2mL)，升温至45℃搅拌4小时。缓慢放冷至室温，4℃下冷却析出过夜。通过抽滤得到黄色固体，减压烘箱50℃干燥后得如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶(0.55g)。当前第1页1 2 3