本发明涉及医疗化工技术领域，更具体的说涉及一种制备厄洛替尼的合成方法。
背景技术：
癌症严重危害人类健康。分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展，靶向化疗药物在癌症治疗中占据重要地位。
厄洛替尼（Erlotinib）是由OSI、Genetech和Roche共同开发的一种表皮细胞因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor，EGFR-TKI），是全球唯一一个被证实能够显著延长肺癌患者生存期的靶向治疗药物。该药分别于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美国、欧洲及我国通过审批(商品名:特罗凯，Tarceva)，应用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌(Non-Small-cell Lung Cancer, NSCLC)的二、三线治疗；该药也分别于2005年11月及2007年1月在美国和欧洲通过审批，应用于转移性胰腺癌；同时，该药还有结肠癌、肝癌等适应症正在进行临床III期试验等研究。
厄洛替尼原料药的合成中，在技术指标和经济指标上存在优势的路线主要有以下两条：① 以3,4-二羟基苯甲酸酯为原料，首先进行侧链的烷氧基醚化，再经硝化、硝基还原、环化、氯代和芳香亲核取代6步反应合成厄洛替尼（WO9630347）；②以3,4-二羟基苯甲腈为原料，经侧链的烷氧基醚化，再经硝化、硝基还原、DMF-DMA缩合和环合5步反应合成厄洛替尼（WO2007138613）。路线如下：
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其中，WO2007138612报道了合成路线二的改进路线（合成路线三）：式二化合物间乙炔苯胺先与式三化合物缩合反应，再经与式一化合物采用会聚式合成策略环合反应制得厄洛替尼（路线如下）：
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在这三条路线中，合成路线一制备过程中需用到高危险、高毒、高污染的氯代试剂，若要使成品纯度达到99.9%以上，需要特殊的纯化精制工艺（柱分离），该工艺路线总收率20-25%、成本较高；合成路线二及三制备过程中则无需使用高污染试剂，反应条件也较为温和，成品易于纯化，无需特殊的纯化精制工艺，此工艺路线总收率（30%）相对较高，但关键中间体I和II是油状物，不利于纯化和质量研究，并且放置不稳定、不利于储存。
综上所述，开发一条技术先进的工艺路线非常重要且很有必要。
技术实现要素：
鉴于上述的问题，本发明为了避免现有合成路线制备厄洛替尼过程中的缺陷，提供了一种新的制备厄洛替尼的方法。
本发明的技术构思如下：已有文献报道合成路线二及合成路线三科学合理可行，再结合化学反应的原理分析，我们认为环合反应制备厄洛替尼理论上存在如下可能：式一化合物、式二化合物和式三化合物三者之间两两结合反应的先后顺序、任意排列组合均能成功生成最终产品“厄洛替尼”，也即式一化合物、式二化合物和式三化合物能通过三组分反应一勺烩的方式生成厄洛替尼。推测该路线的难点在于：三组分反应一般杂质较多，收率偏低，后处理较为复杂，产品不易纯化。经本发明人大量试验探索发现，控制三组分的投料比、并选择合适的反应时间温度及反应溶剂等条件就能很好的抑制杂质的生成，由此大大简化了反应操作及后处理过程。
根据上述构思和试验探索，本发明的技术方案如下：
在乙酸溶媒中，加入式一、式二和式三化合物，经三组分反应制得厄洛替尼，
其中，式一、式二、式三化合物的投料摩尔比为1:（0.8-1.2）:（0.8-2.0），反应温度为80-110℃，反应时间2-8h。式一化合物可参照专利“WO2007138613” EXAMPLES (d) 的方法制备，式二和式三化合物市场上均有大量供应。
采用本发明提供的技术方案制备厄洛替尼，能有效避免现有制备方法中反应步骤长、环境污染严重、中间体不稳定且不易质控、产物不易纯化、操作复杂等缺陷；另外，该技术方案产生的有益效果有：反应步骤短、操作简捷、质控方便、收率较高、成本较低。
以下通过参考例及实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例
参考例1 式一化合物的制备（参照专利“WO2007138613” EXAMPLES (d)）
将4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基-苯甲腈10g加入醋酸75mL和水75mL，搅拌10min，分批加入铁粉7g，加毕，于30℃搅拌反应30min。反应完毕后，用碱水调pH至7，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，浓缩，甲醇重结晶得式一化合物6g。
实施例1 厄洛替尼的制备
在250mL三口瓶中依次加入式一（20.0g，0.075mol）、式二（8.8g，0.075mol）、式三（10.7g，0.09mol）、乙酸200mL。加完后升温至100℃反应3h。反应完毕，将反应液浓缩至约100mL，倒入200mL冰水中，然后用NaOH水溶液调pH7~8，析出固体，抽滤，滤饼经乙酸乙酯100mL重结晶得厄洛替尼23.6g，摩尔收率80%，HPLC含量99.2%。
实施例2 厄洛替尼的制备
在250mL三口瓶中依次加入式一（20.0g，0.075mol）、式二（9.7g，0.0825mol）、式三（17.9g，0.15mol）、乙酸200mL。加完后升温至110℃反应2h。反应完毕，将反应液浓缩至约100mL，倒入200mL冰水中，然后用NaOH水溶液调pH7~8，析出固体，抽滤，滤饼经乙酸乙酯100mL重结晶得厄洛替尼24.5g，摩尔收率83%（以式一计），HPLC含量99.5%。
实施例3 厄洛替尼的制备
在250mL三口瓶中依次加入式一（20.0g，0.075mol）、式二（10.5g，0.09mol）、式三（13.4g，0.1125mol）、乙酸200mL。加完后升温至100℃反应4h。反应完毕，将反应液浓缩至约100mL，倒入200mL冰水中，然后用NaOH水溶液调pH7~8，析出固体，抽滤，滤饼经乙酸乙酯100mL重结晶得厄洛替尼24.0g，摩尔收率81.5%（以式一计），HPLC含量99.1%。
实施例4 厄洛替尼的制备
在250mL三口瓶中依次加入式一（20.0g，0.075mol）、式二（7g，0.06mol）、式三（8.9g，0.075mol）、乙酸200mL。加完后升温至90℃反应7h。反应完毕，将反应液浓缩至约100mL，倒入200mL冰水中，然后用NaOH水溶液调pH7~8，析出固体，抽滤，滤饼经乙酸乙酯100mL重结晶得厄洛替尼20.7g，摩尔收率70%（以式一计），HPLC含量99.0%。
实施例5-实施例10 厄洛替尼的制备