本发明涉及医药中间体新的合成方法，具体涉及一种合成胞嘧啶的方法，属于有机合成工艺领域。
背景技术：
胞嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定，抗肿瘤药物吉西他滨、依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等，应用非常广泛。胞嘧啶的衍生物胞嘧啶核苷、胞嘧啶核苷酸均可作为升高白细胞的药物，是合成多种抗病毒、抗肿瘤药物的重要原料，也是合成治疗心脑血管疾病的药物胞磷胆碱钠的中间体。近二十年来嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速，以胞嘧啶为中间体的具有一定抗病毒活性的化合物数以万计，目前用于临床的药物有30余个。随着医药工业的发展，胞嘧啶的需求量会越来越大。
目前见于文献的胞嘧啶的合成方法主要有：（1）Wheeler等人发明的由2-巯基-6-嘧啶酮制备胞嘧啶【Wheeler，Johnson. Am. Chem. J., 1903, 29：492-505.】。（2）Gabriel等人以尿嘧啶为原料，经过氯代和氨解等步骤制备胞嘧啶。【Gabriel. Ber., 1905, 38: 1689.】。（3）Lagoja等人用尿嘧啶先与新戊酸氯甲酯在DMF中反应，在N-1 位引入保护基POM生成1-新戊酰氧甲基尿嘧啶，所得产物在乙腈中和氨反应得胞嘧啶，收率为33%。【Irene M. Lagoja,Sulvie Pochet. A short path sythesis of [13C/15N］multilabeled pyrimidine nucleosides starting from glucopyranose nucleosides[J]. J. Org. Chem., 2003, 68: 1867-1871.】（4）Hitchings等人由2,4-二巯基嘧啶制备胞嘧啶。【George H. Hitchings, Gertrude B. Elion. A new synthesis of cytosine and 5-methylcytosine[J]. J. Biol. Chem.,1949,177:357-360.】。（5）David Serge等人以5-甲羧基胞嘧啶为原料脱羧生成胞嘧啶。【David Serge, Lubineass. Synthesis of cytosine from 5-carboxycytosine [J]. Bull. Soc. Chem. Fr.,1969, 3: 816-818.】（6）Bendich等人用3,3-二乙氧基丙腈和尿素在正丁醇钠的正丁醇溶液中环合得胞嘧啶，收率为56%。【A. Bendich, H. Getler, and G. Brown. A synthesis of isotopic cytosine and a study of its metabolism in the rat. J. Biol. Chem., 1949 ,177: 565-570.】（7）Tarsio等人以1，1，3，3-四乙氧基丙烷与盐酸羟胺在水溶液中反应生成胞嘧啶，收率为43.7%。【Peter John Tarsio，Leonard Nichol1. Preparation of Cytosine[J]. J. Org. Chem., 1957, 22: 192-193】。（8）Peeters 等人由氰基化合物一步法制备胞嘧啶，收率达到62.3%。【Peeters Hermann,Niederkassel. DE 3150929, 1983-6-30】。
综上可以看出，目前虽然化学合成胞嘧啶的文献报道较多，但这些合成方法要么中间体难分离，收率低；要么原料不易得，合成路线长；要么存在环境污染问题，对设备要求较高。因此随着胞嘧啶国内外市场需求量的日益增加，选择一种反应步骤少，原料易得，收率较高，污染小，易于工业化生产的工艺是亟待解决的问题。
二氧化碳和木炭是价格低廉、来源广泛的碳原料，对他们的开发利用不仅可以降低成本，而且有利于减少二氧化碳的排放，符合绿色化学的发展理念。
技术实现要素：
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种合成胞嘧啶的方法。以木炭和二氧化碳为廉价的原料，通过一锅反应，得到混合气体，不经分离，直接和乙腈在碱作用下反应，最后和尿素反应得到胞嘧啶。反应路线如下：
一种合成胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：二氧化碳和木炭反应，得到混合气体；
步骤2：混合气体在碱作用下和乙腈反应，得到羟基丙烯腈的盐；
步骤3：羟基丙烯腈的盐和尿素反应，得到胞嘧啶。
进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中混合气体不需纯化，直接在碱作用下和乙腈反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钙。
进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中混合气体在碱作用下和乙腈的反应温度为50℃~100℃，反应时间为1~4小时。
进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤2中混合气体和碱的物质的量之比为（2~6）:1。
进一步地，在上述技术方案中，所述的步骤3中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯或其任意比例的混合体系。
本发明的进一步改进包括：
步骤1具体包括：木炭加热到260℃~280℃，通入二氧化碳气体，反应0.5~1.5小时，得到混合气体。
步骤2具体包括：在高压釜中，步骤1中得到的混合气体，通入到加有碱的乙腈中，密封，加热到50℃~100℃反应1~4小时。反应完毕，降至室温，缓慢打开高压釜，将反应混合物过滤，用乙腈洗涤滤饼，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。
步骤3具体包括：1倍量的羟基丙烯腈的盐加入到溶剂中，加热搅拌，形成悬浮液，加入1倍量的尿素，加热回流，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水萃取，水相用盐酸中和，有固体析出，过滤，干燥，得到胞嘧啶。
本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤，为胞嘧啶提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有甲醇钠54g的乙腈中，50℃反应1小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。
羟基丙烯腈钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过率干燥后，得到白色固体胞嘧啶，收率82%，液相纯度96%。
实施例2
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有乙醇钠68g的乙腈中，50℃反应2小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。
羟基丙烯腈钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到白色固体胞嘧啶，收率84%，液相纯度96%。
实施例3
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有氢氧化钠40g的乙腈中，100℃反应4小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。
羟基丙烯腈钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到白色固体胞嘧啶，收率83%，液相纯度96%。
实施例4
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有氢化钠24g的乙腈中，80℃反应3小时（通入的一氧化碳：氢化钠=2~4:1）。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。
羟基丙烯腈钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到白色固体胞嘧啶，收率82%，液相纯度96%。
实施例5
按照实施例4得到的混合气体不经分离，直接通入到预先加有甲醇钠27 Kg的乙腈中，100℃反应3小时（通入的一氧化碳：甲醇钠=2~4:1）。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基丙烯腈钠盐。
羟基丙烯腈钠盐46Kg加入到甲苯100 L中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素30Kg，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水50L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到类白色固体胞嘧啶，收率83%，液相纯度95%。乙醇/水重结晶后得到白色固体，液相纯度99.5%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。