本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的新制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙于2003首次在美国上市，是一种选择性HMG-COA还原酶抑制剂。临床应用于血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化。瑞舒伐他汀钙(或称CRESTOR),化学名为(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙，结构式如下所示：
本发明中所描述的(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)，是制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体。
盐野义制药株式会社的专利文献JP 06135975最先报道了化合物I的合成方法，文中采用先将三苯基甲基溴化膦经NaH-DMSO体系处理，得到Witting试剂，再与羧酸酯缩合得到化合物I。由于NaH-DMSO体系在工业生产中存在一定的安全隐患，且溶剂DMSO沸点较高，给溶剂回收及废水处理增加了难度，故该专利中采用的方法在工业生产上很难应用。
随后文献J.org.chem.Vol.59，No.25，7849-7854,1994提到了以酸酐化合物为起始物料，来制备化合物I的方法，其路线如下：路线一
该路线采用酸酐化合物为起始物料，工业市场不易得到，且需要离去较大基团来得到活性酯中间体，不符合原子经济性。
专利文献WO 2011141934公开了另外一种合成方法，分别以不同的扁桃酸酸酯作为起始物料，与硅烷基化酸酐在正丁基锂的作用下得到中间体X-1，再经酯化、成盐纯化、缩合反应得到最终成品。
该路线同样存在起始物料较为贵重，且工艺中使用到丁基锂、甲醇钠等高活性化学试剂，给工业化生产带来一定的安全风险。
专利文献WO 2011124050中公开了以氯乙烯为起始物料，先得到共同中间体III-1，再经卤代，TEMPO氧化合成J6的方法，合成路线如下：
该路线虽然采用了较常规的R-环氧氯丙烷为起始物料，但需要用到用到NBS等较贵重的卤代试剂，先生成卤代物中间体，再经TEMPO氧化，最后与三苯基膦缩合得到成品。工序步骤较多，增加了实施工业化生产的难度。
专利文献CN101735272采用了与路线三同样的中间体化合物III-1，该路线未经过卤代物中间体，而是通过高锰酸钾氧化得到羧酸化合物即通式化合物III，但该路线中用到了剧毒品氯甲酸甲酯与化合物III反应来制备活化酯中间体，给生产及环境带来安全隐患。
综上所述，上述各方法中存在反应步骤长、工艺涉及有毒有害化学试剂以及后处理繁琐等问题。相比现有技术，本发明的技术先进性在于采用了完全不同的方法来制备通过化合物I，即通过制备通式II化合物来合成化合物I。相比上述合成路线，此方法不仅反应步骤少、工艺绿色环保而且可以高收率、高纯度的得到产物，适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、操作简易且成本相对低廉的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法。为此，本发明采用以下技术方案：
由通式II化合物制备瑞舒伐他汀钙中间体即通式I化合物，
包括如下步骤：由通式II所示化合物与三苯基甲基溴化膦在强碱条件下形成的Witting试剂反应得到；其中R为烷基，优选R为C1～C10的直链或环状烷基。
Y为羟基保护基团，优选Y为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基。
进一步地，本发明的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法包括以下步骤：
(a)将三苯基甲基溴化膦试剂在强碱作用下形成Witting试剂；
(b)将通式II化合物溶于有机溶剂中加入到上述Witting试剂中，进行Witting反应，制备通式I化合物。
在后处理时，可在步骤(b)的基础上，通过结晶分离即得到通式I化合物。
进一步，强碱的选择范围包括正丁基锂、正己基锂、叔丁基锂、钠氢。其中，优选正丁基锂。
进一步，所述强碱和三苯基甲基溴化磷与通式II化合物的摩尔比为(2.0～3.0)：(2.0～3.0)：1。
进一步，所述强碱和三苯基甲基溴化磷与通式II化合物的优选摩尔比(2.1～2.5)：(2.1～2.5)：1。
进一步，步骤(b)中所述的有机溶剂为：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或任意比例的混合溶剂。其中，优选四氢呋喃。
本发明的另一方面，还提供了一种通式II化合物的制备方法，包含以下步骤：
通式II化合物中，R与Y的定义与化合物通式I中定义相同。
进一步地，通式II化合物的制备方法，包含以下步骤：
(1)将通式III化合物溶于有机溶剂中，加入羰基二咪唑进行缩合反应。
(2)将上步反应液，通过快速硅胶柱分离纯化产物。
(3)去除有机溶剂，得到产品即通式II化合物。
进一步，步骤(1)中所述的缩合反应在-30℃～50℃之间进行，优选在0℃～30℃之间进行，更优选在20～25℃之间进行。
进一步，步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或任意两种的混合。
进一步，步骤(1)中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。
进一步，步骤(1)中所述的化合物III与羰基二咪唑的摩尔比为1：(1.0～2.0)。
进一步，步骤(1)中所述的化合物III与羰基二咪唑的摩尔比优选为1:(1.0～1.1)。
本发明提供的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I的制备方法操作简单，工艺中未采用有毒有害试剂，化学反应条件温和，三废易处理，成本相对低廉，可得到高纯度的成品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备
将化合物III 30.0g 108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑18.5g 114.1mmol。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。
将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物31.9g。收率90.0％，GC纯度为95.0％。
实施例2：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备
将化合物III 30.0g 108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑35.2g 217.1mmol。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。
将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物34.0g。折纯收率84.0％，GC纯度为88.0％。
实施例3：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备
将化合物III 30.0g 108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑40.5g 249.6mmol。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。
将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物34.5g。折纯收率80.0％，GC纯度为83.0％。
实施例4：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备
将化合物III 30.0g，丙酮150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑19.4g。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。
将上述反应液减压蒸干，将残留物加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物30.0g。收率85.0％，GC纯度为93.5％。
实施例5：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制备
将化合物III 30.0g，四氢呋喃150ml投入三口反应瓶中，搅拌溶清。控温20～30℃分批加入羰基二咪唑19.4g。搅拌反应2～3h，取样中控，直至反应液中化合物III的残留量≤0.5％，反应结束。
将上述反应液加入快速硅胶柱进行过柱纯化，收集洗脱液。减压浓缩除去溶剂，得黄色油状物32.3g。收率91.0％，GC纯度为98.0％。
实施例6：(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)的制备
将三苯基甲基溴化膦60.2g，四氢呋喃400ml,搅拌溶清。降温至-40～-50℃，氮气保护下滴加浓度为：2.0mol/L正丁基锂溶液84ml。滴毕，保温反应3～4小时。得到反应液待用。
实施例1得到的化合物II 25.0g溶于四氢呋喃100ml，然后滴加至上述反应液中，控温至-30～-40℃搅拌冷却2～3小时。
反应毕，控温0～-10℃滴加1N盐酸，调pH＝6～7，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分层。有机层滴加15％KHSO4溶液83.0g，萃取分层。
水层加入碳酸钾溶液调pH＝8～9，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分层。有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。再加入硫酸镁进行干燥2小时，过滤除去干燥剂，得到溶液进行减压蒸馏，得到黄色油状物。
将得到黄色油状物溶于50ml甲基叔丁基醚中，控温0～10℃滴加正己烷100ml,搅拌结晶，过滤，真空烘干得类白色晶体16.0g。收率39.0％，HPLC纯度为99.5％。
实施例7：(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)的制备
将三苯基甲基溴化膦60.2g，四氢呋喃400ml,搅拌溶清。降温至-40～-50℃，氮气保护下滴加浓度为：2.0mol/L叔丁基锂溶液85ml。滴毕，保温反应3～4小时。得到反应液待用。
实施例1得到的化合物II 25.0g溶于四氢呋喃100ml，然后滴加至上述反应液中，控温至-30～-40℃搅拌冷却2～3小时。
反应毕，控温0～-10℃滴加1N盐酸，调PH＝6～7，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分层。有机层滴加15％KHSO4溶液83.0g，萃取分层。
水层加入碳酸钾溶液调PH＝8～9，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分层。有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。再加入硫酸镁进行干燥2小时，过滤除去干燥剂，得到溶液进行减压蒸馏，得到黄色油状物。
将得到黄色油状物溶于50ml甲基叔丁基醚中，控温0～10℃滴加正己烷100ml,搅拌结晶，过滤，真空烘干得类白色晶体14.9g。收率36.4％，HPLC纯度为99.6％。
实施例8：(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)的制备
将50％氢化钠8.1g，四氢呋喃400ml,搅拌均匀。降温至-40～-50℃，氮气保护下滴加三苯基甲基溴化膦的四氢呋喃溶液(60.2g+100ml)。滴毕，保温反应3～4小时。得到反应液待用。
实施例1得到的化合物II 25.0g溶于四氢呋喃100ml，然后滴加至上述反应液中，控温至-30～-40℃搅拌冷却2～3小时。
反应毕，控温0～-10℃滴加1N盐酸，调pH＝6～7，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分层。有机层滴加15％KHSO4溶液83.0g，萃取分层。
水层加入碳酸钾溶液调pH＝8～9，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分层。有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。再加入硫酸镁进行干燥2小时，过滤除去干燥剂，得到溶液进行减压蒸馏，得到黄色油状物。
将得到黄色油状物溶于50ml甲基叔丁基醚中，控温0～10℃滴加正己烷100ml,搅拌结晶，过滤，真空烘干得类白色晶体12.3g。收率30.0％，HPLC纯度为99.3％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的保护范围之中。