背景技术：
导致显著发病率和死亡率的许多疾病和病症具有作为潜在疾病机理的不适当或过度的纤维结缔组织生成，是一种统称为纤维化的过程。作为非限制性实例，此类疾病和病症包括肝纤维化疾病、硬化、心脏纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)。除了这些以外，许多其他病症和疾病表现出纤维化成分，包括但不限于肝脏缺血再灌注损伤、脑梗死、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、胰纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括肾纤维化)。这些病症和疾病在受累个体的健康和健康护理系统方面产生了大量费用。其他病症，例如皮肤病症鱼鳞病，以及皮肤光损伤和老化，及皮肤外观的其他改变也在受累个体的健康和幸福方面产生大量费用。皱纹，包括眼角皱纹，是许多个体特别关注的。
而且，包括癌症在内的异常增殖性疾病也是对患者以及健康护理系统具有重要影响的主要疾病。
非常需要影响此类病症和疾病的发生或进展的手段。
技术实现要素：
在一个实施方案中，提供了用于预防或治疗不适当纤维化相关或者以增加的、过度的或不适当纤维化为特征的病症或疾病或者减轻所述病症或疾病的严重度以及其他目的的化合物，由式(i)表示：
或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
x是三唑，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；
r1和r2各自独立地为氢或低级烷基；
a是
r3和r4各自独立地为氢或任选地经一个或多个r5取代基所取代的低级烷基；或者r3和r4与它们连接的碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环，其中所述环任选地经一个或多个r5所取代；
r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-so2nr6r7、-conr6r7或-nr6r7、卤代烷基或低级烷基；并且
r6和r7各自独立地为氢或低级烷基。
在另一实施方案中，本文中包含药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基或低级烷基。
在另一实施方案中，化合物由式(i)表示，或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中a是芳基，并且其他变量如上所述。在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是未取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是被取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。
在另一实施方案中，用于本文描述的目的的化合物由式(ii)表示：
或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，并且其中所有其他取代基如上文定义。
在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是未取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是被取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。
在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-so2nr6r7、-conr6r7或-nr6r7、卤代烷基或低级烷基。在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基或低级烷基。
在另一实施方案中，化合物由式(i)表示，或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中a是
在另一实施方案中，用于本文描述的目的的化合物由式(iii)表示：
或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，并且其中所有取代基如上文定义。
在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基或低级烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了包含本文公开的式(i)-(iii)的化合物的任何一个的药物组合物。这种药物组合物可以包括载体、赋形剂或稀释剂。
在另一实施方案中，前述式、化合物和药物组合物具有抗纤维化活性，并因此可用于预防或治疗与增加的、过度的或不适当纤维化相关或者以增加的、过度的或不适当纤维化为特征的病症或疾病或者减轻所述病症或疾病的严重度的方法。在另一实施方案中，前述式、化合物和药物制剂具有抗异常增殖活性，并因此可用于预防或治疗与增加的、过度的或不适当增殖相关或者以增加的、过度的或不适当增殖为特征的病症或疾病或者减轻所述病症或疾病的严重度的方法，所述病症或疾病例如癌症。
在另一方面，本发明提供了本文公开的任何化合物用于治疗与不适当纤维化相关的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重度的使用方法。在某些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重度：肝纤维化疾病、硬化、心脏纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)；肝脏缺血再灌注损伤、脑梗死、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、胰纤维化、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括神纤维化)、肝纤维化疾病、肝脏缺血再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病和肾病或肺(肺部)纤维化。在某些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重度：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传代谢性疾患(威尔森病、血色沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)有关的肝纤维化；受损和/或缺血器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化或特发性肺纤维化。在某些示例性实施方案中，所述方法用于治疗伤口以加速愈合；受损和/或缺血器官、移植物或嫁接物的血管形成；脑、心脏、肝、肾和其他组织和器官中缺血/再灌注损伤的改善；慢性心肌缺血或心肌梗死导致的心肌灌注的正常化；血管阻塞之后侧支血管发育或者至缺血组织或器官的发展或增加；纤维化疾病，肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾损伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌肉萎缩性侧索硬化、肌肉营养不良、硬皮病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、糖尿病、多发性硬化、中枢神经系统损伤和遗传性神经变性疾患，包括脑白质营养不良，例如异染性脑白质营养不良、雷夫苏姆病、脑白质肾上腺萎缩症、克拉伯病、苯丙酮尿症、卡纳万病、pelizaeus-merzbacher病和亚历山大病。
此外，本发明化合物用于治疗异常增殖性疾病，包括癌症、银屑病、类风湿性关节炎和其他炎性关节和皮肤疾病。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗前列腺癌。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗乳腺癌。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗卵巢癌。
在另一实施方案中，本发明化合物用于预防和治疗其他癌性和癌前病症，包括例如恶化前和恶性过度增殖性疾病，例如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、胃癌、肺癌、食管癌、血液和淋巴系统癌症、喉癌、口腔癌、化生癌、异型增生、瘤形成、粘膜白斑病和粘膜刺瘤，并且用于治疗卡波西肉瘤。此外，本发明化合物还可用作治疗眼睛疾病的药剂，所述眼睛疾病包括例如增殖性玻璃体视网膜病、视网膜脱离、角膜病变例如干眼；以及用于治疗和预防各种心血管疾病，包括但不限于与脂质代谢有关的疾病，例如血脂异常，预防血管形成术后再狭窄；以及用作增加循环组织纤溶酶原激活剂水平的药剂。其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(hpv)相关的病症和疾病，包括疣；各种炎性疾病例如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和克罗恩病；神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和中风；不适当的垂体功能，包括生长激素生成不足；细胞凋亡的调节，包括细胞凋亡的诱导；毛发生长的恢复，包括与本发明化合物和其他药剂(例如米诺地尔)的组合疗法；与免疫系统相关的疾病，包括使用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫刺激剂；调节器官移植物排斥和促进伤口愈合，包括调节唇干裂。化合物还用于治疗ii型非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)。
本发明还涉及通过施用治疗有效量的本发明药剂来治疗非恶性肿瘤和涉及不适当细胞或组织生长的其他疾患。例如，预期本发明用于治疗动静脉(av)畸形，特别是在颅内部位。本发明还用于治疗银屑病，特征为炎症和血管增殖的皮肤病症；良性前列腺增生，与炎症和可能的血管增殖相关的病症；和皮肤真菌感染。还考虑了其他过度增殖性疾患的治疗。该药剂还可局部用于去除疣、胎记、胎块、痣、皮肤标签、脂肪瘤、脉管瘤(包括血管瘤)和用于美容或其他目的的其他皮肤损伤。
而且，本发明的化合物还可用于治疗各种皮肤疾病，例如光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性痤疮、银屑病、鱼鳞病、皮肤角质化和过度增殖性疾患、湿疹、特异性皮炎、darriers病和扁平苔藓；用于预防、治疗和逆转糖皮质激素、年龄和光对皮肤的损伤。此类损伤可以表现为面部和身体其他部分的细纹和皱纹，包括眼角皱纹，这是许多个体特别关注的。鱼鳞病包括各种形式的鱼鳞病，例如但不限于，寻常性鱼鳞病、板层状鱼鳞病、x联锁鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性角化过度(大疱性鱼鳞病)、斑色型鱼鳞病、西门子大疱性鱼鳞病(ichthyosisbullosaofsiemens)、curth-macklin型豪猪状鱼鳞病、伴发耳聋的豪猪状鱼鳞病、1型板层状鱼鳞病、2型板层状鱼鳞病、3型板层状鱼鳞病、4型板层状鱼鳞病、5型板层状鱼鳞病及常染色体隐性先天性鱼鳞病。
另外，本文示例的化合物抑制细胞色素p450(cyp)酶cyp26的活性。尽管本文实施方案运行机制的公开不是必需的，申请人也不受此束缚，但cyp26的抑制剂增加全反式视黄酸(atra)的水平，其增加对于本文描述的各种病症和疾病是有益的，所述病症和疾病例如但不限于纤维化过程和异常增殖疾病。在一个实施方案中，相较于其他cyp酶，本文示例的化合物在抑制cyp26方面显示出选择性。
在另一实施方案中，当在急性疾病或急性病症发作后的时间或者损伤时间施用时，本发明化合物及其组合物和制剂是治疗上有益的。在某些情况下，在发作后至少3小时施用是有益的。在其他实施方案中，在发作后至少24小时施用是有益的。在其他实施方案中，在发作后至少1-3周施用是有益的。在其他实施方案中，提供了用于治疗急性疾病或病症的方法，其中在疾病或病症发作或诱导后的时间施用。在其他实施方案中，诱导、发作、疾病或损伤的复发或再发作、以及对抗纤维化或抗异常增殖化合物的最佳有效反应的时间间隔提供了对本发明化合物或其制剂组合物施用实际的指导。在其他实施方案中，通过在损伤、暴露或其他预期的病变持续之前预防性施用本文示例的化合物来预防疾病、病症或损伤。
定义
除非另外说明，化合物名称部分的连接点在最右侧引用的部分。即，取代基名称开始于末端部分，接着是任何桥接部分，最后是连接部分。例如，杂芳基硫代c1-4烷基具有通过硫代硫与c1-4烷基连接的杂芳基，所述c1-4烷基连接至携带所述取代基的化学物类。
如本文使用的，例如，“低级烷基”用于表示具有0-6个碳的烷基，0-6个碳即直链或支链构型的0、1、2、3、4、5或6个碳。当烷基是末端基团时，没有碳的烷基是氢。当烷基是桥接(连接)基团时，没有碳的烷基是直连键。
在本发明的所有实施方案中，术语“烷基”包括支链和直链烷基。典型的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基(ipr)、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。
术语“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”指用一个或多个卤代基团取代的烷基。例如，氯代甲基、2-溴代乙基、3-碘代丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯代壬基等。
术语“环烷基”或“饱和环”或“单环”指任选地经烷基、羟基和卤代取代的环状脂肪族环结构，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基环戊基、环己基、4-氯代环己基、环庚基、环辛基等。
术语“双环烷基”指稠合在一起的两个环烷基环，并且术语“桥接双环烷基”指连接在一起形成桥接结构的两个环，例如双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“多环”指稠合在一起的两个或多于两个环烷基环，例如双环[3.1.0]己烷和八氢并环戊二烯等。
术语“烷基羰基氧基烷基”指酯部分，例如乙酰氧基甲基、正丁酰基氧基乙基等。
术语“炔基羰基”指炔基酮官能团，例如丙炔酰基等。
术语“羟基烷基”指用一个或多个羟基取代的烷基，例如羟基甲基、2，3-二羟基丁基等。
术语“烷基磺酰基烷基”指经烷基磺酰基部分取代的烷基，例如甲磺酰基甲基、异丙基磺酰基乙基等。
术语“烷基磺酰基”指经烷基取代的磺酰基，例如甲磺酰基、正丙基磺酰基等。
术语“乙酰基氨基烷基”指经酰胺部分取代的烷基，例如乙酰基氨基甲基等。
术语“乙酰基氨基烯基”指经酰胺部分取代的烯基，例如2-(乙酰基氨基)乙烯基等。
术语“烯基”指直链或支链的烯键式不饱和烃基，具有1或2个烯键，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丙烯基、2-戊烯基等。
术语“卤代烯基”指经一个或多个卤代基团取代的烯基。
术语“不饱和环”指取代或未取代的“环烯基”或苯基。
术语“环烯基”指任选地经烷基、羟基和卤代取代的环状脂肪族环结构，具有1或2个烯键，例如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。
术语“炔基”指直链或支链的不饱和烃基，具有1或2个炔键，例如乙炔基、炔丙基等。
术语“卤代炔基”指经一个或多个卤代基团取代的炔基。
术语“烷基羰基”指烷基酮官能团，例如乙酰基、正丁酰基等。
术语“烯基羰基”指烯基酮官能团，例如丙烯酰基等。
术语“芳基”指可任选地取代的苯基或萘基。典型的芳基包括但不限于苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、4-溴代苯基、3-氯代苯基、3-氟代苯基、3-硝基苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3甲氧基苯基、2，4-二溴代苯基、3，5-二氟代苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三氯代苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯代萘基、2，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基和2-碘代-4-甲基苯基。
术语“杂环不饱和环”指具有1或2个烯键的取代或未取代的“杂芳基”或杂脂肪族环结构，例如二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢咪唑等。
术语”杂芳基”或“杂芳基”指含有独立选自氧、氮和硫的1、2、3或4个杂原子、优选1或2个杂原子的取代或未取代的3-10元不饱和环，或者指含有最多10个原子的双环不饱和环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶基(同义词：2-吡啶基)、3-吡啶基(同义词：3-吡啶基)或4-吡啶基(同义词：4-吡啶基)、吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂环可以任选地经最多2个取代基取代。
术语“芳基-烷基”或“芳基烷基”用于描述其中烷基链可以是具有形成芳基-烷基部分的桥接部分的如前文定义的芳基部分的支链或直链的基团。芳基-烷基的实例包括但不限于任选取代的苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，例如4-氯代苄基、2，4-二溴代苄基、2-甲基苄基、2-(3-氟代苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二氯代苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯代苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2，4-二氯代苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯代苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2，4-二氯代苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。
术语“芳基-环烷基”或“芳基环烷基”用于描述其中芳基与环烷基连接的基团，例如苯基环戊基等。
术语“芳基-烯基”或“芳基烯基”用于描述其中烯基链可以是具有形成芳烯基部分的桥接部分的如前文定义的芳基部分的直链或支链的基团，例如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基等。
术语“芳基-炔基”或“芳基炔基”用于描述其中炔基链可以是具有形成芳基-炔基部分的桥接部分的如前文定义的芳基部分的直链或支链的基团，例如3-苯基-1-丙炔基等。
术语“芳基-氧基”或“芳基氧基”用于描述与桥接氧原子连接的末端芳基。典型的芳基-氧基包括苯氧基、3，4-二氯代苯氧基等。
术语“芳基-氧基烷基”或“芳基氧基烷基”用于描述其中烷基经芳基氧基取代的烷基，例如五氟苯氧基甲基等。
术语“杂芳基-氧基”或“杂芳基-氧基”或“杂芳基氧基”或“杂芳基氧基”用于描述与桥接氧原子连接的末端杂芳基。典型的杂芳基-氧基包括4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。
术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”或“杂芳基-烷基”用于描述其中烷基链可以是具有形成杂芳烷基部分的桥接部分的如前文定义的杂芳基部分的支链或直链的基团，例如3-呋喃基甲基、噻吩基、糠基等。
术语“杂芳基烯基”或“杂芳基烯基”或“杂芳基-烯基”或“杂芳基-烯基”用于描述其中烯基链可以是具有形成杂芳烯基部分的桥接部分的如前文定义的杂芳基部分的支链或直链的基团，例如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基等。
术语“杂芳基炔基”或“杂芳基炔基”或“杂芳基-炔基”或“杂芳基-炔基”用于描述其中炔基链可以是具有形成杂芳炔基部分的桥接部分的如前文定义的杂芳基部分的支链或直链的基团，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基。
术语“杂环基”或“杂环饱和环”指含有独立选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子、优选1或2个杂原子的取代或未取代的3-10元饱和环，或者指含有最多10个原子的双环环系统，包括选自氧、氮和硫的至少一个杂原子，其中含有杂原子的环是饱和的。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、4-吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、二氧六环基、二氢吲哚基和5-甲基-6-苯并二氢吡喃基。
术语“单杂环”指单个杂环环结构，而“多杂环”指稠合在一起形成杂环结构的多于一个环。
术语“杂环基烷基”或“杂环基-烷基”用于描述其中烷基链可以是具有形成杂环基烷基部分的桥接部分的如前文定义的杂环基部分的支链或直链的基团，例如3-哌啶基甲基等。
术语“杂环基烯基”或“杂环基-烯基”用于描述其中烯基链可以是具有形成杂环基烯基部分的桥接部分的如前文定义的杂环基部分的支链或直链的基团，例如2-吗啉基-1-丙烯基等。
术语“杂环基炔基”或“杂环基-炔基”用于描述其中炔基链可以是具有形成杂环基炔基部分的桥接部分的如前文定义的杂环基部分的支链或直链的基团，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基。
术语“羧基烷基”包括与羧基(-cooh)基团连接的如前文定义的支链和直链烷基。
术语“羧基烯基”包括与羧基(-cooh)基团连接的如前文定义的支链和直链烯基。
术语“羧基炔基”包括与羧基(-cooh)基团连接的如前文定义的支链和直链炔基。
术语“羧基环烷基”指与如前文定义的环状脂肪族环结构连接的羧基(-cooh)基团。
术语“羧基环烯基”指与上文定义的具有1或2个烯键的环状脂肪族环结构连接的羧基(-cooh)基团。
术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”指与烷基连接的如前文定义的环烷基，例如环丙基甲基、环己基乙基等。
术语“环烷基烯基”或“环烷基-烯基”指与烯基连接的如前文定义的环烷基，例如环己基乙烯基、环庚基烯丙基等。
术语“环烷基炔基”或“环烷基-炔基”与炔基连接的如前文定义的环烷基，例如环丙基炔丙基、4-环戊基-2-丁炔基等。
术语“环烯基烷基”或“环烯基-烷基”指与烷基连接的如前文定义的环烯基，例如2(环戊烯-1-基)乙基等。
术语“环烯基烯基”或“环烯基-烯基”指与烯基连接的如前文定义的环烯基，例如1-(环己烯-3-基)烯丙基等。
术语“环烯基炔基”或“环烯基-炔基”指与炔基连接的如前文定义的环烯基，例如1-(环己烯-3-基)炔丙基等。
术语“羧基环烷基烷基”指与如前文定义的环烷基烷基的环烷基环部分连接的羧基(-cooh)基团。
术语“羧基环烷基烯基”指与如前文定义的环烷基烯基的环烷基环部分连接的羧基(-cooh)基团。
术语“羧基环烷基炔基”指与如前文定义的环烷基炔基的环烷基环部分连接的羧基(-cooh)基团。
术语“羧基环烯基烷基”指与如前文定义的环烯基烷基的环烯基环部分连接的羧基(-cooh)基团。
术语“羧基环烯基烯基”指与如前文定义的环烯基烯基的环烯基环部分连接的羧基(-cooh)基团。
术语“羧基环烯基炔基”指与如前文定义的环烯基炔基的环烯基环部分连接的羧基(-cooh)基团。
术语“烷氧基”包括与桥接氧原子连接的支链和直链末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“卤代烷氧基”指经一个或多个卤代基团取代的烷氧基，例如氯代甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。
术语“烷氧基烷氧基烷基”指经烷氧基部分取代的烷基，烷氧基又经第二个烷氧基部分取代，例如甲氧基甲氧基甲基、异丙氧基甲氧基乙基等。
术语“烷基硫代”包括与桥接硫原子连接的支链和直链烷基，例如甲基硫代。
术语“卤代烷基硫代”指经一个或多个卤代基团取代的烷基硫代基团，例如三氟甲基硫代。
术语“烷氧基烷基”指经烷氧基取代的烷基，例如异丙氧基甲基。
术语“烷氧基烯基”指经烷氧基取代的烯基，例如3-甲氧基烯丙基。
术语“烷氧基炔基”指经烷氧基取代的炔基，例如3-甲氧基炔丙基。
术语“烷氧基羰基烷基”指经烷氧基羰基取代的直链或支链烷基，例如乙氧基羧基甲基、2-(甲氧基羰基)丙基等。
术语“烷氧基羰基烯基”指经烷氧基羰基取代的如前文定义的直链或支链烯基，例如4-(乙氧基羰基)-2-丁烯基等。
术语“烷氧基羰基炔基”指经烷氧基羰基取代的如前文定义的直链或支链炔基，例如4-(乙氧基羰基)-2-丁炔基等。
术语“卤代烷氧基烷基”指经卤代烷氧基取代的如前文定义的直链或支链烷基，例如2-氯乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基等。
术语“卤代烷氧基烯基”指经卤代烷氧基取代的如前文定义的直链或支链烯基，例如4-(氯甲氧基)-2-丁烯基等。
术语“卤代烷氧基炔基”指经卤代烷氧基取代的如前文定义的直链或支链炔基，例如4-(2-氟乙氧基)-2-丁炔基等。
术语“烷基硫代烷基”指经烷基硫代基团取代的如前文定义的直链或支链烷基，例如甲基硫代甲基、3-(异丁基硫代)庚基等。
术语“烷基硫代烯基”指经烷基硫代基团取代的如前文定义的直链或支链烯基，例如4-(甲基硫代)-2-丁烯基等。
术语“烷基硫代炔基”指经烷基硫代基团取代的如前文定义的直链或支链炔基，例如4-(乙基硫代)-2-丁炔基等。
术语“卤代烷基硫代烷基”指经卤代烷基硫代基团取代的如前文定义的直链或支链烷基，例如2-氯乙基硫代甲基、三氟甲基硫代甲基等。
术语“卤代烷基硫代烯基”指经卤代烷基硫代基团取代的如前文定义的直链或支链烯基，例如4-(氯甲基硫代)-2-丁烯基等。
术语“卤代烷基硫代炔基”指取代的如前文定义的直链或支链炔基
术语“二烷氧基磷酰基烷基”指与五价磷原子连接的两个如前文定义的直链或支链烷氧基，该磷原子含有氧代取代基，又连接至烷基，例如二乙氧基磷酰基甲基。
术语“寡聚体”指低分子量聚合物，其数均分子量通常小于约5000g/mol，并且其聚合度(每条链的单体单元平均数)大于1并且通常等于或小于约50。
本文描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且可以因此产生非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这种可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。上式(i)没有显示在某些位置的确定立体化学。本发明包括式(i)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。而且，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。
在用于制备这种化合物的合成程序过程中，或者在使用本领域技术人员己知的外消旋化或差向异构程序中，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明还涵盖包括与药学上可接受的载体组合的式(i)化合物的药物组合物。
这种组合物包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂以及非毒性的治疗有效量的如上定义的式(i)化合物、或其e或z异构体、其顺式或反式异构体、其光学纯异构体或其药学上可接受的盐。
而且，在该实施方案中，本发明涵盖用于通过抑制细胞色素视黄酸4-羟化酶(cyp26)来治疗疾病的药物组合物，包含药学上可接受的载体和非毒性治疗有效量的如上文定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，可以从药学上可接受的非毒性碱方便地制备其相应的盐，所述碱包括无机碱和有机碱。从这种有机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌和类似盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上可接受的有机非毒性碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代胺，例如天然存在和合成取代的胺。其他可以形成盐的药学上可接受的有机非毒性碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n′，n′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、komethamine等。
当本发明化合物是碱性时，可以从药学上可接受的非毒性酸方便地制备其相应的盐，包括无机酸和有机酸。此类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。特别优选的是甲酸和盐酸。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的由式(i)表示的化合物(或其e或z异构体、其顺式或反式异构体、其光学纯异构体或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选其他治疗成分或佐剂。组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最适合的途径取决于特定宿主以及针对其施用活性成分的病症的性质和严重度。可以单位剂量形式方便地提供并通过药学领域公知的任何方法制备药物组合物。
如本文使用的，术语“药学上可接受的衍生物”指这种化合物的任何药学上可接受的盐、酯或此类酯的盐、或者任何其他加合物或衍生物，其在施用给患者时能够提供(直接或间接)本文其他地方所述的化合物或其代谢物或残余物。因此，药学上可接受的衍生物包括其他前药。前药是化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理学活性，其含有额外部分，其容易在体内被去除，产生作为药理学活性物类的母体分子。前药的实例是酯，其在体内裂解产生感兴趣的化合物。另一实例是化合物的n-甲基衍生物，其容易被氧化代谢，导致n-去甲基化。许多化合物的前药以及衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的，并且可以适用于本发明。某些示例性药物组合物和药学上可接受的衍生物将在下文更详细讨论。
术语“互变异构化”指其中分子的一个原子的质子转移至另一中子的现象。参见jerrymarch，advancedorganicchemistry：reactions，mechanismsandstructures，第四版，johnwiley&sons，第69-74页(1992)。如本文使用的，术语“互变异构体”指通过质子转移产生的化合物。因此，本发明涵盖互变异构体部分，如吡唑、吡啶酮和烯醇等。
术语“几何异构体”指基于cahn-ingold-prelog系统的顺式-反式异构线性、同侧-异侧或e/z异构现象。参见march′sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanismsandstructures，第六版，wiley-interscience，第182-195页(2007)。如本文使用的，术语“几何异构体”指具有e或z构型的双键的化合物或单环或稠环系统的顺式-反式异构体。
如本文使用的，术语“保护基”表示特定的官能部分，例如o、s或n，被临时阻断以使反应可以在多官能化合物中的另一反应位点选择性地进行。在优选的实施方案中，保护基以良好产率选择性地反应以产生经保护的底物，其对于计划的反应是稳定的；保护基必须以良好产率通过不攻击其他官能团的容易获得的优选非毒性试剂选择性地去除；保护基形成可容易分离的衍生物(更优选不产生新的立体中心)；并且保护基具有最小的额外官能度以避免其他反应位点。如本文详述的，可以利用氧、硫、氮和碳保护基。例如，在某些实施方案中，如本文详述的，利用某些示例性氧保护基。这些氧保护基包括但不限甲醚、取代的甲醚(例如mom(甲氧基甲醚)、mtm(甲基硫代甲醚)、bom(苄基氧基甲醚)、pmbm或mpm(对甲氧基苯基氧基甲醚)，仅举几个例子)、取代的乙醚、取代的苄醚、甲硅烷基醚(例如tms(三甲基甲硅烷基醚)、tes(三乙基甲硅烷基醚)、tips(三异丙基甲硅烷基醚)、tbdms(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苄基甲硅烷基醚、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)，仅举几个例子)、酯(例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，仅举几个例子)、碳酸酯、环状缩醛和缩酮。在某些其他示例性实施方案中，利用了氮保护基。这些氮保护基包括但不限于氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和取代的氨基甲酸乙酯(例如troc)，仅举几个例子)、酰胺、环状酰亚胺衍生物、n-烷基和n-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物，仅举几个例子。本文详述了某些其他示例性保护基，但是要理解，本发明不是要限于这些保护基；而是，许多其他等效保护基可以使用上述标准容易地鉴定并用于本发明。此外，许多保护基描述于“protectivegroupsinorganicsynthesis”第三版.greene，t.w.和wuts，p.g.编，johnwiley&sons，newyork：1999，其全部内容在此通过引用并入。
如本文使用的，当用于本发明化合物时，术语“分离的″指如下化合物：(i)与它们在天然或制备时伴随的至少一些其他组分分离和/或(ii)通过人工生成、制备或生产。
如本文使用的，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自动物(例如哺乳动物)的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物；或其纯化形式。例如，术语“生物样品”指从任何活生物体获得、排泄或分泌的任何固体或液体样品，所述生物体包括单细胞微生物(例如细菌和酵母)和多细胞生物体(例如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，和特别是健康或表面健康的人受试者或受待诊断或考察的病症或疾病影响的人患者)。生物样品可以是任何形式，包括固体材料，例如组织、细胞、细胞沉淀、细胞提取物、细胞匀浆或细胞级分；或活检或生物液体。生物液体可以获自任何部位(例如血液、唾液(或含有口腔细胞的漱口液)、泪液、血浆、血清、尿、胆汁、精液、脑脊液、羊水、腹水和胸水或来自其的细胞、房水或玻璃体液或任何身体分泌物)、渗出液、溢泌物(例如获自脓肿或任何其他感染或炎症部位的液体)或获自关节(例如正常关节或受诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或化脓性关节炎影响的关节)的液体。生物样品可获自任何器官或组织(包括活检或尸检样品)或可以包括细胞(无论是原代细胞还是培养细胞)或由任何细胞、组织或器官限制的介质。生物样品还可以包括组织切片，例如用于组织学目的的冷冻切片。生物样品还包括生物分子的混合物，所述生物分子包括通过细胞或组织匀浆的部分或完全分级分离而产生的蛋白、脂质、糖类和核酸。尽管样品优选取自人类受试者，但生物样品也可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文使用的，术语动物指在发育任何阶段的人类以及非人类动物，包括例如哺乳动物、鸟、爬行动物、两栖动物、鱼、虫和单细胞。认为细胞培养物和活组织样品是多种动物。在某些示例性实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可以是转基因动物或人类克隆。如果需要，生物样品可以经历初步加工，包括初步分离技术。
具体实施方式
导致显著发病率和死亡率的许多疾病和病症具有作为潜在疾病机理的不适当或过度的纤维结缔组织生成，是一种统称为纤维化的过程。此类疾病和病症包括肝纤维化疾病、硬化、心脏纤维化、胰纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)。除了这些以外，许多其他病症和疾病表现出纤维化成分，包括但不限于肝脏缺血再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括神纤维化)。本文示例的化合物和包含所述化合物的药物组合物用于预防或治疗此类病症和疾病。
此外，对异常增殖疾病(例如癌症和皮肤病)的效应也是本文化合物的益处。在一个实施方案中，本文示例的化合物用于治疗前列腺癌。在另一实施方案中，化合物用于治疗乳腺癌。在另一实施方案中，化合物用于治疗卵巢癌。在另一实施方案中，本发明化合物还用于预防和治疗其他癌性和癌前病症，包括例如恶化前和恶性过度增殖性疾病，例如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、胃癌、肺癌、食管癌、血液和淋巴系统癌症、喉癌、口腔癌、化生癌、异型增生、瘤形成、粘膜白斑病和粘膜刺瘤，并且用于治疗卡波西肉瘤。此外，本发明化合物还可用作治疗眼睛疾病的药剂，所述眼睛疾病包括例如增殖性玻璃体视网膜病、视网膜脱离、角膜病变例如干眼，以及治疗和预防各种心血管疾病，包括但不限于与脂质代谢有关的疾病，例如血脂异常，预防血管形成术后再狭窄，以及作为增加循环组织纤溶酶原激活剂水平的药剂。其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(hpv)相关的病症和疾病，包括疣；各种炎性疾病例如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和克罗恩病；神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和中风，不适当的垂体功能，包括生长激素生成不足；细胞凋亡的调节，包括细胞凋亡的诱导；毛发生长的恢复，包括与本发明化合物和其他药剂(例如米诺地尔)的组合疗法；与免疫系统相关的疾病，包括使用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫刺激剂；调节器官移植物排斥和促进伤口愈合，包括调节唇干裂。化合物还用于治疗ii型非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)。
而且，本发明的化合物还可用于治疗各种皮肤疾病，例如光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性痤疮、银屑病、鱼鳞病、皮肤角质化和过度增殖性疾患、湿疹、特异性皮炎、darriers病和扁平苔藓；用于预防、治疗和逆转糖皮质激素、年龄和光对皮肤的损伤。鱼鳞病包括各种形式的鱼鳞病，例如但不限于，寻常性鱼鳞病、板层状鱼鳞病、x联锁鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性角化过度(大疱性鱼鳞病)、斑色型鱼鳞病、西门子大疱性鱼鳞病、curth-macklin型豪猪状鱼鳞病、伴发耳聋的豪猪状鱼鳞病、1型板层状鱼鳞病、2型板层状鱼鳞病、3型板层状鱼鳞病、4型板层状鱼鳞病、5型板层状鱼鳞病及常染色体隐性先天性鱼鳞病。
本发明还涉及通过施用治疗有效量的本发明药剂来治疗非恶性肿瘤和涉及不适当细胞或组织生长的其他疾患。例如，预期本发明用于治疗动静脉(av)畸形，特别是在颅内部位。本发明还用于治疗银屑病，特征为炎症和血管增殖的皮肤病症；良性前列腺增生，与炎症和可能的血管增殖相关的病症；和皮肤真菌感染。还考虑了其他过度增殖性疾患的治疗。该药剂还可局部用于去除疣、胎记、胎块、痣、皮肤标签、脂肪瘤、脉管瘤(包括血管瘤)和用于美容或其他目的的其他皮肤损伤。
本文示例的化合物和包括所述化合物的药物组合物用于预防或治疗此类病症和疾病。
本发明化合物包括以上大体列出并在本文具体描述的那些，并且部分地由本文公开的各类、亚属和种示例。
此外，本发明提供了本发明化合物的药学上可接受的衍生物，以及使用这些化合物、其药物组合物、或与一种或多种其他治疗剂组合的这些的任一个治疗受试者的方法。
1)本发明化合物的一般描述
在一个实施方案中，用于本文描述目的的化合物由式(i)表示
或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
x是三唑，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；
r1和r2各自独立地为氢或低级烷基；
a是
r3和r4各自独立地为氢或任选地经一个或多个r5取代基所取代的低级烷基；或者r3和r4与它们连接的碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环，其中所述环任选地经一个或多个r5所取代；
r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-so2nr6r7、-conr6r7或-nr6r7、卤代烷基或低级烷基；并且
r6和r7各自独立地为氢或低级烷基。
在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是未取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是被取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。
在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基或低级烷基。
在另一实施方案中，化合物由式(i)表示，或其药学上可接受的盐，其中x是任选取代的三唑基，并且其他变量如上所述。
在另一实施方案中，三唑基包括1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基部分，其范围可以为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基或1，2，3-三唑-2-基部分。
在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成3元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成4元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成5元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成6元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成7元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成8元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成9元单环。在一个实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成10元单环。在任一前述实施方案中，所述环可以经一个或多个r5取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，化合物由式(i)表示，或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中a是芳基，并且其他变量如上所述。
在本发明的另一实施方案中，化合物由式(i)表示，或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中a是
在另一实施方案中，用于本文描述的目的的化合物由式(ii)表示：
或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中：
x是三唑，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；
r1和r2各自独立地为氢或低级烷基；
一个或多个r5各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-so2nr6r7、-conr6r7或-nr6r7、卤代烷基或低级烷基；并且
r6和r7各自独立地为氢或低级烷基。
在其他实施方案中，三唑包括1，2，4-三唑和1，2，3-三唑，其范围可以为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基或1，2，3-三唑-2-基部分。
在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基或低级烷基。
在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自独立地为氢或低级烷基。在一个实施方案中，当a是芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是未取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。在一个实施方案中，当a是被取代的芳基时，r1和r2各自为低级烷基。
式(ii)化合物的非限制性实例包括：4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸；4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸；2-氯-4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸；2-氯-4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸；4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸；4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸；4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸；及4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸。
在另一实施方案中，化合物由式(i)表示，或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，其中a是
在另一实施方案中，用于本文描述的目的的化合物由式(iii)表示：
或其e或z异构体，其顺式或反式异构体，其光学纯异构体，或其药学上可接受的盐，并且其中：
x是三唑，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；
r1和r2各自独立地为氢或低级烷基；
r3和r4各自独立地为氢或低级烷基；或者r3和r4与它们连接的碳原子一起形成羰基或3-10元饱和或不饱和单环或多环，其中所述环任选地经一个或多个r5所取代；
r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-so2nr6r7、-conr6r7或-nr6r7、卤代烷基或低级烷基；并且
r6和r7各自独立地为氢或低级烷基。
在其他实施方案中，三唑包括1，2，4-三唑和1，2，3-三唑，其范围可以为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基或1，2，3-三唑-2-基部分。
在另一实施方案中，r5在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基或低级烷基。
在其他实施方案中，r3和r4与它们连接的碳原子一起形成3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环或10元环。在某些实施方案中，所述环是单环。在某些实施方案中，所述环是双环。在某些实施方案中，所述环是饱和的。在某些实施方案中，所述环是不饱和的。在任一前述实施方案中，所述环可以任选地经一个或多个r5取代基所取代。
式(iii)化合物的非限制性实例包括：(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸；3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸；3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸；1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丁烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环庚烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丙烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丁烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环庚烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丙烷甲酸；2-乙基-2-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)丁酸；及2-乙基-2-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)丁酸。
本发明的化合物包括由式(i)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，并且
1)其中x是三唑，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
2)其中a是芳基，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
3)其中a是
4)r1和r2各自独立地为氢或低级烷基；或
5)r1和r2各自独立地为低级烷基；或
6)r3和r4各自独立地为氢、低级烷基，或者r3和r4与它们连接的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和单环或多环，其中所述环任选地经一个或多个r5所取代；或
7)r5各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-so2nr6r7、-conr6r7或-nr6r7、卤代烷基或低级烷基；并且r6和r7各自独立地为氢或低级烷基；或
8)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基；或
9)其中x是1，2，3-三唑-1-基或1，2，3-三唑-2-基；或
10)其中a是苯基，其任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
11)其中a是
12)其中a是
13)其中a是
14)其中x是三唑并且a是芳基，其任一个任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
15)其中x是三唑并且a是
16)其中x是三唑并且a是芳基，r1和r2各自独立地为低级烷基，其任一个任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
17)其中x是三唑并且a是
18)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是芳基，其任一个任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
19)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
20)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是芳基，r1和r2各自独立地为低级烷基，其任一个任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
21)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
22)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是苯基，r1和r2各自独立地为低级烷基，其任一个任选地经一个或多个独立的r5取代基所取代；或
23)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
24)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
25)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
26)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
27)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
28)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
29)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
30)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
31)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
32)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
33)其中x是1，2，4-三唑-1-基或1，2，4-三唑-4-基，a是
并且其中在每种情况下，其他变量如上针对式(i)所定义。
要理解，本文描述的化合物的每一种和上述(i-iii)描述的化合物的类和亚类的每一种可以如本文一般描述的来取代，或者可以根据以上和本文描述的亚类的任何一个或多个来取代。
前述化合物的一些可以包括一个或多个不对称中心，并且因此可以各种异构体形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物及其药物组合物可以是个体对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或者可以是立体异构体的混合物形式。在某些实施方案中，本发明化合物是对映体纯的化合物。在某些其他实施方案中，提供了立体异构体或非对映异构体的混合物。
而且，除非另外指明，否则本文描述的某些化合物可以具有可作为z或e异构体存在的一个或多个双键。本发明还涵盖作为基本不含其他异构体的个体异构体或者作为各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)的化合物。除了上述化合物本身以外，本发明还涵盖这些化合物的药学上可接受的衍生物以及包含一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明化合物可以通过在不同条件下结晶式(i)-(iii)化合物来制备，并且可以作为通式(i)-(iii)化合物的多晶型物的一种或组合存在，构成本发明的部分。例如，可以通过以下来鉴定和/或制备不同的多晶型物：使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物重结晶；通过在不同温度下进行结晶；或通过在结晶期间使用范围从非常快至非常慢的冷却的各种冷却模式。还可以通过加热或熔化化合物、随后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可以通过固体探针nmr光谱、ir光谱、差示扫描量热法、x射线粉末衍射和/或其他技术来测定多晶型物的存在。因此，本发明涵盖本发明化合物、其衍生物、其互变异构和几何异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物和包含它们的药学上可接受的组合物。本发明化合物的互变异构体形式包括吡唑、吡啶酮和烯醇等，并且几何异构体包括具有双键的化合物的e/z异构体和单环或稠环系统的顺式-反式异构体等。
2)药物组合物
实践中，本发明的式(i)-(iii)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与根据常规药物混合技术的药物载体以紧密混合物组合。根据施用所需制剂的形式，例如口服施用或胃肠外施用(包括静脉内)，载体可以采取多种形式。因此，本发明药物组合物可以作为适合口服施用的离散单元提供，例如胶囊、扁胶囊或片剂，各自含有预定量的活性成分。而且，组合物可以作为粉末、作为颗粒、作为溶液、作为在水性液体中的悬液、作为非水性液体、作为水包油乳剂或作为油包水液体乳剂来提供。除了上述常见剂型，式(i)-(iii)表示的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控制释放手段和/或递送装置来施用。可以通过任何药学方法来制备组合物。一般而言，此类方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀且紧密地混合而制备组合物。然后，可以将产品常规成形为所需的形式。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和式(i)-(iii)的化合物或药学上可接受的盐。式(i)-(iii)的化合物或其药学上可接受的盐还可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。
例如，采用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以采用任何适宜的药物介质。例如，可以使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和类似物来形成口服液体制剂，例如混悬液、酏剂和溶液；而载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和类似物可用于形成口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂。由于它们易于施用，片剂和胶囊是藉此采用固体药物载体的优选口服剂量单位。任选地，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。
可以通过压制或模制来制备含有本发明组合物的片剂，任选地使用一种或多种辅助成分或佐剂。可以通过在适合机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)来制备压制片剂。可以通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备模制片剂。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，并且每个扁囊或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。
例如，预期口服施用给人的制剂可以含有与适当且方便的量的载体材料混合的约0.5mg至约5g活性剂，所述载体材料可以是总组合物的约5％至约95％。单位剂量形式一般含有约1mg至约2g活性成分，通常25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适合于肠胃外施用的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬液。合适的表面活性剂可以包括例如羟丙基纤维素。也可在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。另外，可以包含防腐剂以防止有害的微生物的生长。
适于注射用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，该组合物可为临时配制此类无菌注射溶液或分散液的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须是有效地易于注射的流体。药物组合物在生产和贮存条件下必须是稳定的；因此，优选应该对抗微生物(例如细菌和真菌)污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、喷粉剂等。另外，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。可利用本发明的由式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备这些制剂。作为例子，通过混合亲水性材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物制备乳膏或软膏，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适合直肠施用的形式，其中载体是固体。优选的是，该混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域中常用的其他材料。通过首先混合组合物与软化或熔化的载体，然后通过在模具中冷却和成形，可以方便地形成栓剂。
除了上述的载体成分，上述药物制剂可酌情包括一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以加入其他佐剂以使制剂与预期接收者的血液等渗。含有式(i)-(vi)描述的化合物或其药学上可接受盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
一般来说，大约从约0.01mg/kg至约150mg/kg体重每天的剂量水平用于治疗上述病症，或者每名患者每天约0.5mg至约7g。例如，通过施用约0.01至50mg化合物/千克体重每天，或者每名患者每天约0.5毫克至约3.5克，可以有效地治疗皮肤疾病和癌症。
然而，要理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和接受治疗的特定疾病的严重度。
如上讨论的，本发明提供了具有用于治疗许多病症或疾病的任何一种的生物性质的新化合物，所述病症或疾病中对cyp或其活性的抑制具有治疗上有用的作用。下文提供了药物组合物的进一步描述。
因此，在本发明的另一个方面中，提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物(或其前药，药学上可接受的盐或其他药学上可接受的衍生物)的任何一种或多种，并且任选地包含药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种其他治疗剂。可选地，本发明的化合物可以与一种或多种其他治疗剂组合施用给有相应需要的患者。例如，与本发明化合物联合施用或加入药物组合物的其他治疗剂可以是被批准治疗相同或相关适应症的药剂，或者它可以是经过美国食品药品监督管理局审批并最终获得批准用于治疗纤维化相关的任何疾患的许多药剂的任何一种。还要理解，某些本发明化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或者适当时作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于本发明化合物的药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或前药或其他加成物或衍生物，其施用给有需要的患者时能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。胺、羧酸和其他类型的化合物的药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，s.m.berge等人在通过引用并入本文的j.pharmaceuticalsciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中就地制备，或者单独通过使游离碱或游离酸官能团与合适试剂反应来制备，如下文一般描述的。例如，游离碱官能团可以与合适的酸反应。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙或镁盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基的盐，或通过使用在本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和类似物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
此外，如本文所用，术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯并且包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基团包括例如从药学上可接受的脂族羧酸衍生的那些，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷双酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定的酯的实例包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙烯酸盐和乙基琥珀酸盐。
此外，如本文使用的，术语“药学上可接受的前药”指在合理的医学判断范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且有效用于其预期用途的本发明化合物的那些前药以及可能的本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内迅速转化得到上述式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解，或其中r1是甲基的本发明化合物的n-去甲基化。在t.higuchi和v.stella，pro-drugsasnoveldeliverysystems，a.c.s.symposiumseries的第14卷和edwardb.roche编，bioreversiblecarriersindrugdesign，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987中提供了充分讨论，两者在此通过引用并入。作为实例，本文包括了本发明化合物的n-甲基化的前药。
如上所述，本发明的药物组合物还包含药学上可接受的载体，如本文中所用的，其包括适合所希望的特定剂型的任何及所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。remington′spharmaceuticalsciences，第16版，e.w.martin(mackpublishingco.，easton，pa.，1980)公开了用于配制药物组合物的各种载体及已知的其制备技术。除了与本发明化合物不相容的任何常规载体介质，例如通过产生任何不希望的生物效应或者以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，预期其用途在本发明范围内。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括但不限于糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他非毒性相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，取决于配制者的判断。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油(花生)、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
在一个实施方案中，提供了包含本发明化合物的液体组合物或液体制剂，其与溶于水性缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水)的本发明化合物相比具有增加的溶解度。在一个实施方案中，通过包含聚乙二醇、聚山梨酯或其组合的组合物，提供了具有增加的溶解度的这种液体组合物。在一个实施方案中，聚乙二醇是聚乙二醇300。在另一个实施方案中，聚山梨酯是聚山梨酯80。在另一实施方案中，聚乙二醇以约40％至约60％(v/v)存在。在另一个实施方案中，聚山梨酯以约5％至约15％(v/v)存在。在另一实施方案中，聚乙二醇以约50％(v/v)存在。在另一个实施方案中，聚山梨酯以约10％(v/v)存在。在一个制剂中，50％(v/v)的聚乙二醇与10％(v/v)的聚山梨酯80一起存在。溶液平衡可以是盐水溶液、缓冲液或缓冲盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水。该溶液的ph值可以是约ph5至约ph9，而在其他实施方案中，约ph6至约ph8。在一个实施方案中，缓冲液的ph是7.4。在前述的实施方案中，本发明化合物以比在单独缓冲液中更高的浓度溶解，并可以约0.8至约10毫克每毫升溶液或甚至更高浓度存在。这些制剂提供了通过任何途径(特别是胃肠外途径)单剂量施用的实际体积的方便剂量给药溶液的制备。在一个实施方案中，所述途径是静脉内、皮下或腹膜内。具有更高溶解度的这种组合物允许实现更高的血液浓度，其在为了最佳效力而应该达到阈值cmax(施用后的最大血液浓度)时提供效力。
可以使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂，根据已知技术来配制注射制剂，例如，无菌注射水性或油性悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。
注射制剂可以被灭菌，例如，通过截留细菌的滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌注射介质。
为了延长药物作用，经常需要减缓从皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的液体悬液或结晶或无定形材料来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，反过来，可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质，制成注射贮库形式。根据药物与聚合物的比例和采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中而制备贮库注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可以通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)而制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇混合和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
在使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。可用药物配制领域公知的包衣和壳(例如肠溶包衣和其他包衣)制备片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选地包含遮光剂，也可以具有仅仅或优先在肠道的某一部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
在其他实施方案中，提供了本文示例的化合物的固体剂型。在一些实施方案中，这样的固体剂型改进了口服生物利用度。在一个实施方案中，将制剂制备为包含约20％(w/w)本发明化合物、约10-20％(w/w)
活性化合物也可以是含有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。可用药物配制领域公知的包衣和壳(例如肠溶包衣、释放控制包衣和其他包衣)制备片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖和淀粉)混合。如通常的做法，这样的剂型还可以包括惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他成片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂，并且也可以具有仅仅或优先在肠道的某一部分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
在其他实施方案中，提供了固体剂型。在某些实施方案中，这样的固体剂型提供高于约20％的口服生物利用度。如将在下面的实施例中所示的，本发明的化合物可以与一种或多种物质共沉淀，所述物质例如甘露糖醇、甘露糖醇和乳糖酸的组合、甘露糖醇和葡糖酸的组合、甘露糖醇和甲磺酸的组合、微晶纤维素和油酸的组合、或预胶化淀粉和油酸的组合。辅助制备本发明化合物的制剂的一种或多种物质的上述实例仅仅是说明性的和非限制性的。这种固体剂型的本发明化合物的非限制性实例包括
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的局部制剂。如本文使用的，术语“药学上可接受的局部制剂”指任何制剂，该制剂在药学上可接受用于通过应用该制剂到表皮而皮内施用本发明的化合物。在本发明的某些实施方案中，局部制剂包括载体系统。药学上有效的载体包括但不限于溶剂(例如，醇、聚醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油、硬膏剂、脂质体、粉剂、乳剂、微乳剂和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)或本领域中已知用于局部施用药物的任何其他载体。本领域已知的载体的更完全列表提供于本领域标准的参考教科书中，例如remington′spharmaceuticalsciences，第16版，1980和第17版，1985，两者都由mackpublishingcompany，easton，pa.出版，其公开内容通过引用整体并入本文。在某些其他实施方案中，本发明的局部制剂可包括赋形剂。本领域已知的任何药学上可接受的赋形剂可用于制备本发明的药学上可接受的局部制剂。可以包含在本发明的局部制剂的赋形剂的实例包括但并不限于防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、其他穿透剂、皮肤保护剂、表面活性剂和推进剂、和/或与本发明化合物组合使用的其他治疗剂。合适的防腐剂包括但不限于醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂，如edta和柠檬酸。合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于本发明的合适的缓冲剂包括但不限于柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨酯。可以用于本发明的局部制剂的合适的皮肤保护剂包括但不限于维生素e油、allatoin、聚二甲基硅氧烷、甘油、矿脂和氧化锌。
在某些实施方案中，本发明的药学上可接受的局部制剂包括至少本发明的化合物和渗透增强剂。局部制剂的选择将取决于几个因素，包括待治疗的病症、本发明化合物和其他赋形剂的物理化学特性、它们在制剂中的稳定性、可用的生产设备、和成本限制。如本文所用的，术语“渗透增强剂”指能够输送药理学活性化合物通过角质层并进入表皮或真皮、优选很少或没有全身吸收的物质。已经评价了许多化合物增强药物经皮肤穿透速率的效力。参见例如percutaneouspenetrationenhancers，maibachh.i.和smithh.e.(编)，crcpress，inc.，bocaraton，fla.(1995)，其考察了各种皮肤穿透增强剂的使用和测试，以及buyuktimkin等人，chemicalmeansoftransdermaldrugpermeationenhancementintransdermalandtopicaldrugdeliverysystems，gosht.k.，pfisterw.r.，yums.i.(编)，interpharmpressinc.，buffalogrove，ill.(1997)。在某些示例性实施方案中，用于本发明的穿透剂包括但不限于甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇(octolyphenylpolyethyleneglycol)、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、n-癸基二甲亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)和n-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，组合物可以是软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片的形式。在某些示例性实施方案中，根据本发明的组合物的制剂是乳膏，其还可以包含饱和或不饱和脂肪酸，例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇，硬脂酸是特别优选的。本发明的乳膏还可以包含非离子表面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些实施方案中，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳液和滴眼液也被考虑在本发明的范围内。还包括眼内施用的制剂。此外，本发明涵盖透皮贴片的使用，其具有提供控制递送化合物至身体的附加优点。通过将化合物溶解或分散在适当介质中而制成这样的剂型。如上面所讨论的，也可以使用穿透增强剂来提高化合物经皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还要理解，本发明的化合物和药物组合物可以组合疗法配制和使用，即，化合物和药物组合物可以与一种或多种其他所需治疗剂或医疗程序同时、在一种或多种其他所需治疗剂或医疗程序之前、或在一种或多种其他所需治疗剂或医疗程序之后配制或施用。用于组合方案的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及要达到的期望治疗效果。还要理解，采用的疗法针对相同疾患可达到期望效果(例如，可以与另一种抗炎剂同时施用本发明的化合物)，或者它们可以达到不同的效果(例如，任何副作用的控制)。在非限制性实例中，一种或多种本发明的化合物可以与至少一种细胞因子、生长因子或其他生物制剂(例如干扰素，例如，α-干扰索)或与全少另一种小分子化合物一起配制。可以与本发明的化合物治疗上组合的药剂的非限制性实例包括：抗病毒剂和抗纤维化剂，例如干扰素α、干扰素α和利巴韦林的组合、拉米夫定、阿德福韦和干扰素γ；抗凝血剂，例如肝素和华法林；抗血小板剂，例如阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷；参与再生的其他生长因子，例如，vegf和fgf以及这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；和运动和形态发生剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种其他治疗活性成分(例如，抗炎剂和/或缓解剂(palliative))。出于本发明目的，术语“缓解剂”指专注于疾病症状的减轻和/或治疗方案副作用而非治愈的治疗。例如，缓解剂治疗包括止痛药、止吐药和抗恶心(anti-sickness)药物。
3)研究用途、临床用途、药物用途和治疗方法
在另一实施方案中，前述式(i)-(iii)和化合物具有抗纤维化活性，并因此用于预防或治疗与增加的、过度的或不适当纤维化相关或者以增加的、过度的或不适当纤维化为特征的病症或疾病或者减轻所述病症或疾病的严重度。所述病症和疾病包括但不限于肝纤维化疾病、肝脏缺血再灌注损伤、脑梗死、胰纤维化、缺血性心脏病、神经变性疾病、肾病或肺(肺部)纤维化。在某些实施方案中，该方法用于治疗选自以下疾病或病症或者减轻所述疾病或病症的严重度：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传代谢性疾患(威尔森病、血色沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)有关的肝纤维化；受损和/或缺血器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化或特发性肺纤维化。在某些示例性实施方案中，所述方法用于治疗伤口以加速愈合；受损和/或缺血器官、移植物或嫁接物的血管形成；脑、心脏、肝、肾和其他组织和器官中缺血/再灌注损伤的改善；慢性心肌缺血或心肌梗死导致的心肌灌注的正常化；血管阻塞之后侧支血管发育或者至缺血组织或器官的发展或增加；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾损伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌肉萎缩性侧索硬化、肌肉营养不良、胰腺炎、硬皮病、慢性阻塞性肺病、肺气肿、糖尿病、多发性硬化、中枢神经系统损伤和遗传性神经变性疾患，包括脑白质营养不良，例如异染性脑白质营养不良、雷夫苏姆病、脑白质肾上腺萎缩症、克拉伯病、苯丙酮尿症、卡纳万病、pelizaeus-merzbacher病和亚历山大病。
此外，本发明化合物用于治疗各种皮肤病，例如光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性痤疮、银屑病、鱼鳞病、皮肤角质化和过度增殖性疾患、湿疹、特异性皮炎、darriers病和扁平苔藓；用于预防、治疗和逆转糖皮质激素、年龄和光对皮肤的损伤。此类损伤可以表现为面部和身体其他部分的细纹和皱纹，包括眼角皱纹，这是许多个体特别关注的。鱼鳞病包括各种形式的鱼鳞病，例如但不限于，寻常性鱼鳞病、板层状鱼鳞病、x联锁鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性角化过度(大疱性鱼鳞病)、斑色型鱼鳞病、西门子大疱性鱼鳞病、curth-macklin型豪猪状鱼鳞病、伴发耳聋的豪猪状鱼鳞病、1型板层状鱼鳞病、2型板层状鱼鳞病、3型板层状鱼鳞病、4型板层状鱼鳞病、5型板层状鱼鳞病及常染色体隐性先天性鱼鳞病。
在另一实施方案中，本发明化合物，通常但不限于式(i-iii)化合物，还用于预防和治疗癌性和癌前病症，包括例如恶化前和恶性过度增殖性疾病，例如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、胃癌、肺癌、食管癌、血液和淋巴系统癌症、喉癌、口腔癌、化生癌、异型增生、瘤形成、粘膜白斑病和粘膜刺瘤，并且用于治疗卡波西肉瘤。在一个实施方案中，预防或治疗前列腺癌是本文示例化合物的用途。此外，本发明化合物还可用作治疗眼睛疾病的药剂，所述眼睛疾病包括例如增殖性玻璃体视网膜病、视网膜脱离、角膜病变例如干眼，以及治疗和预防各种心血管疾病，包括但不限于与脂质代谢有关的疾病，例如血脂异常，预防血管形成术后再狭窄，以及作为增加循环组织纤溶酶原激活剂水平的药剂。其他用途包括预防和治疗与人乳头状瘤病毒(hpv)相关的病症和疾病，包括疣；各种炎性疾病例如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和克罗恩病；神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和中风，不适当的垂体功能，包括生长激素生成不足；细胞凋亡的调节，包括细胞凋亡的诱导；毛发生长的恢复，包括与本发明化合物和其他药剂(例如米诺地尔)的组合疗法；与免疫系统相关的疾病，包括使用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫刺激剂；调节器官移植物排斥和促进伤口愈合，包括调节唇干裂。化合物还用于治疗ii型非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)。
对于治疗和预防异常增殖疾患而言，本发明化合物用于其中异常或过度细胞增殖是病因的其他情况，例如异常增殖性疾病，包括癌症、炎性关节和皮肤疾病，例如类风湿性关节炎，以及眼睛中由于糖尿病视网膜病导致的新血管生成，细胞增殖的抑制是这些和其他病症治疗中的预期目标。在任一情况下，促进或抑制增殖的疗法可能是局部而非全身有益的，并且持续特定的持续时间，并且调节增殖的疗法必须适当应用。本发明化合物对于治疗癌症和其他异常增殖性疾病和病症是有益的。
可用本发明化合物预防或治疗的病症和疾病包括但不限于其中发生异常血管或细胞增殖的那些。此类病症和疾病包括异常增殖性疾病(包括癌症和银屑病)、特征在于细胞增殖的各种炎性疾病(例如动脉粥样硬化和类风湿性关节炎)、和眼睛中由于糖尿病视网膜病导致的新血管生成，细胞增殖的抑制是这些和其他病症治疗中的预期目标。由于已经发现本发明的某些化合物对细胞具有抗增殖活性以及抗血管生成活性，两种活性可能在例如实体瘤的治疗中是有益的，其中由此引发的过度增殖性细胞和增强的肿瘤血管是本发明药剂抑制的靶标。在任一情况下，促进或抑制增殖的疗法可能是局部而非全身有益的，并且持续特定的持续时间，并且调节增殖的疗法必须适当应用。本发明包括将这种化合物局部递送至受累组织和器官以达到特定效果。
可以根据本发明治疗的癌症、肿瘤、恶性病、新生物和其他异常增殖性疾病的非限制性实例包括：白血病，例如髓性和淋巴细胞性白血病，淋巴瘤，骨髓增生性疾病，和实体肿瘤，例如但不限于肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
本发明还涉及通过施用治疗有效量的本发明药剂来治疗非恶性肿瘤和涉及不适当细胞或组织生长的其他疾患。例如，预期本发明用于治疗动静脉(av)畸形，特别是在颅内部位。本发明还用于治疗银屑病，特征为炎症和血管增殖的皮肤病症；良性前列腺增生，与炎症和可能的血管增殖相关的病症；和皮肤真菌感染。还考虑了其他过度增殖性疾患的治疗。该药剂还可局部用于去除疣、胎记、胎块、痣、皮肤标签、脂肪瘤、脉管瘤(包括血管瘤)和用于美容或其他目的的其他皮肤损伤。
如上所述，本文化合物的其他用途包括例如在畜牧业领域中故意消融或破坏人或动物的组织或器官，以及在生殖生物学领域中减少发育胚胎的数量；作为堕胎药以及作为实现特别是对家畜和家养动物(例如宠物)的生化去势的手段。
如上所述，由于糖尿病性视网膜病导致的眼睛玻璃体的血管生成是失明的主要原因，并且希望抑制这种血管生成。其中不希望血管生成的其他病症包括某些慢性炎性疾病，特别是炎性关节和皮肤疾病，还包括其中发生增殖反应并导致所有病理的一部分的其他炎性疾病。例如，银屑病是常见的炎性皮肤病，其特征是真皮乳头中的突出表皮增生和新血管生成。可能由于生长因子导致的平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化中大血管狭窄和阻塞的因素，导致例如心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、中风，仅举几个例子。周围血管疾病和动脉硬化闭塞症包括炎性组成部分。
而且，使用本文所表征的抗增殖或抗血管生成化合物的组织或甚至器官的局部消融可用于治疗某些中枢神经系统疾病或病症，否则其可能需要危险的侵入性手术；除去美容不希望的皮肤损伤是本发明抗增殖剂的另外目标。在生殖生物学中，这种抗增殖剂可用作堕胎药或用于非手术去势，特别是用于家畜和家养动物。这些也仅仅是本发明药剂用途的示例说明。
在另一方面，本发明涉及治疗和预防慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病(copd)在美国估计影响320万人，并且是该国家的第四大死因。患者通常有慢性支气管炎和肺气肿的症状，但经典的三主征还包括哮喘。大部分copd是继发于烟草滥用，尽管囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、支气管扩张症和大疱性肺病的一些罕见形式也可能是原因。本发明针对copd所有这样的原因。
copd患者易受许多侵扰，可快速导致慢性疾病叠加的快速恶化。这些患者的快速且准确识别以及侵略性和迅速介入可能是防止直接呼吸衰竭的唯一行动。
病理生理学：copd是3个独立疾病过程的混合，一起形成完整的临床和病理生理图片。这些过程有慢性支气管炎、肺气肿和较小程度的哮喘。copd的每种情况在各过程混合方面是独特的；然而，2个主要类型的疾病是公认的。
慢性支气管炎。在这种类型中，慢性支气管炎起着主要作用。慢性支气管炎由过度粘液生成伴随气道阻塞和显著粘液生成腺增生所定义。内皮损伤影响清除细菌和粘液的黏膜纤毛反应。炎症和分泌物提供慢性支气管炎的阻塞性成分。与肺气肿不同，慢性支气管炎伴随相对完好的肺毛细血管床。肺气肿以不同程度出现，但通常是小叶中心性而非全小叶性。身体通过减少通气并增加心输出量而响应。该v/q错配导致通气不良肺的快速循环，导致血氧不足和红血球增多。
最终，发展高碳酸血症和呼吸性酸中毒，导致肺动脉收缩和肺原性心脏病。随着低氧血症、红细胞增多症和增加的co2潴留，这些患者具有右心衰竭的迹象并被称为“青紫胖子(bluebloater)”。
肺气肿。第二个主要的类型是其中肺气肿是主要基本过程的那种类型。肺气肿由终末细支气管远端气道破坏所定义。肺气肿生理学涉及肺泡隔膜和肺毛细管床的逐渐破坏，导致氧合血液能力下降。身体补偿降低的心输出量和换气过度。该v/q错配导致相对有限的血液流经充分氧合的肺，肺中具有正常血液气体和压力，与青紫胖子的情况不同。然而，由于心输出量低，身体的其他部位遭受组织缺氧和肺恶病质。最终，这些患者发展肌肉萎缩和体重减轻并被认定为“激喘者”。
在美国，三分之二的男性和四分之一的女性死亡时患有肺气肿。大约800万人患有慢性支气管炎，200万人患有肺气肿。copd是美国的第四大死亡原因，影响320万成年人。男性比女性更容易患有copd，并且copd主要发生年龄超过40岁的个体中。
历史：copd患者存在慢性支气管炎、肺气肿和哮喘的体征和症状的组合。症状包括日益恶化的呼吸困难、渐进性运动耐受和精神状态改变。此外，copd类型之间可以存在一些重要的临床和历史差异。在慢性支气管炎组，经典症状包括以下：痰咳、随时间发展成间歇式呼吸困难；频繁且复发的肺感染；和随时间渐进的心脏/呼吸衰竭，水肿和体重增加。在肺气肿组，历史有一定不同，并且可以包括下面一组经典症状：长期渐进性呼吸困难伴随干咳的晚期发作；偶发的粘液脓性复发；和最终恶病质和呼吸衰竭。
原因：一般而言，绝大多数的copd病例是烟草滥用的直接结果。虽然其他原因是已知的，例如α-1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、空气污染、职业性暴露(例如，消防队员)和支气管扩张，这是在其与人类活动直接关联方面有些独特的疾病过程。本发明涉及有益于copd而不论原因或致病机理。
因此，本发明一方面涉及如上所述慢性阻塞性肺病的治疗和预防。作为非限制性实例，copd包括肺气肿、慢性支气管炎和慢性哮喘。此类病症可以产生自吸烟和包括间接吸烟在内的其他类型的烟草烟雾接触以及其他病因。
虽然本发明没有责任披露本文示例的化合物作用的机制且不受本公开限制，但本发明人已经发现，抑制细胞色素p450的活性的化合物，特别是视黄酸-4-羟化酶(也称为cyp26)已被发现对于本文描述的目的是有益的。已经发现这样的化合物、其异构体和药学上可接受的盐的药物组合物对于这种治疗目的是有用的。这里描述了用于这些目的的细胞色素p450的抑制剂的非限制性实例，但所描述的选择仅仅是说明性的，而不是有意要将cyp26抑制的作用总体限于对前述疾病患者有益。
细胞色素p450(cyp)是酶家族，是非常大且多样的血红素蛋白超家族，存在于生活所有领域。它们利用许多外源性和内源性化合物作为酶促反应中的底物。通常，它们形成多组分电子传递链的一部分，称为含有p450的系统。cyp家族包括cyp26(还称为视黄酸4-羟化酶)，其代谢视黄酸。基于本文描述的研究，已经发现，在体内抑制cyp26活性是治疗和预防本文描述的许多病症和疾病的有效治疗方法。抑制cyp26的任何手段在本文示例用于本文的治疗目的。而且，本文涵盖受体内水平的全反式视黄酸(atra)调节的任何病症、损伤或疾病。在某些实施方案中，可以施用本发明化合物以抑制cyp26从而增加内源性atra，并且可以施用外源性视黄酸以进一步增强本文公开的病症和疾病的任何一种的益处。
而且，本文示例的化合物抑制细胞色素p450(cyp)酶的活性。在一个实施方案中，相较于其他cyp酶，本文示例的化合物在抑制cyp26方面显示出选择性。在另一实施方案中，本文示例的化合物在抑制cyp26方面的选择性高于一种或多种其他cyp酶，其他cyp酶包括但不限于，cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6和cyp3a4。本发明化合物显示选择性的其他cyp酶包括cyp17和cyp19。较高选择性意味着，化合物抑制cyp26的ic50值小于抑制另一cyp酶的ic50值。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少2倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少5倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少10倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少20倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少50倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少100倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少200倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少500倍。在一个实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp26方面的选择性是另一cyp酶的至少1000倍。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对另一种cyp酶具有较高选择性。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对另外两种cyp酶具有较高选择性。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对另外三种cyp酶具有较高选择性。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对另外四种cyp酶具有较高选择性。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对另外五种cyp酶具有较高选择性。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对另外六种cyp酶具有较高选择性。在一个实施方案中，本发明的化合物如上所述对超过六种另外的cyyp酶具有较高选择性。
具有抗纤维化活性的化合物的临床用途的非限制性实例
1.肝纤维化疾病：肝纤维化是肝对慢性肝损伤的疤痕响应；当纤维化进展至硬化时，可以发生病态并发症。事实上，晚期肝纤维化或硬化是美国第七大死亡原因，并且影响全世界数百万人；预期在美国由于晚期肝病的死亡在接下来的10-15年将增至三倍，主要是由于丙型肝炎流行1。除了丙型肝炎病毒，许多其他形式的慢性肝损伤也导致晚期肝病和硬化，包括其他病毒，例如乙型肝炎和丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传代谢性疾患(威尔森病、血色沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)。
目前肝纤维化的治疗集中于消除原发损伤。对于肝外阻塞，胆道减压是推荐的治疗模式，而威尔森病患者用醋酸锌治疗。在慢性丙型肝炎病毒感染中，干扰素已被用作抗病毒疗法，当单独使用时具有有限的响应：～20％，或者当与利巴韦林联合使用时具有～50％的响应。除了低水平响应，用或不用利巴韦林的干扰素治疗伴随许多严重的副作用，包括嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血症、抑郁症、广义疲劳和类似流感的症状，其足够显著而有必要停止治疗。其他慢性肝病(例如乙型肝炎、自身免疫性肝炎和威尔森病)的治疗也伴随许多副作用，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝病除了肝移植之外没有有效的治疗。
治疗纤维化而不是仅仅治疗潜在病因的优点在于，抗纤维化疗法应该在所有范围的慢性肝病中广泛适用。而移植是目前最有效的肝纤维化治疗，越来越多的证据表明，不仅纤维化，甚至硬化是可逆的。不幸的是，患者经常出现晚期纤维化和硬化，此时许多疗法(例如抗病毒剂)由于其副作用特征而不再能够安全使用。这样的患者将极大受益于有效的抗纤维化疗法，因为减弱或逆转纤维化可以防止许多晚期并发症，例如感染、腹水和肝功能丧失，并排除了肝移植的需求。本发明化合物对于前述病症的治疗是有益的，并且一般是用于这种和其他器官或组织的抗纤维化剂和/或抗细胞凋亡剂。
2.肝脏缺血再灌注损伤：移植是肝纤维化的最有效治疗策略。然而，尽管有过去十年的临床结果的显著改善，肝功能障碍或衰竭依然是移植手术后的重要临床问题。肝脏的缺血-再灌注(ir)损伤是主要的同种抗原非依赖性组成部分，影响移植结果，使早期器官衰竭达10％，并导致急性和慢性排斥的较高发生率。此外，鉴于移植器官的极度短缺，外科医生不得不考虑的尸体或脂肪肝移植物或其他边缘肝，其具有较高的再灌注损伤敏感性。除了移植手术，在诸如组织切除(pringlemaneuver)和失血性休克的临床情况下表现出肝脏缺血再灌注损伤。
缺血后肝脏的损害是连续的过程，并最后是肝细胞损伤。缺血激活库弗细胞，这是在最初的再灌注期间血管活性氧类(ros)形成的主要来源。除了库弗细胞诱导的氧化应激，随着缺血性发作的长度的增加，通过黄嘌呤氧化酶和尤其是线粒体的ros细胞内生成也可能促成再灌注期间的肝功能障碍和细胞损伤。内源性抗氧化剂化合物，例如过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α生育酚和β-胡萝卜素都可以限制氧化剂损伤的效应，但是这些系统可以快速被大量ros压倒。lemasters和同事的工作表明，除了ros形成以外，细胞内钙内平衡障碍是肝ir损伤的主要原因。这种环境下肝细胞和内皮细胞的细胞死亡特征是细胞膨胀及其细胞器、细胞内容物释放、嗜曙红细胞增多、核溶解、炎症诱导、肿胀坏死特征。最近报告表明，肝细胞还通过细胞凋亡而死亡，细胞凋亡的形态特征是细胞收缩、具有完整细胞器的凋亡小体的形成和炎性反应的缺乏。
实际上，使ir损伤的副作用最小化能够显著增加可成功进行肝移植的患者的数量。减少细胞死亡和/或增强器官再生的药物干预代表了改善肝移植、具有血管排除的肝手术和创伤的临床结果的治疗方法，并且因此可减少受体/患者发病率和死亡率。本发明化合物有益于治疗前述病症。
3.脑梗死.中风和脑血管疾病在美国是导致发病率和死亡率的主要原因：每年至少600,000美国人发生中风，这些人中约160,000死亡。中风的病理生理基础研究产生了预防和治疗的新范例，但将这些方法转换为改善的临床结果证明是非常缓慢的。预防策略主要集中于减少或控制风险因素，例如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式；在严重狭窄的患者中，可能显示颈动脉内膜切除术。考察使用脑血管成形术，但在冠状动脉血管成形术之后观察到高的再狭窄率，表明该方法可能对许多患者产生不可接受的风险。治疗策略主要集中于减少缺血半影区损伤的急性治疗，缺血半影区是梗死周围可逆损伤组织的区域。已经显示血栓溶解疗法改善缺血半影区灌注，但它必须在梗死发生的三小时内施用。阻断特定组织对局部缺血响应的一些神经保护剂是有前景的，但是还没有一个被批准用于临床使用。虽然这些治疗方法限制缺血半影区的损伤，但它们不解决由于闭塞动脉导致的供血不足的根本问题。另一种策略是诱导缺血区侧支血管的形成；这在慢性缺血性病症中自然发生，但通过治疗性血管生成的血管形成的刺激具有潜在的治疗益处。
成像的最新进展已确认发展中风的临床观察的病理生理基础。动脉闭塞区域中受损的脑血流量(cbf)的分析支持如下假设：cbf非常低的中心区域，即缺血核心，是不可逆受损的，但在其中cbf较不严重减少的周围或混合区带(缺血半影区)的损伤可以通过及时再灌注来限制。plate最近审查了表明治疗性血管形成可用于治疗或预防中风的证据。首先，中风患者中脑血管分析显示了血管密度和存活率之间的强关联以及缺血半球(与对侧区域相比)较高的微血管密度。其次，脑缺血实验模型研究显示，血管生成生长因子例如血管内皮生长因子(vegf)或hgf/sf的表达在缺血性脑组织中快速减少。第三，vegf或hgf/sf的施用可以减少动物模型中的神经元损伤和梗死体积。类似证据提供了开发治疗性血管生成来治疗外周和心肌缺血的原理，已经显示其在早期人类研究中产生临床改善。具有类似的抗纤维化性质的本发明化合物对于治疗前述病症是有益的。
4.缺血性心脏病在美国是发病和死亡的主要原因，每年影响数百万美国人，花费预计超过3000亿美元/年。正在开发许多药理和介入方法来改善缺血性心脏病的治疗，包括减少可变更的风险因素，改善血管再生成手术，以及延缓进程和/或诱导动脉粥样硬化复原的疗法。关于心肌缺血治疗研究的最令人兴奋的领域之一是治疗性血管生成。最近研究支持如下观点：通过基因转移或重组蛋白施用血管生成生长因子通过新血管生成而加强营养灌注。最近开发的补充侧支血管构成闭塞的天然动脉周围的内源性旁路管道，改善了对缺血组织的灌注。本发明化合物有益于治疗前述病症。
5.肾病.慢性肾功能障碍是渐进的变性疾病，最终导致急性肾衰竭并需要透析介入，并且肾移植是唯一可能的治愈方法。肾功能障碍的初始病症包括局部缺血、糖尿病、潜在心血管疾病、或与某些化疗剂、抗生素和放射造影剂相关的肾毒性。大多数晚期病理变化包括广泛的纤维素发生、上皮萎缩和肾脏的炎性细胞浸润。
急性肾衰竭是疾病(包括糖尿病或肾缺血)、手术(例如半肾切除术)的常见并发症，或者作为治疗疾病所施用的治疗剂的副作用。例如，被广泛开处方的抗肿瘤药物顺式-二胺二氯铂(顺铂)的副作用包括肾毒性和肾功能障碍的高发病，主要以肾小管损伤的形式，导致肾小球过滤受损。艮他霉素(一种氨基糖苷类抗生素)，或环孢菌素a(一种有效的免疫抑制化合物)导致类似的肾毒性。这些有效药物的严重副作用限制了其使用。在施用肾毒性药物之后保护肾功能并增强肾再生的药剂的开发对于许多患者、特别是对具有恶性肿瘤的那些患者将具有实质益处，并且可以实现这些药物的最大治疗潜力。本发明化合物有益于治疗上述肾病。
6.肺(肺部)纤维化.特发性肺纤维化(ipf)导致大部分慢性间质性肺病，并且具有每年10.7例/100,000的发病率，估计的死亡率是50-70％。ipf的特征是原因不明的肺中胶原蛋白的异常沉积。虽然致病后遗症的精确顺序是未知的，但疾病进程包括上皮损伤和活化、形成独特的上皮下成纤维细胞/成肌纤维细胞灶和细胞外基质过度积聚。这种病理过程发生之前是通常由巨噬细胞和淋巴细胞主导的炎症反应，其由趋化因子的局部释放和细胞表面粘附分子的上调介导。肺损伤导致血管舒张和血浆蛋白渗入间质和肺泡空间，以及凝结级联的激活和纤维蛋白沉积。成纤维细胞迁移入该临时纤维基质，它们在那里合成细胞外基质分子。在非致病条件下，多余的纤维蛋白通常被血纤蛋白溶酶降解，血纤蛋白溶酶是还具有激活基质金属蛋白酶(mmp)作用的蛋白酶。激活的mmp降解细胞外基质并参与纤维蛋白去除，导致肺泡空间的清除和受损组织的最终恢复。然而，在病理条件下，这些过程可以导致肺结构的渐进且不可逆的变化，导致渐进的呼吸功能不全和在相对短的时段内几乎普遍的终端结果。纤维化是多种肺疾患的最后共同通路，并且在这种情况下，肺纤维化的诊断意味着异常修复的复杂过程进展中晚期的识别。虽然许多研究都集中于启动纤维化反应的炎症机制，到时胞外基质的合成和降解代表疾病的主要事件。该过程提出了治疗性介入的一个非常有吸引力的位点。
ipf过程的特征是渐进性呼吸功能不全，导致从症状发作开始3至8年之内死亡。间质性肺疾病一般、特别是特发性肺纤维化的控制是困难的、不可预测的和不令人满意的。已尝试使用抗炎疗法以逆转炎症，减轻、阻止疾病进展并延长存活。糖皮质激素是最常用的抗炎药并在四十多年来一直是ipf疗法的支柱，但是该方法的效力还未被证实，并且毒性很大。还没有研究比较糖皮质激素治疗在匹配患者中的不同剂量或持续时间。疗法效力的解释由于几个因素而不明确，所述因素包括异质患者群体、具有不同于普通间质性肺炎的组织实体的患者的纳入、客观性的缺乏、经验证的终点和“响应”的不同标准。细胞毒性药物(例如硫唑嘌呤和环磷酰胺)也正被用于与低剂量口服皮质类固醇组合。这种治疗的结果从没有改善变化为存活的显著延长。总体而言，目前可用的肺纤维化治疗是次优的。从肺纤维化动物模型的使用和炎症反应的细胞学和分子生物学的最新发展产生了潜在的新疗法。这种疗法涉及纤维化反应期间产生的细胞因子、氧化剂和生长因子的使用。尽管较新的治疗策略的使用，但间质性肺疾病患者的总体预后具有很小的可量化的变化，在过去的30年，群体存活依然保持不变。γ干扰素(ifn)可有效治疗一些患者的ipf，但它的作用是有争议的。文献表明，干扰素γ可能参与了矽肺中的小气道疾病。其他研究显示，干扰素γ介导博莱霉素诱导的肺部炎症和纤维化。本发明的化合物有益于治疗上述病症以及其他纤维化疾病。
7.脱髓鞘疾病.脱髓鞘疾病是其中髓磷脂是主要靶标的那些疾病。它们分为两大组：后天性疾病(如多发性硬化)和遗传性神经变性疾病(即脑白质营养不良)。虽然它们的原因和病因是不同的，但它们具有相同的结果：中枢神经系统(cns)脱髓鞘。没有髓磷脂，神经冲动减慢或停止，导致一系列神经系统症状。多发性硬化(ms)是最常见的脱髓鞘疾病，通常表现在生命的第20年至第50年之间自己显现。目前估计全世界约250万人患有ms，美国有250,000至350,000例，加拿大有50,000例，德国有130,000例，英国有85,000例，法国有75,000例，意大利有50,000例，以及瑞士有11,000例。
ms攻击cns的白质。在其经典表现(所有病例的90％)中，它的特征是交替的复发期/减轻期，减轻期随时间逐渐缩短。其症状包括痉挛性截瘫、步态不稳、复视和失禁的任意组合。
其他脱髓鞘疾病包括脑白质营养不良：异染性脑白质营养不良、雷夫苏姆病、脑白质肾上腺萎缩症、克拉伯病、苯丙酮尿症、卡纳万病、pelizaeus-merzbacher病和亚历山大病。前六种是储存疾患。酶的缺乏或功能失常引起化学物质的毒性累积。在pelizaeus-merzbacher病中，因为产生cns系统基础蛋白的基因突变，从未形成髓磷脂(髓鞘形成障碍)。亚历山大病的病因很多仍不清楚。
在另一实施方案中，本文示例的化合物用于治疗乳腺癌和卵巢癌。2008年，乳腺癌在全世界造成458,503人死亡(女性癌症死亡的13.7％)。乳腺癌由于诊断延误而超过100倍。2004年，在美国有25,580卵巢癌新病例被诊断，并且16,090名女性死于卵巢癌。风险随着年龄增长和怀孕减少而增加。终生风险是1.6％，但直系亲属患病的女性具有5％的风险。具有突变的brca1或brca2基因的妇女具有25％至60％的风险，这取决于特定的突变。
异常增殖性疾病.异常增殖性疾患在一个实施方案中指细胞的异常增殖，作为非限制性实例，包括过度增殖性疾患、增生、化生、发育异常，如下所述。
过度增殖性疾患.在某些实施方案中，本发明化合物和组合物可用于治疗过度增殖性疾患，包括肿瘤。可通过本发明化合物和组合物治疗的过度增殖性疾患的实例包括但不限于位于以下部位的肿瘤：结肠、腹部、骨、乳腺、消化系统、肝、胰腺、腹膜、内分泌腺(肾上腺、甲状旁腺、垂体、睾丸、卵巢、胸腺、甲状腺)、眼、头颈、神经(中枢和外周)、淋巴系统、骨盆、皮肤、软组织、脾、胸和泌尿生殖道。
类似地，还可以通过本发明化合物和组合物治疗其他过度增殖性疾患。此类过度增殖性疾患的实例包括但不限于：儿童急性成淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、成人(原发性)肝癌、成人(原发性)肝癌、成人急性淋巴细胞性白血病、成人急性髓细胞性白血病、成人霍奇金病、成人霍奇金淋巴瘤、成人淋巴细胞性白血病、成人非霍奇金淋巴瘤、成人原发性肝癌、成人软组织肉瘤、aids相关淋巴瘤、aids相关的恶性肿瘤、肛门癌、星形细胞瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、肾盂和输尿管癌、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、宫颈癌、儿童(原发性)肝细胞癌、儿童(原发性)肝癌、儿童急性成淋巴细胞性白血病、儿童急性髓细胞白血病、儿童脑干胶质瘤、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、儿童颅外生殖细胞瘤、儿童霍奇金病、儿童霍奇金淋巴瘤、儿童下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、儿童成淋巴细胞性白血病、儿童成神经管细胞瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、儿童松果体及幕上原始神经外胚层肿瘤、儿童原发性肝癌、儿童横纹肌肉瘤、儿童软组织肉瘤、儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、结肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、内分泌胰岛细胞癌、子宫内膜癌、室鼓膜瘤、上皮癌、食道癌、尤文肉瘤和相关肿瘤、外分泌胰腺癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、女性乳腺癌、高雪氏病、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道肿瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、高丙种球蛋白血症、喉咽癌、肠癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞胰腺癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴增殖性疾患、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤、转移性隐匿性原发性鳞状颈癌、转移性原发性鳞状颈癌、转移性鳞状颈癌、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓性白血病、髓细胞性白血病、骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、怀孕期间的非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、口咽癌、骨/恶性纤维肉瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、副蛋白血症、紫癜、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性肝癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、结节病肉瘤、sezary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、过渡性肾盂和输尿管癌、滋养细胞肿瘤、输尿管和肾盂细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视觉通路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、肾母细胞瘤和位于上列器官系统的任何其他过度增生性疾病。
在另一个实施方案中，本发明化合物和组合物用于预防和/或治疗恶化前病症并预防发展成肿瘤或恶性状态，包括但不限于上述这些疾病。这样的用途在已知先于或怀疑先于发展成肿瘤或癌症的病症中显示，特别是在已经出现由增生、化生或更特别是发育异常组成的非肿瘤细胞生长的情况下(关于这种异常生长病症的综述，参见robbins和angell，1976，basicpathology，第2版，w.b.saundersco.，philadelphia，第68-79页)。
增生是控制细胞增殖的一种形式，涉及组织或器官中的细胞数目的增加，而不显著改变结构或功能。可以用本发明化合物和组合物预防和/或治疗的增生性疾患包括但不限于血管滤泡性纵隔淋巴结增生、血管淋巴样增生伴嗜曙红细胞增多、非典型黑素细胞增生、基底细胞增生、良性巨大淋巴结增生、牙骨质增生、先天性肾上腺皮质增生、先天性皮脂腺增生、囊性增生、囊性乳腺增生、义齿性增生、导管增生、子宫内膜增生、纤维肌肉增生、局灶性上皮增生、牙龈增生、炎性纤维增生、炎性乳头状增生、血管内乳头状内皮增生、前列腺结节性增生、结节性再生性增生、假上皮瘤杨增生、老年性皮脂腺增生和疣状增生。
化生是其中一种类型的成年或完全分化细胞替代另一种类型的成年细胞的控制细胞生长形式。可以用本发明化合物和组合物预防和/或治疗的化生疾患包括但不限于病因不明性髓样化生、顶泌腺化生、非典型化生、自动薄壁组织性化生、结缔组织化生、上皮细胞性化生、肠化生、化生性贫血、化生性骨化、化生性息肉、髓样化生、原发性髓样化生、继发性髓样化生、鳞状上皮化生、羊膜鳞状上皮化生和症候性髓样化生。
发育异常通常是癌症的先驱，并且主要存在于上皮细胞；它是非肿瘤细胞生长的最无序形式，涉及个体细胞均匀性和细胞结构取向方面的损失。发育异常的细胞常常具有异常大的深度染色的细胞核，并且表现出多形性。当存在慢性刺激或炎症时，特征上出现发育异常。可以用本发明化合物和组合物预防和/或治疗的发育异常疾患包括但不限于无汗性外胚层发育异常、异面发育异常(anterofacialdysplasia)、窒息性胸廓发育异常、心-指发育异常、支气管肺发育异常、脑发育异常、宫颈发育异常、软骨外胚层发育异常、锁骨颅骨发育异常、先天性外胚层发育异常、颅骨骨干发育异常、颅腕跖骨发育异常、颅骨干骺端发育异常、牙本质发育异常、骨干发育异常、外胚层发育异常、牙釉质发育异常、脑-眼发育异常、半肢骨骺发育异常、多发性骨骺发育异常、点状骨骺发育异常、上皮发育异常、面-指-生殖器发育异常、家族性纤维性颚发育异常、家族白色褶皱发育异常、纤维肌性发育异常、骨纤维发育异常、根尖周骨发育异常、遗传性肾-视网膜发育异常、汗性外胚层发育异常、少汗性外胚层发育异常、淋巴球减少性胸腺发育异常、乳腺发育异常、下颌面发育异常、形而上学的发育异常(metaphysicaldysplasia)、蒙迪尼发育异常、单骨纤维发育异常、粘膜上皮发育异常、多发性骨骺发育异常、眼-耳-脊椎发育异常、眼-齿-指发育异常、眼-脊椎发育异常、牙源性发育异常、眼-下颚发育异常(opthalmomandibulomelicdysplasia)、根尖周牙骨质发育异常、多骨纤维性发育异常、假软骨发育不全性脊柱骨骺发育异常、视网膜发育异常、视隔发育异常、脊柱骨骺发育异常和脑-桡骨发育异常。
可以用本发明化合物和组合物预防和/或治疗的其他肿瘤前疾患包括但不限于良性异常增殖性疾患(例如，良性肿瘤、纤维囊性病症、组织肥大、肠息肉、结肠癌息肉、食管发育异常)、粘膜白斑、角化病、bowen病、农民皮肤、日光性唇炎和日光性角化病。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述癌症或其他异常增殖性疾病选自由以下组成的组：白血病、髓性白血病(急性和慢性)、淋巴细胞性白血病(急性和慢性)、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、实体瘤、肉瘤、癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述癌症或其他异常增殖性疾病选自由脑肿瘤、神经胶质瘤、糖尿病性视网膜病和胰腺癌组成的组。
在某些实施方案中，本发明涉及前述方法，其中所述癌症或其他异常增殖性疾病选自由以下组成的组：动静脉(av)畸形、银屑病、良性前列腺增生、皮肤真菌感染、疣、胎记、胎块、痣、皮肤标签、脂肪瘤、脉管瘤、血管瘤和皮肤损伤。
9.炎性疾患.本发明另一方面涉及用于治疗炎性疾病或疾患(例如类风湿性关节炎)的方法，例如，其中不适当的血管生成导致关节中血管翳的形成和相关病变，或者糖尿病患者中视网膜的新血管生成，导致失明。
类风湿性关节炎(ra)是慢性疾病，主要特征是关节内衬或滑膜的炎症。它可以导致长期关节损伤，导致慢性疼痛、功能丧失和残疾。疾病进展分三个阶段。第一阶段是滑膜内层肿胀，引起关节周围的疼痛、发热、僵硬、发红和肿胀。第二阶段是细胞的迅速分裂和生长或血管翳，这导致滑膜增厚。因为它是慢性疾病，ra无限地继续下去并可能永远不会解决。可以出现疾病活动的频繁爆发。ra还是全身性疾病，可能会影响身体的其他器官。
在美国约210万人或1％的人口患有ra。它可以影响任何人，包括儿童，但70％的ra个体是妇女。发病通常发生在30和50岁之间。ra经常在孕妇中变得缓解，但症状强度往往在分娩后增加。生育后的ra发展比预期更普遍。虽然妇女患ra的可能性是男人的2至3倍，但男人患病时往往更严重地受影响。
示例性测定
可以在各种研究中证明本发明化合物对上述疾患和疾病的效力或对其预防或治疗有益的潜力，范围从体外评估的生化效应和对培养细胞的效应到疾病的体内模型，其中可以观察和测量疾病的直接临床表现，或其中出现被确定参与疾病抑制或进展的早期结构和/或功能事件。已经在某些测定中证明了本发明化合物的积极效果，并且可以在许多此类测定模型中针对许多疾病和疾患进行测定。根据本文描述的指导，本领域技术人员可以容易地确定本发明化合物是否是cyp26抑制剂，并确定是否在治疗上有用。
1.肝病
a.在肝星状细胞中的抗纤维化活性。用本发明化合物治疗的血清饥饿(激活)的lx2细胞(永生化人肝星状细胞系)将显示与显著的抗纤维化活性有关的胶原蛋白imrna表达以及其他纤维化标志基因表达的减少。
b.肝病终点。硫代乙酰胺(taa)诱导的肝纤维化啮齿动物模型和纤维化大鼠胆管结扎模型显示通过本发明化合物在以下一组功能和组织测试中的改善：总体形态、质量、门脉压力、腹水存在、酶(ast、alt)、胶原蛋白含量、间质纤维化和α平滑肌肌动蛋白和mmp-2。
2.针对肾功能障碍的防护
a.临床模型：动脉闭塞。在短暂的单侧肾动脉闭塞的小鼠模型中，雄性icr小鼠被麻醉并用微血管钳封闭左肾动脉。30分钟后，取走夹钳并使肾脏再灌注。再灌注10分钟后，切除非缺血的对侧肾。每天用媒介物或本发明化合物治疗动物，直到处死那一天。在缺血后1、4和7天测量的血清肌酸酐、bun和尿蛋白水平用于确定本发明化合物恢复受损肾功能的能力。为了产生更严重的肾损伤，使动物经历45分钟缺血。
b.针对hgcl2引起的肾损伤的防护。在研究中，给小鼠注射高剂量hgcl2(7mg/kg，s.c.)并分成治疗组。第一组的动物在毒素注射当天和之后每天接受媒介物或本发明化合物持续3天，并且在第4天安乐死。分析在hgcl2注射之前、第2天和第4天收集的血样中的血清肌酸酐。在第二组中，用媒介物或化合物的治疗开始于毒素注射后一天(即，24h延迟治疗)和之后每天，直至第6天。在第7天使小鼠安乐死。分析在hgcl2注射之前、第4天和第7天收集的血样中的血清肌酸酐和bun。测量血清肌酸酐、bun和肾小管坏死的发展以指示积极的临床活性。
c.针对输尿管阻塞的防护。在短暂的单侧肾动脉闭塞的小鼠模型中检查了本发明化合物对继发于输尿管阻塞的肾损伤的作用。检查经历两周输尿管阻塞的小鼠的肾损伤和本发明化合物对肾的防护的组织学证据。对纤连蛋白、增殖细胞核抗原和tunel(用于评估细胞凋亡)进行免疫组织化学染色。还进行三色染色法来评估指示间质纤维化的胶原蛋白形成程度。
3.脑梗死/中风
a.脑组织中的神经保护作用。通过大脑中动脉闭塞(mcao)24小时而在大鼠中引发脑梗死。在-24、0和8小时施用测试化合物或媒介物。然后通过用四唑化合物(2，3，5-三苯基-2h-氯化四唑或ttc)染色来检查脑切片的细胞死亡。正常大鼠的脑由于ttc还原而表现出红色染色，而含有死细胞的区域是白色。
4.心肌梗死
a.本发明化合物抑制心肌梗死(如上所述)的大鼠模型中细胞凋亡的能力。通过直接注射用化合物(或媒介物对照)治疗经历左冠动脉结扎的大鼠心脏，24小时后切片并tunel染色。治疗伴随凋亡细胞核数量的显著减少。
b.临床模型。在大鼠缺血模型中，通过前降动脉闭塞引发心肌梗死。梗死证据是阳性tunel染色的增加，指示晚期细胞凋亡中的dna片段化。用本发明化合物治疗极大降低了tunel染色的程度。
5.移植和器官保存
a.目前最好通过在贮存溶液中浸泡并运输来维持为移植而被收集和运输的器官和组织的活力，所述贮存溶液例如universityofwisconsin(uw)冷贮存溶液(100mmkh2po4、5mmmgso4、100mm乳糖醛酸钾、1mm别嘌呤醇、3mm谷胱甘肽、5mm腺苷、30mm棉子糖、50g/升羟乙基淀粉、40单位/升胰岛素、16mg/升地塞米松、200,000单位/升青霉素，ph7.4；320-330mosm)(ploegrj，goossensd，vreugdenhilp，mcanultyjf，southardjh，belzerfo.successful72-hourcoldstoragekidneypreservationwithuwsolution.transplantproc.1988年2月；20(1增刊1)：935-8.)。为了进一步增强移植器官和组织的活力，抑制细胞凋亡和促进其血管形成，可以在该或任何其他贮存溶液中加入一种或多种本发明化合物，并在收集之前灌注入供体或供体器官并全身和/或局部施用给受者的移植器官或移植部位。
6.肺纤维化
a.为了评估测试化合物对肺纤维化的作用，使用了博来霉素引起的肺损伤的充分确定的小鼠模型。用博来霉素(0.06u/20克体重)或盐水通过气管内施用来治疗雄性c57bl/6小鼠(20-30g，n＝10/组)。将博来霉素治疗的小鼠分成2组。每天施用本发明化合物或媒介物，直至第12天处死。然后收集小鼠的右肺样品进行分析。组织切片并用改性masson′strichrome染色，并分析间质纤维化。使用ashcroft量表来获得纤维化数字评分，每个样品由两位组织病理学家单独评分，其单独评分的平均值作为纤维化评分。
7.肺气肿
a.可以使用猪胰弹性蛋白酶(ppe)诱导的肺气肿鼠模型。对于肺气肿的诱导，遵循takahashi和同事们(takahashis，nakamurah，sekim等人.reversalofelastase-inducedpulmonaryemphysemaandpromotionofalveolarepithelialcellproliferationbysimvastatininmice.amjphysiollungcellmolphysiol2008年5月；294(5)：l882-l890)在文献中描述的方案。猪胰弹性蛋白酶(ppe)获自sigma(st.louis，mo；目录号e7885)，并且小鼠是8周大的雄性c57bl/6小鼠(charlesriverlaboratories)。在第0天，动物被麻醉并通过手术气管内滴注接收50μl盐水中的20μgppe或50μl单独盐水(假对照组)。ppe滴注后一天，将小鼠随机分成两组并通过口服管饲法每天接受体积为100μl的测试化合物水溶液(最终浓度为10mg/kgqd，组指定为“tc”)或水(媒介物对照组)。继续施用化合物或媒介物，持续三周半。在实验结束后，将动物称重，并处死动物，然后测定动脉血气和分离肺以供组织形态学和组织免疫学。治疗措施包括：1)对动脉氧水平的影响。动脉氧水平是肺功能指标，并且几项研究已经表明罹患copd和其他肺疾患的患者中动脉氧下降(cellibr，cotecg，lareausc，meekpm.predictorsofsurvivalincopd：morethanjustthefev1.respirmed2008年6月；102增刊1：s27-s35)。为了评价动脉氧压，从腹动脉抽取血样并使用siemensrapidlab248血气分析仪进行血气测量。测试化合物治疗的ppe暴露动物中的动脉氧压显著高于媒介物治疗的动物的po2。2)为了评价测试化合物对肺结构的影响，在来自石蜡包埋固定肺的h&e染色的组织切片中进行组织形态分析。通过从不同治疗组中6-10个肺切片的5个随机视野的分析测定平均截线(lm)来计算平均肺泡直径。通常，弹性蛋白酶治疗导致肺泡直径从假手术动物的42.5±1.6μm的平均增加至弹性蛋白酶治疗的媒介物动物的56.5±5.8μm(takahashis，nakamurah，sekim等人.reversalofelastase-inducedpulmonaryemphysemaandpromotionofalveolarepithelialcellproliferationbysimvastatininmice.amjphysiollungcellmolphysiol2008年5月；294(5)：l882-l890；plantierl，marchand-adams，anticovg等人.keratinocytegrowthfactorprotectsagainstelastase-inducedpulmonaryemphysemainmice.amjphysiollungcellmolphysiol2007年11月；293(5)：l1230-l1239)。与媒介物治疗的ppe暴露小鼠相比，有效的测试化合物显著减少平均肺泡截取长度(lm)。这表明tc对肺结构的明显作用。
8.糖尿病
a.通过i.v.注射100mg/kg链脲佐菌素(stz)诱导正常cd-1小鼠发展高血糖(糖尿病)，然后测量一周内的血糖。在stz注射的同一天开始，每天用测试化合物或媒介物治疗动物。在第7天用ascensiaelite血糖试纸(bayer)从尾静脉取葡萄糖样品，通过葡萄糖计(bayer)测定血糖浓度。如与正常小鼠相比血糖水平的显著增加所示，stz诱导了糖尿病。本发明化合物诱导血糖水平。
9.肌肉营养不良.
a.在遗传鼠肌肉营养不良模型中，可以显示本文示例的化合物的2个月腹膜内施用减少了肌酸激酶的升高，表明了对疾病的有益作用。
10.肌肉萎缩性侧索硬化.
a.在als的sodg93a小鼠模型中，在94天龄时(此时，通常出现神经丝变性)开始每天施用化合物，直至第122天，可以显著改善后肢病理评分比较。此外，步幅测试显示治疗动物的改善。相对于媒介物治疗动物，治疗动物的存活也被显著(p＜0.05)延长。
11.异常增殖性疾病
a.乳腺癌.为了测试本文示例化合物对抗乳腺癌的效力，将使用携带作为雌激素受体且芳香酶阳性的人类乳腺癌细胞系的裸小鼠。在体外培养细胞并将200万接种于基质胶中(细胞与基质胶的体积比为50∶50)。通过在处于麻醉的6至8周龄无胸腺裸小鼠(balb/c品系)或严重联合免疫缺陷小鼠的右肋腹或正位位点处s.c.注射来分配细胞。用化合物治疗动物4周，此时处死动物并收集血样和肿瘤组织以测定血清和肿瘤雌激素水平。切除肿瘤，将一部分固定于福尔马林中以进行随后的组织化学和免疫组织化学分析。剩余部分在液氮中快速冷冻并贮存在-80℃。
12.光老化以及其他皮肤病症和疾病。可以利用各种方法中的任一种评价此处示例的化合物对各种形式鱼鳞病的粗糙、有鳞皮肤的影响，以及对老化，包括光老化，例如细纹和皱纹，包括眼角皱纹的影响。例如，可以使用改良的fitzpatrick皱纹分型(mfws)测量每日或更频繁施用本发明化合物的局部制剂对皮肤外观的影响，在mfws中可以随时间对眶周皱纹深度评分。mfws分型是：0级，无皱纹，无可见的皱纹、连续皮肤细纹；0.5级，极浅但可见的皱纹；1级，细纹，可见的皱纹和轻微凹痕；1.5级，可见的皱纹和清晰的凹痕，约＜1mm的皱纹深度；2级，中度皱纹，清晰可见的皱纹，约1至2mm的皱纹深度；2.5级，明显并且可见的皱纹，超过约2mm并小于3mm的皱纹深度；及3级，较深皱纹，较深并且皱起的纹路；超过约3mm的皱纹深度。除mfws外，还可以使用医师综合评估分级(physician′sglobalassessmentgrade)，使用以下评分评估皱纹随时间变化的总体改善：0级：较差；1级：无变化；2级：略有改善；3级：改善；4级：明显改善。而且，可以使用受试者自我评估和生活质量问卷评估治疗作用。
13.cyp26抑制活性.使用了小鼠微粒体中atra代谢的基质清除测定。通过xenotech从用atra治疗四天以诱导cyp26的小鼠的肝产生小鼠微粒体。以在含有nadph再生系统(bdbiosciences目录号451200和451220)的100mm磷酸盐缓冲液(ph7.4)中0.1mg蛋白/ml的终浓度测试这些微粒体中的atra代谢。测定以100μl反应体积进行并用等体积甲醇终止。使用hplc和lc-ms/ms测定孵育开始和结束时的atra浓度。与正常微粒体相比，“诱导的”小鼠微粒体具有极大增加的cyp26转录和atra代谢活性(～100倍)，并且atra代谢活性展示了km为～4nm的经典michaelis-menten动力学，其类似于针对人类重组酶报道的km(～10nm)。
13.cyp抑制选择性测定.进行用于评价本文示例的化合物对其他cyp酶的抑制程度的测定。进行测定以测量cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6和cyp3a4的抑制。cyp选择性测定是根据生产商的说明，使用市售可得的试剂盒执行，或由lifetechnologiesselectscreenp450分析服务执行。对于cyp1a2，使用bdbiosciences高通量抑制剂筛选试剂盒459500和invitrogenvividcyp1a2蓝色筛选试剂盒p2863；对于cyp2b6，使用bdbiosciences高通量抑制剂筛选试剂盒459220；对于cyp2c8，使用bdbiosciences高通量抑制剂筛选试剂盒459320；对于cyp2c9，使用invitrogenvividcyp2c9蓝色筛选试剂盒p2861；对于cyp2c19，使用invitrogenvividcyp2c19蓝色筛选试剂盒p2864；对于cyp2d6，使用invitrogenvividcyp2d6青色筛选试剂盒p2862；并且对于cyp3a4，使用invitrogenvividcyp3a4蓝色筛选试剂盒p2858和invitrogenvividcyp3a4绿色筛选试剂盒p2857。
药物用途和治疗方法
在某些实施方案中，该方法包括给有相应需要的受试者(包括但不限于人或动物)施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的衍生物。预期施用本发明化合物的益处的受试者包括人、牲畜、家养动物、动物园动物和伴侣动物。
如上所讨论的，本发明提供了具有用于抑制cyp26、cyp17或cyp19活性和减少纤维化或异常增殖病症的生物性质的新化合物。在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗伤口以加速愈合(可通过促进特别是血管细胞的细胞增殖而加速伤口愈合)，由于慢性心肌缺血或心肌梗死导致的心肌灌注的正常化，血管阻塞之后侧支血管发育或者至缺血组织或器官的发展或增加，纤维化疾病，肝病，包括纤维化和硬化，肺纤维化，肾衰竭，肾纤维化，脑梗死(中风)，糖尿病，和嫁接或移植的组织或器官的血管生成。本发明化合物可证明对其有用的肾病症包括：放射造影肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾损伤和移植的适应症；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭。本文还示例了肌萎缩性侧索硬化、糖尿病和肌肉营养不良的治疗益处。而且，还提供了在异常增殖性疾病中的益处，所述异常增殖性疾病包括例如癌症、炎性皮肤病、银屑病、炎性关节病。
而且，在以希望的剂量与适当药学上可接受的载体配制后，本发明药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、皮下、皮内、眼内、局部(作为粉剂、软膏或滴剂)、口腔、作为口或鼻喷雾剂等方式施用给人类和其他动物，这取决于被治疗的疾病或疾患的严重度。在某些实施方案中，本发明化合物可以每天以受试者体重的约0.001mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约10mg/kg的剂量水平胃肠外施用，或者优选约1mg/kg至约50mg/kg、更优选约10mg/kg至约50mg/kg的剂量水平口服施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。还可以理解，可以给受试者施用小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量。在某些实施方案中，口服或胃肠外施用化合物。
此外，包括一种或多种本发明化合物的药物组合物还可以含有其他化合物或药剂，其与本发明化合物的联合施用是治疗上有利的。由于许多药剂用于治疗本发明化合物也对之有益的疾病和疾患，任何药剂可以被一起配制来施用。本文还包括协同制剂，至少一种本发明化合物和至少一种其他化合物的作用比各自单独给予时更有益。可以在治疗上与本发明化合物组合的药剂的非限制性实例包括(用此类组合治疗的疾病或病症的非限制性实例在括号中指示)：抗病毒剂和抗纤维化剂，例如干扰素α(乙型肝炎和丙型肝炎)、干扰素α和利巴韦林的组合(丙型肝炎)、拉米夫定(乙型肝炎)、阿德福韦酯(乙型肝炎)、干扰素γ(特发性肺纤维化、肝纤维化以及其他器官的纤维化)；抗凝剂，例如肝素和华法林(缺血性中风)；抗血小板药物，例如阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷(缺血性中风)；其他参与再生的生长因子，例如，vegf和fgf，以及这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；以及运动和形态发生剂。全反式视黄酸和活性类似物还可作为组合疗法来提供。
治疗试剂盒
在其他实施方案中，本发明涉及方便且有效进行根据本发明的方法的试剂盒。一般而言，药物包或试剂盒包括填充了本发明药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。这样的试剂盒特别适合固体口服形式、例如片剂或胶囊剂的递送。这样的试剂盒优选地包括许多单位剂量，并且还可以包括具有按照其预期用途而确定的剂量的卡片。如果需要，可以提供例如数字、字母或其他标记形式或具有日历插页的记忆辅助，指明其中可以施用剂量的治疗时间表的日期。或者，可以包括类似于或不同于药物组合物剂量形式的安慰剂剂量或钙膳食补充剂以提供其中每天摄取剂量的试剂盒。任选地与这些容器一起的可以是管理药品生产、使用或销售的政府机构规定形式的通知书，该通知书反映生产、使用或销售政府机构批准用于人类施用。
等同形式
随后的代表性实施例帮助示例说明本发明，并且不意图也不应该被解释为限制本发明范围。实际上，除了本文显示和描述的那些以外，本发明及其许多其他实施方案的各种调整对于参考本文件全部内容(包括随后的实施例和本文引用的科技和专利文献的参考文献)的本领域技术人员而言是明显的。还应该理解，那些引用的参考文献的内容在此通过引用并入以帮助示例说明技术状态。
以下实施例含有可以适合以其各种实施方案及其等同形式实施本发明的重要的其他信息、示例和指导。
示例
还可以通过示例说明制备或使用本发明化合物的一些方法的实施例来理解本发明化合物及其制备。然而，要理解，这些实施例不限制本发明。认为目前已知或进一步开发的本发明的变体形式落入如本文描述和如本文后面要求保护的本发明范围内。
1)合成方法的一般描述：
实践者具有小分子化学的完善文献以利用，结合本文包含的有关用于合成本发明化合物的合成策略、保护基团和其他材料和方法的指导的信息。
本文引用的各种参考文献提供了有关制备与本文描述的本发明化合物类似的化合物或相关中间体的有用的背景信息，以及有关可能感兴趣的此类化合物的配制、用途和施用的信息。
而且，将实践者引导至本文件提供的有关各种示例性化合物及其中间体的具体指导和实施例。
还通过示例说明制备或使用本发明化合物的一些方法的实施例来理解本发明化合物及其制备。然而，要理解，这些实施例不限制本发明。认为目前已知或进一步开发的本发明的变体形式落入如本文描述和如本文后面要求保护的本发明范围内。
根据本发明，可以使用任何可用的技术来生产或制备本发明化合物或包括它们的组合物。例如，可以使用多种液相合成方法，例如下文详细讨论的那些。可替代或附加地，可以使用本领域已知的许多组合技术、平行合成和/或固相合成方法的任何一种来制备本发明化合物。
如下文所述要理解的，可以根据本文描述的方法来合成许多本发明化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可获自商业供应商，例如aldrichchemicalcompany(milwaukee，wi)，bachem(torrance，ca)，sigma(st.louis，mo)，或者通过本领域普通技术人员公知的方法按照如下参考文献描述的程序来制备：fieser和fieser1991，“reagentsfororganicsynthesis”，第1-17卷，johnwileyandsons，newyork，ny，1991；rodd1989“chemistryofcarboncompounds”，第1-5卷和增刊，elseviersciencepublishers，1989；“organicreactions”，第1-40卷，johnwileyandsons，newyork，ny，1991；2001年3月，“advancedorganicchemistry”，第5版.johnwileyandsons，newyork，ny；和larock1990，“comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations”，第2版.vchpublishers。这些方案仅仅是可以合成本发明化合物的一些方法的示例，并且可以对这些方案进行各种调整，并将对看过本公开内容的本领域普通技术人员构成暗示。
可以使用常规技术来分离和纯化本发明的起始材料、中间体和化合物，包括过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规方法表征它们，包括物理常数和光谱数据。
一般的反应程序：
除非明确提出，否者使用磁力驱动搅拌棒来搅拌反应混合物。惰性气氛指干燥氩气或干燥氮气。通过适当制备的反应混合物样品的薄层色谱、质子核磁共振(nmr)或高压液相色谱(hplc)来监测反应。
一般制备程序：
除非明确提出，否则使反应混合物冷却至室温或以下，然后必要时用水或饱和氯化铵水溶液淬灭。通过在水和适当水不混溶溶剂(例如乙酸乙酯、二氯乙烷、二乙醚)之间分配来萃取期望的产物。用水、随后用饱和盐水溶液适当洗涤含有期望产物的萃取物。在认为含有产物的萃取物含有残余氧化剂的情况下，在前述洗涤程序之前，用饱和碳酸氢钠水溶液中的10％亚硫酸钠溶液洗涤萃取物。在认为含有产物的萃取物含有残余酸的情况下，在前述洗涤程序之前，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(除了期望产物本身具有酸性特征的那些情况下)。在认为含有产物的萃取物含有残余碱的情况下，在前述洗涤程序之前，用10％柠檬酸水溶液洗涤(除了期望产物本身具有碱性特征的那些情况下)。洗涤之后，经无水硫酸镁干燥含有期望产物的萃取物，然后过滤。然后通过在减压下、在适当温度(一般低于45℃)下旋转蒸发去除溶剂来分离粗产物。
一般的纯化程序：
除非明确提出，否则色谱纯化指二氧化硅快速柱色谱，使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱剂。合并含有适当纯化的期望产物的洗脱液并在适当温度下减压浓缩(一般低于45℃)至恒定质量。
1)示例性化合物的合成：
除非另外指出，否则起始材料可商业途径获得或通过本领域技术人员通过实验合成容易地获得。下面大体描述了有关本文大体上和以亚类和种类描述的化合物的合成的程序和一般指导。此外，合成指导可以参见kinoshita，m.等人.bull.chem.soc.jpn.1987，60，2151-2162；natchev，i.a.tetrahedron1988，44，1511-1522；almirante，n.等人.tetrahedronlett.1998，39，3287；和bellassoued和majidi，j.org.chem.1993，58，2517-2522；其完整内容在此通过引用并入。
而且，有关本文示例的化合物的合成指导可以参见bioorganic&medicinalchemistry15(2007)3692-3702；arkivoc2007(xiii)150-154；j.med.chem.784，1970；j.org.chem.2008，73，538-549；synth.commun.第32卷，第22期，第3399-3405页，2002；j.org.chem.2007，72，8543-8546；j.org.chem.2001，66，7945-7950；j.med.chem.2007，50，6116-6125；j.org.chem.1993，58，7899-7902；tetrahedron，第53卷，第33期，第11355-11368页，1997；synthesis2006，第6期，995-998；tetrahedronletters39(1998)9347-9350；synthesis-1986，620；美国专利/申请0208582；3,050,520；4,625,036；7,192,976；7,250,437；7,265,112；wo2005/073189或wo2004/058721。其他来源包括基于pct/us2004/022282的wo2005/007631和基于pct/us2001/16524的wo2002/03912。
示例性化合物的合成：
实施例-1：3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸.
步骤-1：1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮.
在室温下搅拌1-(4-氨基苯基)-2-乙基丁1-酮(3.825g，20mmol)和kscn(7.774g，80mmol)于乙酸(100ml)中的混合物，直至获得澄清溶液。逐滴添加溴的乙酸溶液(10ml)并在室温下搅拌混合物过夜。添加冰以将反应混合物冷却至0℃，用氢氧化铵碱化并过滤。用含5％甲醇的二氯甲烷(100ml)湿磨滤饼并过滤。用二氯甲烷(3×100ml)洗涤滤饼，并且合并的滤液经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.88(t，j＝7.2hz，6h)，1.50-1.68(m，2h)，1.70-1.88(m，2h)，3.25-3.38(m，1h)，5.71(br，2h)，7.56(d，j＝8.4hz，1h)，7.95(dd，j＝8.4，1.5hz，1h)，8.26(d，j＝1.5hz，1h)。
步骤-2：1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮.
在0℃下，向1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮(4.1g，16.51mmol)、乙腈(60ml)和水(60ml)的混合物中添加hbr(48％，18.7ml)并搅拌混合物5分钟。在0℃下，缓慢添加溶于水(10ml)中的亚硝酸钠(1.426g，20.64mmol)并搅拌15分钟。添加溶于水(20ml)中的溴化铜(ii)(4.816g，20.64mmol)并使反应物升温至室温，并在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯并通过硅藻土垫过滤混合物。用乙酸乙酯萃取水层并且合并的乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.89(t，j＝7.2hz，6h)，1.55-1.67(m，2h)，1.75-1.87(m，2h)，8.05-8.09(m，2h)，8.45(d，j＝0.6hz，1h)。
步骤-3：3-((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯.
在-10℃下，向1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮(937mg，3mmol)和3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(475mg，3.6mmol)于thf(20ml)中的混合物中添加氢化钠(60％，144mg，3.6mmol)并在-10℃下搅拌混合物15分钟。使反应物升温至室温并在室温下搅拌2小时。添加水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到3-((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.88(t，j＝7.5hz，6h)，1.34(s，6h)，1.54-1.60(m，2h)，1.73-1.85(m，2h)，3.28-3.35(m，1h)，3.71(s，3h)，4.63(s，2h)，7.71(d，j＝8.7hz，1h)，7.98(dd，j＝8.1hz，1h)，8.29(d，j＝1.5hz，1h)。ms(es+)：m/z364.2(mh+)。
步骤-4：3-((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。
在室温下，向3-((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(630mg，1.73mmol)于甲醇(15ml)中的溶液中添加硼氢化钠(131mg，3.46mmol)并搅拌混合物过夜。添加水并减压蒸发反应混合物。将残余物溶解水于中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到3-((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.75(m，6h)，1.04-1.27(m，8h)，1.34-1.54(m，2h)，1.71-1.78(m1h)，3.64(s，3h)，4.51(s，2h)，4.63(d，j＝6.3hz，1h)，7.22(dd，j＝8.7，1.5hz，1h)，7.55(m，2h)。
步骤-5：3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯和3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯.
将3-((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(25mg，0.0684mmol)和羰基二-三唑(25mg，0.152mmol)于乙腈(4ml)中的混合物加热至75℃并搅拌过夜。添加水并减压蒸发反应混合物。向残余物中添加水并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→5％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.74-0.83(m，6h)，1.11-1.29(m，10h)，2.51-2.54(m，1h)，3.68(s，3h)，4.47(s，2h)，5.22(d，j＝10.8hz，1h)，7.46(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)，7.60(d，j＝8.4hz，1h)，7.82(d，j＝1.5hz，1h)，7.90(s，1h)，8.33(s，1h)。继续洗脱柱，得到3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：60.76-0.87(m，6h)，1.16-1.37(m，10h)，2.35-2.39(m，1h)，3.68(s，3h)，4.44(s，2h)，5.17(d，j＝10.8hz，1h)，7.37(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)，7.63(d，j＝8.4hz，1h)，7.69(d，j＝1.5hz，1h)，8.45(s，2h)。
步骤-6：3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸.
在50℃下，将3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(10mg，0.024mmol)、氢氧化锂(5mg，0.12mmol)和水(0.5ml)于二噁烷(1ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应物，添加水并中和至ph6.5-7，并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→10％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.74-0.86(m，6h)，1.09-1.23(m，10h)，2.48-2.58(m，1h)，4.55(s，2h)，5.23(d，j＝11.1hz，1h)，7.46(dd，j＝6.6，2.1hz，1h)，5.56(d，j＝8.7hz，1h)，7.81(d，j＝1.8hz，1h)，7.90(s，1h)，8.35(s，1h)。ms(es+)：m/z403.2(mh+)。
实施例-2：3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸.
遵循以上程序，将3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯转化成3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.76-0.89(m，6h)，1.10-1.40(m10h)，2.36-2.46(m，1h)，4.61(s，2h)，5.21(d，j＝11.4hz，1h)，7.38(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，7.61(d，j＝8.1hz，1h)，7.72(d，j＝1.5hz，1h)，8.53(s，2h)。ms(es+)：m/z403.2(mh+)。
实施例-3：1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸
步骤-1：1-(((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯.
在-10℃下，向1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮(5g，16.02mmol和1-(羟基甲基)环戊烷甲酸乙酯(3.31g，19.22mmol)于thf(100ml)中的混合物中添加氢化钠(60％，769mg，19.22mmol)并在-10℃下搅拌混合物15分钟。使反应物升温至室温并在室温下搅拌2小时。添加水并且在减压下去除thf。添加水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.88(t，j＝7.5hz，6h)，1.22(t，j＝7.2hz，3h)，1.51-1.87(m，10h)，2.10-2.22(m，2h)，3.26-3.36(m，1h)，4.17(q，j＝6.9hz，2h)，4.69(s，2h)，7.71(dd，j＝8.4，0.3hz，1h)，7.98(dd，j＝6.9，1.5hz，1h)，8.29(d，j＝1.2hz，1h)。
步骤-2：1-(((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯.
在室温下，向1-(((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯(4.04g，10.02mmol)于乙醇(80ml)中的溶液中添加硼氢化钠(758mg，20.04mmol)并搅拌混合物过夜。添加水并减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到1-(((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ8.0-0.92(m，6h)，1.10-1.31(m，4h)，1.40-1.60(m，3h)，1.64-1.82(m，5h)，2.10-2.21(m，1h)，4.16(dq，j＝7.8，0.6hz，2h)，4.64(s，2h)，4.67-4.72(m，1h)，7.29(d，j＝9.0hz，1h)，7.60-7.65(m，2h)。
步骤-3：1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯和1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯.
将1-(((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯(4.07g，10.05mmol)和羰基二-三唑(4.947g，30.14mmol)于乙腈(80ml)中的混合物加热至75℃并搅拌24小时。添加水并减压蒸发反应混合物。向残余物中添加水并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→3％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.74-0.85(m，6h)，1.08-1.34(m，5h)，1.65-1.77(m，5h)，2.06-2.20(m，2h)，2.45-2.58(m，1h)，4.14(q，j＝6.9hz，2h)，4.62(s，2h)，5.12(d，j＝10.8hz，1h)，7.42(dd，j＝6.6，1.8hz，1h)，7.61(d，j＝8.4hz，1h)，7.76(d，j＝1.8hz，1h)，7.93(s，1h)，8.11(s，1h)。继续洗脱柱，得到1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.79-0.89(m，6h)，1.08-1.44(m，5h)，1.62-1.82(m，5h)，2.06-2.21(m，2h)，2.22-2.38(m，1h)，4.14(q，j＝7.2hz，2h)，4.63(s，2h)，5.06(d，j＝10.2hz，1h)，7.26(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，7.53(d，j＝1.8hz，1h)，7.63(d，j＝8.4hz，1h)，7.94(s，1h)，8.24(s，2h)。
步骤-4：1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸。
在50℃下，将1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯(1.5g，3.29mmol)、氢氧化锂(690mg，16.43mmol)和水(15ml)于二噁烷(30ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应物，添加水并中和至ph6.5-7，并且过滤所形成的白色沉淀，用水洗涤并干燥。通过用0→10％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.70-0.86(m，6h)，1.08-1.40(m，4h)，1.62-1.80(m，6h)，2.06-2.21(m，2h)，2.45-2.60(m，1h)，4.57(s，2h)，5.18(d，j＝11.1hz，1h)，7.44(dd，j＝8.1，1.5hz，1h)，7.58(d，j＝8.1hz，1h)，7.70(d，j＝1.8hz，1h)，7.91(s，1h)，8.31(s，1h)。ms(es+)：m/z429.2(mh+)。
实施例-4：1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸.
遵循以上程序，将1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸乙酯转化成1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.79-0.89(m，6h)，1.08-1.40(m，4h)，1.62-1.80(m，6h)，2.06-2.21(m，2h)，2.35-2.45(m，1h)，4.52(s，2h)，5.18(d，j＝11.1hz，1h)，7.37(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.63(d，j＝8.4hz，1h)，7.70(d，j＝1.8hz，1h)，8.48(s，2h)。ms(es+)：m/z429.2(mh+)。
实施例-5：1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸.
步骤-1：1-(((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯.
在-10℃下，向1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮(5g，16.01mmol)和1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(3.579g，19.21mmol)于thf(100ml)中的混合物中添加氢化钠(60％，769mg，19.21mmol)并在-10℃下搅拌混合物15分钟。使反应物升温至室温并且在室温下搅拌2小时。添加水并在减压下去除thf。添加水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.88(t，j＝7.5hz，6h)，1.22(t，j＝6.9hz，3h)，1.22-1.70(m，10h)，1.70-1.90(m，2h)，2.08-2.18(m，2h)，3.28-3.38(m，1h)，4.17(q，j＝7.2hz，2h)，4.65(s，2h)，7.70(dd，j＝8.4，0.6hz，1h)，7.98(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，8.28d(j＝1.2hz，1h)。
步骤-2∶1-(((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯.
在室温下，向1-(((6-(2-乙基丁酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(4.04g，10.02mmol)于乙醇(80ml)中的溶液中添加硼氢化钠(758mg，20.04mmol)并搅拌混合物过夜。添加水并减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到1-(((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯。ms(es+)：m/z420.2(mh+)。
步骤-3：1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯和1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯.
将1-(((6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(4.07g，10.05mmol)和羰基二-三唑(4.947g，30.14mmol)于乙腈(80ml)中的混合物加热至75℃并搅拌24小时。添加水并减压蒸发反应混合物。向残余物中添加水并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→3％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：60.78(t，j＝7.5hz，3h)，0.81(t，j＝7.5hz，3h)，1.19(t，j＝6.9hz，3h)，1.06-1.38(m，5h)，1.38-1.66(m，7h)，2.04-2.18(m，2h)，2.44-2.58(m，1h)，4.14(q，j＝6.9hz，2h)，4.58(s，2h)，5.12(d，j＝10.8hz，1h)，7.42(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，7.76(d，j＝1.8hz，1h)，7.93(s，1h)，8.11(s，1h)。继续洗脱柱，得到1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.80(t，j＝7.5hz，3h)，0.85(t，j＝7.5hz，3h)，1.19(t，j＝6.9hz，3h)，1.20-1.68(m，12h)，2.04-2.18(m，2h)，2.22-2.38(m，1h)，4.14(q，j＝6.9hz，2h)，4.58(s，2h)，5.06(d，j＝10.5hz，1h)，7.26(dd，j＝8.4，2.1hz，1h)，7.53(d，j＝2.1hz，1h)，8.24(s，2h)。
步骤-4：1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸.
在50℃下将1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(1.5g，3.29mmol)、氢氧化锂(690mg，16.43mmol)和水(15ml)于二噁烷(30ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应物，添加水并中和至ph6.5-7，并且过滤所形成的白色沉淀，用水洗涤并干燥。通过用0→10％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.76(t，j＝7.5hz，3h)，0.82(t，j＝7.5hz，3h)，0.92-1.42(m，10h)，1.66-1.86(m，2h)，2.22-2.72(m，3h)，4.37(s，2h)，5.08(d，j＝10.8hz，1h)，7.28(d，j＝8.4，hz，1h)，7.46(d，j＝8.4hz，1h)，7.67(s，1h)，7.96(s，1h)，8.17(s，1h)。ms(es+)：m/z443.2(mh+)。
实施例-6：1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸.
遵循以上程序，将1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯转化成1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.75(t，j＝6.9hz，3h)，0.82(t，j＝6.9hz，3h)，0.92-1.42(m，10h)，1.66-1.86(m，2h)，2.18-2.40(m，3h)，4.40(s，2h)，5.12(d，j＝10.2hz，1h)，7.0-7.15(br，lh)，7.30-7.48(br，1h)，8.15(s，1h)，8.37(s，2h)。ms(es+)：m/z443.2(mh+)。
实施例-7：4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸.
步骤-1：1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-醇.
向1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-酮(200mg，0.64mmol)于甲醇(7ml)中的溶液中添加硼氢化钠(50mg，1.322mmol)并搅拌混合物3小时。添加水并减压蒸发。将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发。通过用0→10％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-醇。ms(es+)：m/z314.2(m+)。
步骤-2：4-(6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯.
使1-(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)-2-乙基丁1-醇(40mg，0.127mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(25.3mg，0.14mmol)、四(三苯基膦)钯(14.7mg，0.013mmol)、碳酸钾(53mg，0.381mmol)、dme(2ml)和水(0.4ml)的混合物脱气，填充n2，并且加热至80℃并搅拌过夜。蒸发反应混合物。通过使用0→30％乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化粗产物，得到4-(6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.88(t，j＝7.2hz，3h)，0.90(t，j＝7.2hz，3h)，1.18-1.36(m，2h)，1.40-1.58(m，2h)，1.58-1.70(m，1h)，3.95(s，3h)，4.79(d，j＝6.3hz，1h)，7.43(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，7.87(d，j＝1.8hz，1h)，8.01(d，j＝8.4hz，1h)，8.10(s，4h)。
步骤-3：4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯和4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯.
4-(6-(2-乙基-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(43mg，0.116mmol)和羰基二-三唑(38.2mg，0.233mmol)于乙腈(7ml)中的混合物加热至75℃并搅拌24小时。添加水并减压蒸发反应混合物。向残余物中添加水并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过用0→5％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.79(t，j＝7.2hz，3h)，0.83(t，j＝7.2hz，3h)，1.20-1.40(m，4h)，2.55-2.68(m，1h)，3.92(s，3h)，5.34(d，j＝11.1hz，1h)，7.67(dd，j＝8.7，1.8hz，1h)，7.93(s，1h)，8.01(d，j＝8.7hz，1h)，8.05-8.18(m，5h)，8.39(s，1h)。继续洗脱柱得，到4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.81(t，j＝7.5hz，3h)，0.86(t，j＝7.5hz，3h)，1.20-1.44(m，4h)，2.40-2.55(m，1h)，3.92(s，3h)，5.30(d，j＝11.1hz，1h)，7.55(dd，j＝8.4，1.8hz，1h)，8.01(d，j＝1.5hz，1h)，8.03(d，j＝8.4hz，1h)，8.08(s，4h)，8.53(s，2h)
步骤-4：4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸.
在50℃下，将4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(15mg，0.036mmol)、氢氧化锂(7.5mg，0.18mmol)和水(0.5ml)于二噁烷(1ml)中的混合物搅拌过夜。浓缩反应物，添加水并中和至ph6.5-7，并且蒸发。将残余物溶解于含5％甲醇的二氯甲烷中，过滤并减压蒸发。通过用0→10％甲醇/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.78(t，j＝7.2hz，3h)，0.83(t，j＝7.2hz，3h)，1.10-1.40(m，4h)，2.50-2.66(m，1h)，5.33(d，j＝11.4hz，1h)，7.62(dd，j＝8.7，1.5hz，1h)，7.90-8.04(m，4h)，8.04-8.14(m，3h)，8.41(s，1h)。ms(es+)：m/z407.2(mh+)。
实施例-8：4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸.
遵循以上程序，将4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯转化成4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸。1hnmr(cdcl3，300mhz)：δ0.79(t，j＝7.8hz，3h)，0.86(t，j＝7.2hz，3h)，1.10-1.44(m，4h)，2.34-2.48(m，1h)，5.22(d，j＝11.1hz，1h)，7.41(d，j＝8.7，1h)，7.86-8.00(m，4h)，8.04-8.14(m，2h)，8.46(s，2h)。ms(es+)：m/z407.2(mh+)。
使用上述方法，可以制备以下额外化合物：2-氯-4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸、2-氯-4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸、4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸、4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸、4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸、4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸、1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丁烷甲酸、1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环庚烷甲酸、1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丙烷甲酸、1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丁烷甲酸、1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环庚烷甲酸、1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环丙烷甲酸、2-乙基-2-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)丁酸及2-乙基-2-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)丁酸。
实施例9：体外生物活性：
cyp26抑制.在底物消耗测定中测试式(i)化合物在小鼠微粒体中atra代谢的活性。通过xenotech从用atra治疗4天的小鼠的肝脏产生小鼠微粒体以诱导cyp26。在含有nadph再生系统(bdbiosciences目录号451200和451220)的100mm磷酸盐缓冲液(ph7.4)中以0.1mg蛋白/ml的终浓度测试这些微粒体的atra代谢。以100μl反应体积进行测定，并用等体积甲醇终止。使用hplc和lc-ms/ms测定孵育开始和结束时的atra浓度。与正常微粒体相比，“诱导的”小鼠微粒体具有极大增加的cyp26转录和atra代谢活性(～100倍)，并且atra代谢活性展示了km为～4nm的经典michaelis-menten动力学，其类似于针对人类重组酶报道的km(～10nm)。在大约10nm的起始atra浓度和显著底物周转条件下，本发明化合物以2nm的ic50完全抑制atra代谢。式(i)的其他化合物是类似有效的，例如具有1.6nm的ic50。大部分本发明化合物显示了＜1.0um的ic50。
以下式(i)化合物以＜1.0μm的ic50抑制了cyp26：
1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环己烷甲酸；1-(((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)甲基)环戊烷甲酸；3-((6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸；3-((6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸；4-(6-(2-乙基-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸；4-(6-(2-乙基-1-(4h-1，2，4-三唑-4-基)丁基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸。
对其他p450酶的选择性。为了评估本文示例的化合物的选择性，评价了针对cyp3a4的活性，负责许多药物代谢及其抑制的细胞色素p450酶可以因此导致药物-药物相互作用。商业途径可获得的重组酶和测定试剂盒用于该测试。证明化合物具有针对cyp3a4的选择性。评价的其他cyp酶包括cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp17和cyp19。所有化合物对cyp26的抑制作用都是对至少一种其他cyp酶的抑制作用的至少两倍；即，对cyp26的抑制的ic50是对一种或多种其他cyp酶的ic50的至少一半。