本发明涉及药物化学合成领域，尤其是一种反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法。
背景技术：
反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺是抗皮肤寄生虫(疥螨)药和抗皮脂溢出药的原料药，最新研究证实对真菌和细菌有明显抑制作用，另外也用于化妆品添加剂。
结构式如下：
文献资料显示，反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的制备方法，通常是以巴豆酸为起始原料经与氯化亚砜反应制得巴豆酰氯，再与N-乙基邻甲苯胺反应，或者与N-乙基邻甲基苯甲酰胺反应，反应式如下：
英国专利GB615137A披露了反应式(1)的方法路线，采用不用溶剂直接加热
反应，该方法反应不易操作，生产设备要求高。
日本专利JP2006249039A披露了反应式(1)的方法路线，采用甲苯作溶剂，同时也披露了用相转移催化剂三乙基苄基氯化胺分离提纯产物的方法过程，该方法操作繁琐，纯化过程复杂，重复性差。
《中国药科大学学报》在1991年第1期56页披露了反应式(2)的方法路线，该方法不具有原子性，成本高。
上述方法用以巴豆酸为起始原料经与氯化亚砜反应制得巴豆酰氯，制备过程中产生大量氯化氢气体，产生大量三废，造成环境污染。制得的巴豆酰氯进行酰化反应，在反应过程中不可避免地产生大量氯化氢加合物和顺式异构体，大量的氯化氢加合物使产品氯离子指标高；顺式异构体是产品的重要质量指标。顺式异构体含量高直接影响产品质量，使成品药疗效降低。用上述方法制得的产品即使反复精制纯化，也很难得到高品质的产品。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术中的不足，提供一种产生三废污染小，生产成本低转化率高的反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法，所述合成方法如下：
(1)在反应容器中加入溶剂和巴豆酸，搅拌在50℃以下，滴入醇钠溶液，滴完加热蒸去醇，降温至室温；
(2)在步骤1获得的反应混合物中，加入N-乙基邻甲苯胺，搅拌加热至60℃，在60℃～90℃滴加三氯化磷，滴加完毕继续在60℃～90℃保温0.5～1.5小时，然后缓缓加热至100℃，在100℃～130℃保温1～2小时，保温结束降温至室温；
(3)向步骤2获得的反应液中加入水，充分搅拌混合后静置、分层，分去水层；再加入液碱，充分搅拌混合后静置、分层，分去碱水层；再加入醋酸水溶液，充分搅拌混合后静置、分层，分去酸水层；最后用纯化水洗三次，得到粗品溶液。
(4)粗品溶液投入到蒸馏容器中，蒸馏回收溶剂，然后再收集150±2℃/10mmHg馏份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺。
进一步的，所述溶剂选用甲苯、乙苯、二甲苯氯苯、二氯苯中的一种。
进一步的，所述溶剂优选用乙苯。
进一步的，所述醇钠溶液选用甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-乙醇溶液、叔丁醇钠-叔丁醇溶液中的一种。
进一步的，所述醇钠溶液择用甲醇钠-甲醇溶液。
进一步的，所述巴豆酸和醇钠的摩尔比为1:1～1.05。
进一步的，所述巴豆酸和醇钠的摩尔比为1︰1.03。
进一步的，所述巴豆酸、N-乙基邻甲苯胺、三氯化磷的摩尔比为1:1～1.05:0.32～0.35。
进一步的，所述巴豆酸、N-乙基邻甲苯胺、三氯化磷的摩尔比为1︰1.03︰0.33。
合成路线如下：
采用本发明的技术方案的有益效果是：
1、不使用常规的将巴豆酸用氯化亚砜制成巴豆酰氯再与N-乙基邻甲苯胺酰胺化，减少了三废污染，同时缩短了反应过程。
2、使用醇钠制备巴豆酸钠盐，不需要高温、常时间脱水，降低了能耗，而且操作简便。
3、在合成过程中，制备巴豆酸钠盐后，采用一锅法直接与N-乙基邻甲苯胺酰胺化，简化了操作工艺，减少了杂质的生成，提高了生成物的质量，提高了反应收率。
4、在合成过程中通过反应条件的控制，避免了异构体产生，减少氯化氢加合物的生成，从而以高的转化率，得到高品质的产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在1L反应瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，搅拌下滴入215g30％甲醇钠-甲醇溶液溶液，反应放热，用水浴降温控制在50℃以下，滴完加热蒸去甲醇，降温至室温。加入165gN-乙基邻甲苯胺，搅拌加热至60℃，在60℃～70℃滴加52.6g三氯化磷，滴加完毕继续在60℃～70℃保温0.5小时，然后缓缓加热至100℃，在100℃～110℃保温2小时，保温结束降温至室温。反应液中加入300g自来水，充分搅拌混合后静置、分层，分去水层。有机层加入100g15％液碱，充分搅拌混合后静置、分层，分去碱水层。再加入15g30％醋酸水溶液，充分搅拌混合后静置、分层，分去酸水层。最后用每次50g纯化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸馏瓶中，蒸馏回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg馏份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，纯度99.2％；顺式异构体0.3％；氯离子<50ppm。
实施例2
在1L反应瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，搅拌下滴入215g30％甲醇钠-甲醇溶液溶液，反应放热用水浴降温控制在50℃以下，滴完加热蒸去甲醇，降温至室温。加入165gN-乙基邻甲苯胺，搅拌加热至60℃，在70℃～80℃滴加52.6g三氯化磷，滴加完毕继续在70℃～80℃保温0.5小时，然后缓缓加热至100℃，在110℃～120℃保温1小时，保温结束降温至室温。反应液中加入300g自来水，充分搅拌混合后静置、分层，分去水层。有机层加入100g15％液碱，充分搅拌混合后静置、分层，分去碱水层。再加入15g30％醋酸水溶液，充分搅拌混合后静置、分层，分去酸水层。最后用每次50g纯化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸馏瓶中，蒸馏回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg馏份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，纯度99.1％；顺式异构体0.45％；氯离子<100ppm。
实施例3
在1L反应瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，搅拌下滴入208g30％甲醇钠-甲醇溶液溶液，反应放热用水浴降温控制在50℃以下，滴完加热蒸去甲醇，降温至室温。加入156.84gN-乙基邻甲苯胺，搅拌加热至60℃，在80℃～90℃滴加51g三氯化磷，滴加完毕继续在60℃～70℃保温0.5小时，然后缓缓加热至100℃，在100℃～110℃保温2小时，保温结束降温至室温。反应液中加入300g自来水，充分搅拌混合后静置、分层，分去水层。有机层加入100g15％液碱，充分搅拌混合后静置、分层，分去碱水层。再加入15g30％醋酸水溶液，充分搅拌混合后静置、分层，分去酸水层。最后用每次50g纯化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸馏瓶中，蒸馏回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg馏份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，纯度99.0％；顺式异构体0.47％；氯离子<100ppm。
实施例4
在1L反应瓶中加入300g乙苯和100g巴豆酸，搅拌下滴入219.3g30％甲醇钠-甲醇溶液溶液，反应放热用水浴降温控制在50℃以下，滴完加热蒸去甲醇，降温至室温。加入165gN-乙基邻甲苯胺，搅拌加热至60℃，在60℃～70℃滴加55.8g三氯化磷，滴加完毕继续在60℃～70℃保温0.5小时，然后缓缓加热至100℃，在100℃～110℃保温2小时，保温结束降温至室温。反应液中加入300g自来水，充分搅拌混合后静置、分层，分去水层。有机层加入100g15％液碱，充分搅拌混合后静置、分层，分去碱水层。再加入15g30％醋酸水溶液，充分搅拌混合后静置、分层，分去酸水层。最后用每次50g纯化水洗三次，得到粗品溶液。粗品溶液投入到1L蒸馏瓶中，蒸馏回收乙苯，然后再收集150±2℃/10mmHg馏份，得到成品反式N-乙基-N-(2-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，纯度99.1％；顺式异构体0.43％；氯离子<100ppm。
上述实施例中乙苯也可以换做甲苯、二甲苯氯苯或二氯苯；
上述实施例中甲醇钠-甲醇溶液也可换做乙醇钠-乙醇溶液或叔丁醇钠-叔丁醇溶液。
尽管上述实施例已对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。