羧酸取代的（杂）芳环类衍生物及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物
技术领域：
：，具体涉及一类化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物具有抑制黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1活性的用途，并可用于预防或治疗与血中尿酸值偏高有关的疾病。
背景技术：
：：尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。在人类中，尿酸主要经肾脏排泄，其排泄量占总排泄量的近三分之二。当尿酸产生过多或者排泄障碍，使尿酸蓄积引发人体内血中尿酸浓度升高，进而导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即为高尿酸血症。高尿酸血症可分类为(1)尿酸生成过多型、(2)尿酸排泄不良型和(3)混合型，此类分型诊断有助于发现高尿酸血症的病因并给予针对性治疗。随着血中尿酸浓度过饱和，尿酸钠盐开始形成结晶并沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中，当体内尿酸水平发生快速变化、局部创伤引起微小晶体释放或尿酸盐晶体蛋白包衣发生改变时，引起反复发作性炎性反应，继而诱发痛风。痛风特指急性特征关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。此外，痛风还与高血压、代谢综合征、高脂血症、糖尿病和胰岛素抵抗等多种病症相关(TerkeltaubRA.Clinicalpractice.Gout[J].NEnglJMed.2003,349:1647-1655)(SchlesingerN,SchumacherHRJr.Gort:canmanagementbeimproved？[J].CurrOpinRheumatol.2001,13:240-244)。高尿酸血症和痛风是危害人类健康的严重的代谢性疾病；有数据表明，约5％-12％的高尿酸血症患者最终发展为痛风。尿酸是高尿酸血症及痛风发生的物质基础，因此，降低血中尿酸浓度可用于预防或治疗高尿酸血症和痛风，并降低罹患其他高尿酸血症及通风并发症的风险。目前，降低尿酸水平的药物有抑制尿酸生成药和尿酸促排药物。尿酸源自饮食摄入和内源合成的嘌呤体，其最终是通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤而生成。所以黄嘌呤氧化酶(Oxanthineoxidase)被视作抑制尿酸生成药物的一个重要靶点。现有的尿酸生成抑制药别嘌呤被报道能有效治疗高尿酸血症和由其引起的各种疾病，但也被指产生严重的副作用如中毒综合征、再生障碍性贫血、肝功能异常、剥脱性皮炎和史-约综合征等(KazuhideOginoand2persons,NipponRinsho(JapanClinical),2003,Vol.61,Extraedition1,pp.197-201)。因此需要开发有效且具备低毒副作用的药剂。另一方面，约90％的高尿酸血症是由尿酸排泄减少引起，尿酸在肾脏的排泄主要包括4个过程：肾小球的滤过、肾小管和集合管的重吸收、肾小管和集合管分泌以及分泌后的重吸收，每个过程都是由相应的蛋白参与完成，最后仅有8％-12％的尿酸排出体外(刘若霞，臧路平，吴新荣，山东医药[J]，2012年第52卷第28期)。尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)是由Enomoto等发现的位于肾近曲小管上皮细胞刷状缘侧，参与尿酸在肾近曲小管的重吸收的一种跨膜转运蛋白。hURAT1由染色体11q13上的SLC22A12基因编码，含有10个外显子和9个内含子，由555个氨基酸残基，12个跨膜结构以及位于细胞内部的-NH2和-COOH末端组成。研究发现肾性低尿酸血症患者携带的SLC22A12基因发生突变，丧失编码URAT1成熟蛋白的能力，由此确定URAT1是肾性低尿酸血症的致病基因(Enomoto,KimuraH,ChairoungduaA,etal.Molecularidentificationofarenalurateanionexchangerthatregulatesblooduratelevels[J].Nature,2002,417(6887):447-452)，其对肾脏的尿酸重吸收功能具有重要意义且与血中尿酸值的调控密切相关。因此，具有URAT1抑制活性的物质可促进血中尿酸的排泄，用于治疗和预防与血中尿酸值偏高有关的疾病，包括高尿酸血症、痛风、痛风石、痛风性关节炎、高尿酸血症相关性肾障碍、尿路结石等等。已有相关报道称，将别嘌醇和具有促尿酸排泄药物联合使用比单独使用别嘌醇具有更佳的降血尿酸效果(STakahashi，Ann.Rheum.Dis.,2003,62,572-575)。因此，通过促尿酸排泄药和尿酸生成抑制药的联合使用可以取得单一用药所不能达到的治疗效果并避免相应的风险，例如，对于尿酸排泄不良型高尿酸血症，单独使用促尿酸排泄药有可能引发尿路结石的风险，因此联合使用尿酸生成抑制药可以取得预期更高的治疗效果。既能抑制黄嘌呤氧化酶又能抑制URAT1药物，将为患者提供更好的治疗效果，同时比联合用药更加方便。这类药物已经成为治疗高尿酸血症，痛风及与高尿酸血症相关的疾病的研发热点。发明概要以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本发明提供了一类具有黄嘌呤氧化酶和URAT1双重抑制活性的化合物，用于制备预防或治疗与血中尿酸值偏高有关的疾病，比如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症等；本发明化合物能够很好地抑制黄嘌呤氧化酶和URAT1，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。具体地说：一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，U为苯基或5-6元杂芳基；各R1和R2独立地为氢原子、氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代；T为氢原子、氘原子、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基或三氟甲基；X为CR4或N；R4为氢原子、氘原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；Y和Z各自独立地为C、CH或N；为单键或双键；Q为苯环、4-7元碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环；各R3独立地为氢原子、氘原子、卤原子、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、苯基、萘基或G；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基或G的取代基所取代；G为取代的C1-6脂肪烃，该取代的C1-6脂肪烃中0-3个亚甲基可独立任选地被J替代；J为-NH-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-SO-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-SO2NH-或-NHC(＝O)NH-；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；条件是：(1)当T为氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基时，R1为羟基；(2)当T为氢原子时，为且Q为4-7元碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环；(3)当T为硝基时，R1为氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在一些实施例中，式(I)所示的化合物为式(II)所示的化合物，或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，Q、U、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，U为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、恶唑基或异恶唑基。在一些实施例中，式(I)所示的化合物为式(III)所示的化合物，或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，Q、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，各R1和R2独立地为氢原子、氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、3-6元环烷基或3-6元杂环基独立任选地被1、2或3个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在另一些实施例中，各R1和R2独立地为氢原子、氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。在一些实施例中，各R3独立地为氢原子、氘原子、卤原子、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、乙酰基、氨基甲酰基、丙基磺酰氨基、环丙基、环丁基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯基或萘基。在一些实施例中，R4表示氢原子、氘原子、卤原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在一些实施例中，为在一些实施例中，为其中“*1”表示与U相连的一端。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明公开的化合物。在一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一些实施例中，本发明所述的药物组合物，进一步地包含用于预防或治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的药物，所述药物的活性成分与本发明公开的化合物不同，所述药物为秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素、抑制尿酸生成药、促尿酸排泄药、尿碱化剂或它们的任意组合。另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物的高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍或尿石症，所述哺乳动物包括人类。另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低血中尿酸水平。另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1。另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1抑制剂。本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本发明的详细说明书定义和一般术语现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。术语“烯基”表示直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-12个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-4的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。术语“卤代烷基”，“卤代烷氧基”或“卤代烷基氨基”表示烷基，烷氧基或烷基氨基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基，烷氧基或烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的环状烃基。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“碳环基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的环状烃基。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个碳原子。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“碳环”表示含有3-12个碳原子的，非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的环状烃。合适的碳环包括，但并不限于，环烷烃、环烯烃和环炔烃。在一实施方案中，碳环包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环包含3-6个碳原子。碳环的实例进一步包括，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷，等等。所述碳环可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环”是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环的实例包括，但不限于：环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、1,3-二氧环戊烷、二硫环戊烷、四氢吡喃、二氢吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、二噁烷、二噻烷、噻噁烷、高哌嗪、高哌啶、二氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氧氮杂二氮杂硫氮杂2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。杂环中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷、氧代-1,3-噻唑烷、2-哌啶酮、3,5-二氧代哌啶和嘧啶二酮。杂环中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜、1,1-二氧代硫代吗啉。所述的杂环可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“r个原子组成的”，其中r是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是r。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而十氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。术语“氰基”或“CN”表示一个氰基结构，这种基团可以与其他基团相连接。术语“硝基”或“NO2”表示一个硝基结构，这种基团可以与其他基团相连接。术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单价或多价单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的单价或多价的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳香环”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的。在一实施方案中，芳香环为由6-10个环原子组成的，且其中至少一个环是芳香族的碳环体系。芳香环的实例可以包括苯、萘和蒽。所述芳香环可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香族的环包含一个或多个杂原子，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基；在另一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、异噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”均表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香族的环包含一个或多个杂原子。所述杂芳环或杂芳族化合物任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，杂芳环或杂芳族化合物为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳环或杂芳族化合物；在另一实施方案中，杂芳环或杂芳族化合物为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳环或杂芳族化合物。杂芳环或杂芳族化合物的实例包括，但并不限于，呋喃、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噻三唑、四唑、三唑、噻吩、1H-吡唑、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、四嗪；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，等等。术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式b所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R可在C环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，如式c1～式c19所示。像本发明所描述的，一个连接键连接到环的中心上形成的环体系(如式d所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式d代表D环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连。如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R只可以在与其相连的环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式e代表A环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式f，式g，式h和式i所示。术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展，但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失，其也包括对所述症状的预防性治疗，尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)介导，或者(ii)与黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1活性相关，或者(iii)由黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1的活性；或者(3)降低或抑制黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1活性；或者至少部分地降低或抑制黄嘌呤氧化酶或尿酸盐阴离子转运体1表达的有效的本发明化合物的量。如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者，可以对血中尿酸浓度产生影响。如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。本发明的化合物的描述本发明公开了一类羧酸取代的(杂)芳环类衍生物，其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，药物制剂及其组合物，可作为黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1抑制剂，对人类血中尿酸值偏高的症状或疾病，比如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的治疗有潜在的用途。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，Q、U、T、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，U为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施例中，各R1和R2独立地为氢原子、氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在一些实施例中，T为氢原子、氘原子、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基或三氟甲基。在一些实施例中，X为CR4或N；其中，R4具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，R4为氢原子、氘原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基。在一些实施例中，Y和Z各自独立地为C、CH或N。在一些实施例中，为单键或双键。在一些实施例中，Q为苯环、4-7元碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环。在一些实施例中，各R3独立地为氢原子、氘原子、卤原子、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、苯基、萘基或G；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基或G的取代基所取代；其中，G具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，G为取代的C1-6脂肪烃，该取代的C1-6脂肪烃中0-3个亚甲基可独立任选地被J替代；其中，J具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，J表示-NH-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-SO-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-SO2NH-或-NHC(＝O)NH-。在一些实施例中，m为0、1、2或3。在一些实施例中，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，本发明所述的化合物，条件是：当T为氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基时，R1为羟基。在一些实施例中，本发明所述的化合物，条件是：当T为氢原子时，为且Q为4-7元碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环。在一些实施例中，本发明所述的化合物，条件是：当T为硝基时，R1为氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基氨基、3-8元环烷基或3-8元杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在一些实施例中，式(I)所示的化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，Q、U、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，U为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、恶唑基或异恶唑基。在一些实施例中，式(I)所示的化合物为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，Q、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，式(I)所示的化合物为式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，Q、X、Y、Z、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的含义。在一些实施例中，各R1和R2独立地为氢原子、氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、3-6元环烷基或3-6元杂环基；其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基氨基、3-6元环烷基或3-6元杂环基独立任选地被1、2或3个选自羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在另一些实施例中，各R1和R2独立地为氢原子、氘原子、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。在一些实施例中，各R3独立地为氢原子、氘原子、卤原子、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、乙酰基、氨基甲酰基、丙基磺酰氨基、环丙基、环丁基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯基或萘基。在一些实施例中，R4为氢原子、氘原子、卤原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在一些实施例中，为在一些实施例中，为其中“*1”表示与U相连的一端。还在一些实施例中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：除非另作说明，式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物和/或用于分离本式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的对映体的中间体。可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括本发明公开化合物溶剂化的和未溶剂化的形式。本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。另一方面，本发明涉及制备式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的中间体。另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。本发明化合物的药物组合物、制剂和给药本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种预防或治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的药物，所述药物的活性成分与本发明公开的化合物不同。预防或治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的药物包括但不限于：秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素、抑制尿酸生成药、促尿酸排泄药、尿碱化剂或它们的任意组合。所述的治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的药物为秋水仙碱、吲哚美辛、依托考昔、双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布、塞来昔布、美洛昔康、强的松、琥珀酸氢化考的松、别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、奥昔嘌醇、非布索坦、重组黄曲霉菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶、碳酸氢钠片、枸橼酸钾钠合剂或它们的任意组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1的量。本发明组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。剂量范围通常为每个患者每天约0.5mg到1.0g，可以单剂或多剂的形式给药。在一个实施方案中，剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg；在还另一实施方案中为每个患者每天约5mg至50mg。也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者给药以获得对黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1有效的拮抗作用。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000∶1至约1∶1000，例如约200∶1到约1∶200。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除了与本发明化合物不相容(例如产生任何不良的生物学效应或者其他以有害方式与药学可接受的组合物中任何其他组分相互作用)的任何常规载体介质，它的使用涵盖在本发明的范围之内。本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配制。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。本发明化合物和组合物的用途本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的药品，也可以用于制备用于抑制黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1的其他药品。具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制黄嘌呤氧化酶和尿酸盐阴离子转运体1，本发明的化合物可以作为预防或治疗人类高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症的药物。本发明的化合物或组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症有关的肾脏障碍和尿石症。本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。治疗方法在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是经鼻内给药。在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之一同以药物组合物形式给药。对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。一般合成步骤为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-M(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent1260HPLC(柱子型号：AgilentzorbaxEclipsePlusC18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。下面简写词的使用贯穿本发明：AcOH乙酸CDC13氘代氯仿CD3OD氘代甲醇DBU1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DMAP4-二甲氨基吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DMSO-d6氘代二甲基亚砜g克h小时min分钟mmol毫摩尔M摩尔每升℃摄氏度H2SO4硫酸HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯NBSN-溴代琥珀酰亚胺MeCN、CH3CN乙腈MeOH甲醇mL、ml毫升NMPN-甲基吡咯烷酮RT、rt、r.t.室温rpm转每分钟Rt保留时间TFA三氟乙酸THF四氢呋喃制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。其中，L表示离去基团，包含但不限于卤素原子和三氟甲磺酰氧基；Ra表示氢原子或C1-4烷基，或者两个Ra结合在一起形成环；Rb表示C1-4烷基；Rc表示C1-4烷基；通过适当反应，Re、Rd和与其相连接的原子一起可以形成Q环，Re和Rd的具体示例包括但不限于Re为C2-3烯基时，Rd为羟基，或者Re为时，Rd为2,2,2-三氟乙酰胺基；通过与原甲酸三乙酯反应，Rg、Rh和与其相连接的原子一起可以形成Q环，Rg和Rh的具体示例包括但不限于Rg为羟基或氨基，Re为氨基。除非另外说明，Q、U、T、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本发明所述的定义。合成方案1化合物(7)可以通过下列过程制备得到：不同取代基取代的杂环或碳环化合物(1)在[钯]的催化下与含硼酸酯结构的化合物(2)发生偶联反应得到化合物(3)；化合物(3)在酸性或碱性条件下发生反应生成化合物(7)。中间体合成方案1通过本方案可制备得到中间体化合物(1a)。不同取代基取代的化合物(4)与氨气的甲醇溶液反应得到化合物(5)，化合物(5)在三氯氧磷的作用下生成化合物(1a)。中间体合成方案2化合物(1a)亦可以通过本方案制备得到。不同取代基取代的化合物(6)与氨水及碘单质反应生成化合物(1a)。中间体合成方案3化合物(1a)还可以通过本方案制备得到。不同取代基取代的化合物(8)与氨水反应，所得酰胺在三氯氧磷脱水条件下反应得到化合物(1a)。中间体合成方案4化合物(1a)亦可以通过本方案制备得到。不同取代基取代的化合物(9)可与叠氮化钠或亚硝基叔丁酯反应得到化合物(1a)。中间体合成方案5化合物(1b)可以通过本方案制备得到。不同取代基的化合物(10)在合适的条件下反应关环得到化合物(1b)。合成方案2不同取代基的化合物(11)和原甲酸三乙酯反应得到化合物(3)，化合物(3)在酸性或碱性条件下发生反应生成化合物(7)。以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例实施例1:4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯将3-溴-4-羟基苯甲酸(10.0g,46.1mmol)和甲醇(120mL)加入500mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加二氯亚砜(7.35mL,101mmol)，滴加完毕后，反应混合物在氮气保护下，90℃搅拌12个小时。减压除去溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,10.0g,94％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:228.0[M-2]-。第二步3-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(10.0g,43.3mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(8.06mL,52.0mmol)，碳酸铯(28.2g,86.6mmol)和无水DMF(60mL)加入250mL单口瓶中。反应混合物在氮气保护下，160℃搅拌6个小时。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色固体,5.5g,37％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:348.1[M+2]+。第三步7-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯将多聚磷酸(5.00g)和氯苯(40mL)加入100mL单口瓶中，氮气保护下，加热至回流，然后向反应瓶中滴加3-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.68g,10.6mmol)的氯苯(40mL)溶液。反应混合物在145℃搅拌2个小时。将反应混合物冷却至室温，倾出上层有机相，有机相减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.40g,15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),3.97(s,3H)。第四步7-溴苯并呋喃-5-甲酰胺将7-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯(400mg,1.56mmol)和氨气甲醇溶液(20mL,7M)加入50mL封管中，密闭，反应混合物在150℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,0.26g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第五步7-溴苯并呋喃-5-甲腈将7-溴苯并呋喃-5-甲酰胺(0.39g,1.62mmol)和甲苯(20mL)加入50mL单口瓶中，向反应瓶中滴加三氯氧磷(0.74mL,8.1mmol)，反应混合物在120℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,0.32mg,90％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第六步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将7-溴苯并呋喃-5-甲腈(0.32g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.36g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.29g,76％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。第七步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.29g,0.99mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.40g,9.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.18g,65％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+；HPLC:purity＝97％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(s,2H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H)。实施例2:4-(3-氰基萘-1-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-氨基-4-溴-2-萘甲酸将3-氨基-2-萘甲酸(7.48g,40mmol)和干燥的DMF(100mL)加入250mL两口瓶中，将反应瓶冷却至0℃，然后向反应瓶中分批加入NBS(7.46g,42mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌16h。向反应瓶中加入水(200mL)和乙酸乙酯(160mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(黄色固体,10.4g,98％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:267.0[M+2]+。第二步4-溴-2-萘甲酸将3-氨基-4-溴-2-萘甲酸(5.32g,20mmol)，甲苯(100mL)和乙醇(35mL)加入100mL单口瓶中，将反应瓶冷却至0℃，向反应瓶中慢慢滴加H2SO4(3.5mL,98％)，然后分批加入亚硝酸钠(3.0g,43mmol)，加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后回流反应1.5h。将反应液冷却至室温，向反应瓶中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分出有机相，有机相再用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(黄色固体,3.57g,71％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:247.9[M-2]-。第三步4-溴-2-萘甲酸甲酯将4-溴-2-萘甲酸(3.57g,14.2mmol)和无水甲醇(50mL)加入100mL单口瓶中，将反应瓶冷却至0℃，向反应瓶中滴加二氯亚砜(2.53g,1.53mL,21.3mmol)，加完后，反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(150mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(浅黄色固体,1.1g,34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.57(s,1H),8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,3H)。第四步4-溴-2-萘甲酰胺将4-溴-2-萘甲酸甲酯(3.5g,13.2mmol)和氨气甲醇溶液(50mL,7M)加入100mL封管中，反应混合物在130℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,2.8g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:250.9[M+2]+。第五步4-溴-2-萘甲腈将4-溴-2-萘甲酰胺(2.6g,10.4mmol)和甲苯(25mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氯氧磷(8.0g,52mmol)，加完后，反应混合物在120℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,2.2g,91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H)。第六步4-(3-氰基萘-1-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将4-溴-2-萘甲腈(0.417g,1.8mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.42g,1.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(122mg,0.15mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.5mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相再用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/3)，得到标题化合物(白色固体,0.18g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:304.2[M+1]+。第七步4-(3-氰基萘-1-基)-2-羟基苯甲酸将4-(3-氰基萘-1-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.18g,0.59mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，然后加入氢氧化钠(0.12g,3.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(白色固体,0.060g,35％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:288.1[M-1]-；HPLC:purity＝97％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.98-7.80(m,2H),7.74-7.72(m,3H),7.08-6.86(m,2H)。实施例3:4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲腈将3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(6.93g,30.0mmol)，氨水(100mL,28％)和THF(100mL)加入100mL单口瓶中，然后分批加入碘单质(7.46g,42mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌12h。向反应瓶中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(100mL)。水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,2.9g,43％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:225.0[M-2]-。第二步3-溴-4,5-二羟基苯甲腈将3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲腈(2.28g,10.0mmol)和二氯甲烷(30mL)加入100mL单口瓶中，氮气保护下，将反应瓶冷却至-70℃，然后滴加三溴化硼(3.1mL,33mmol)。加完后，反应混合物在-70℃搅拌3h，然后在-50℃搅拌6h。向反应混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,1.6g,75％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:210.9[M-2]-。第三步7-溴苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲腈将3-溴-4,5-二羟基苯甲腈(0.26g,1.2mmol)，二碘甲烷(0.39g,1.46mmol)，碳酸铯(1.37g,4.2mmol)和无水DMF(8mL)加入100mL单口瓶中。氮气保护下，反应混合物在80℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.23g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:227.0[M+2]+。第四步4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将7-溴苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲腈(0.30g,1.32mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.31g,1.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(90mg,0.11mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.1mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,0.16g,49％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:296.0[M-1]-。第五步4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.16g,0.54mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，然后加入氢氧化钠(0.11g,2.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,90mg,59％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:282.1[M-1]-；HPLC:purity＝98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.26(m,2H),6.27(s,2H)。实施例4:4-(5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛将2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(2.96g,2.0mmol)，乙酸钠(1.97g,24mmol)和冰醋酸(40mL)加入100mL单口瓶中，将反应瓶冷却至10℃，然后加入溴素(6.39g,40mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。向反应瓶中加入冰水(100mL)和饱和的硫代硫酸钠水溶液(10mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)纯化后得到标题化合物(浅黄色固体,4.36g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.78(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝0.8Hz,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H)。第二步7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(1.82g,8.0mmol)，氨水(20mL,28％)和THF(20mL)加入100mL单口瓶中，然后分批加入碘单质(2.23g,8.8mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌4h。向反应瓶中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(100mL)。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(白色固体,1.52g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:225.0[M+2]+。第三步4-(5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈(0.29g,1.0mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.32g,1.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82mg,0.10mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.0mL,2M)，反应混合物在90℃下反应0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,0.18g,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:338.0[M+1]+。第四步4-(5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.18g,0.53mmol)和二氯甲烷(12mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.11g,73％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:280.1[M-1]-；HPLC:purity＝95％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.89(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.34(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(m,1H),4.82-4.65(m,2H),3.32-3.28(m,2H)。实施例5:4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基苯甲酸第一步8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯将6-氨基-5-溴烟酸甲酯(2.50g,10.8mmol)，碳酸氢钠(1.55g,18.5mmol)和乙醇(25mL)加入100mL单口瓶中，然后加入氯乙醛(8.6mL,54mmol,40％)，反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷)，得到标题化合物(白色固体,2.19g,79％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:256.0[M+2]+。第二步8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺将8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g,9.8mmol)和氨气甲醇溶液(20mL,7M)加入100mL封管中，反应混合物在130℃下搅拌48h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,1.64g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第三步8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈将8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.55g,2.3mmol)和甲苯(25mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氯氧磷(1.5mL,16mmol)，加完后，反应混合物在120℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,0.42g,83％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第四步4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(0.40g,1.9mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.46g,1.7mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(120mg,0.16mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，加入碳酸钾水溶液(1.7mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷)，得到标题化合物(白色固体,0.21g,43％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.0[M+1]+。第五步4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.21g,0.72mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，然后加入氢氧化钠(0.14g,3.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.053g,27％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+；HPLC:purity＝98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.40(s,1H),8.15(s,1H),7.89-7.83(m,4H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H)。实施例6:4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸将4-甲基-3-硝基苯甲酸(17.7g,94.8mmol)和浓硫酸(80mL,98％)加入250mL两口瓶中，然后分批加入二溴海因(13.8g,47.3mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌23h。将反应混合物倾入冰水中，将析出的黄色固体过滤，滤饼干燥后，得到标题化合物(黄色固体,22.3g,86％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:257.0[M-2]-。第二步3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯将3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(22.3g,85.8mmol)和无水甲醇(200mL)加入500mL单口瓶中，将反应瓶冷却至0℃，向反应瓶中滴入二氯亚砜(13.7mL,189mmol)，加完后，反应混合物在80℃下搅拌6h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(浅黄色固体,21.3g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝1.4Hz,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),3.98(s,3H),2.64(s,3H).第三步3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯将3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(7.65g,27.9mmol)，醋酸(20mL)，甲醇(80mL)和四氢呋喃(20mL)加入250mL单口瓶中，然后分批加入锌粉(11.0g,168mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(黄色固体,4.3g,63％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:245.0[M+2]+。第四步3-溴-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯将3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(1.15g,4.62mmol)，三乙胺(1.28mL,9.21mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL两口瓶中，将反应瓶冷却至0℃，向反应瓶中滴入三氟乙酸酐(0.79mL,5.6mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(黄色固体,1.5g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:341.0[M+2]+。第五步3-溴-4-(氯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯将3-溴-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(1.5g,4.4mmol)，磺酰氯(1.46mL,17.6mmol),过氧化苯甲酰(0.21g,0.88mmol)和四氯化碳(20mL)加入100mL单口瓶中。氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(黄色固体,1.45g,88％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:370.9[M-2]-。第六步(2-溴-4-(甲氧基羰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苄基)三苯膦氯化盐将3-溴-4-(氯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(12.1g,32.4mmol)，三苯基膦(9.36g,35.7mmo)和甲苯(200mL)加入500mL单口瓶中。氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌6h。将反应液冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,13.0g,63％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:598.0[M-2]-。第七步4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯将(2-溴-4-(甲氧基羰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苄基)三苯膦氯化盐(13.0g,20.4mmol)和DMF(40mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在140℃下搅拌26h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和食盐水(100mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(淡黄色固体，2.5g,38％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:319.1[M-2]-。第八步4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺将4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.7g,8.4mmol)和氨气甲醇溶液(20mL,7M)加入100mL封管中，反应混合物在130℃下搅拌72h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,1.5g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:308.0[M+2]+。第九步4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈将4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.5g,4.9mmol)和甲苯(25mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氯氧磷(2.3mL,24.5mmol)，加完后，反应混合物在120℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(黄色固体,0.78g,55％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:286.0[M-2]-。第十步4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈将4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.50g,1.73mmol)和DMF(10mL)加入50mL两口瓶中。将反应瓶冷却至0℃，向反应瓶中加入氢化钠(0.50g,1.95mmol,60％)，加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后向反应混合物中加入碘甲烷(0.20mL,3.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和氯化钠溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(黄色固体,0.36g,69％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:304.0[M+2]+。第十一步4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.36g,1.19mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.30g,1.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.1mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(淡黄色固体70mg,17％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:375.2[M+1]+。第十二步4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(70mg,0.19mmol)，甲醇(6mL)，四氢呋喃(6mL)和水(6mL)加入100mL单口瓶中，再加入氢氧化钠(75mg,1.88mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,45mg,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.2[M+1]+；HPLC:purity＝98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.65(s,1H),7.30-7.12(m,3H),3.98(s,3H)。实施例7:4-(5-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-1H-吲哚-5-甲酸将3-溴-4-硝基苯甲酸(0.30g,1.2mmol)和无水四氢呋喃(10mL)加入50mL双口瓶中，氮气保护下，将反应瓶冷却至-75℃，向反应瓶中滴入乙烯基溴化镁(4.3mL,4.3mmol,1mol/L)，加完后，反应混合物在-75℃下搅拌2h。然后向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(60mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(浅黄色固体,0.12g,41％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第二步7-溴-1H-吲哚-5-甲酰胺将7-溴-1H-吲哚-5-甲酸(0.50g,2.1mmol)，氯化铵(0.22g,4.1mmol)和无水DMF(12mL)加入50mL双口瓶中，将反应瓶冷却至0℃，向反应瓶中加入HATU(0.95g,2.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,6.1mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌2h。然后向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.42g,84％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:236.0[M-2]-。第三步7-溴-1H-吲哚-5-甲腈将7-溴-1H-吲哚-5-甲酰胺(0.91g,3.8mmol)和甲苯(20mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氯氧磷(2.4mL,26mmol)，加完后，反应混合物在120℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物(白色固体,0.49g,58％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:218.0[M-2]-。第四步7-溴-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将7-溴-1H-吲哚-5-甲腈(0.49g,2.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.59mL,2.6mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL单口瓶中，然后加入4-二甲氨基吡啶(0.027g,0.22mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌3h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.67g,94％)。第五步7-(4-(叔丁氧羰基)-3-羟基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将7-溴-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.67g,2.1mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.53g,1.7mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(140mg,0.19mmol)和DMF(12mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.9mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。冷却至室温，向反应瓶中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.61g,85％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:433.1[M-1]-。第六步4-(5-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸将7-(4-(叔丁氧羰基)-3-羟基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-甲酸叔丁酯(0.61g,1.4mmol)和二氯甲烷(12mL)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.078g,20％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:279.1[M+1]+；HPLC:purity＝99％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):11.61(s,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.14-7.12(m,2H),6.70(s,1H)。实施例8:4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺将4-氨基-3-甲基苯甲腈(0.611g,4.62mmol)，三乙胺(1.28mL,9.21mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL两口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三氟乙酸酐(0.79mL,5.6mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(黄色固体,1.0g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:229.0[M+1]+。第二步N-(2-(氯甲基)-4-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺将N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.0g,4.4mmol)，磺酰氯(1.46mL,17.6mmol),过氧化苯甲酰(0.21g,0.88mmol)和四氯化碳(20mL)加入100mL单口瓶中。反应混合物氮气保护80℃下搅拌3h。将反应液冷却至室温，减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(黄色油状物,1.14g,99％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:263.0[M+1]+。第三步(5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苄基)三苯基膦氯化盐将N-(2-(氯甲基)-4-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(8.51g,32.4mmol)，三苯基膦(9.36g,35.7mmo)和甲苯(200mL)加入500mL单口瓶中。氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌6h。将反应液冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,7.99g,47％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:525.1[M+1]+。第四步(3-溴-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苄基)三苯基膦溴化盐将(5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苄基)三苯基膦氯化盐(1.00g,1.91mmol)，活性炭(1.00g)和DMF(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在室温下搅拌6h。将反应液过滤，滤饼用DMF(10mL)洗涤，合并有机相。向有机相中加入NBS(1.04g,5.73mmol)，反应混合物在室温下搅拌24h后，再向有机相中补加NBS(1.04g,5.73mmol)，反应混合物在室温下继续搅拌36h。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(黄色固体,0.384g,31％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:648.9[M+3]+。第五步7-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈将(3-溴-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苄基)三苯基膦溴化盐(1.3g,2.0mmol)和DMF(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在130℃下搅拌3h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和食盐水(100mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体，0.40g,70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.15(s,1H),8.32(s,1H),8.01(s,1H),7.33(s,1H)。第六步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将7-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(340mg,1.19mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,1.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.1mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(淡黄色固体，240mg,57％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.0[M+1]+。第七步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(240mg,0.67mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再加入氢氧化钠(80mg,2.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,144mg,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:347.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.69(s,1H),8.31(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.30(s,1H),7.25–7.05(m,2H)。实施例9:4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈将7-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(500mg,1.73mmol)和DMF(10mL)加入50mL两口瓶中。在0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(500mg,1.95mmol,60％)，加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后向反应混合物中加入碘甲烷(0.20mL,3.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入饱和食盐水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,500mg,96％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:304.0[M+2]+。第二步4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(360mg,1.19mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,1.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.1mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(淡黄色固体，140mg,32％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:375.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(140mg,0.37mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再加入氢氧化钠(45mg,1.12mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,85mg,64％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.12–7.05(m,2H),3.40(s,3H)。实施例10:4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸将4-甲基-3-硝基苯甲酸(5.43g,30mmol)和浓硫酸(45mL,98％)加入250mL两口瓶中，向反应瓶中分批次加入二溴海因(4.29g,15mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物慢慢加入到冰水(1000mL)，水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(白色固体,7.1g,91％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:260.9[M+2]+。第二步3-溴-4-甲基-5-硝基本甲酸甲酯将3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(7.10g,27.3mmol)和甲醇(100mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加二氯亚砜(2.96mL,41.0mmol)，滴加完后，反应混合物在90℃搅拌12h。减压除去溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(淡黄色固体,6.36g,85％)。第三步3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯将3-溴-4-甲基-5-硝基本甲酸甲酯(8.50g,31.0mmol)，AcOH(20mL)和THF(170mL)加入500mL单口瓶中，向反应瓶中分批次加入还原铁粉(8.68g,155mmol)，加完后，反应混合物在75℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。向残留物中加入水(500mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(浅黄色固体,5.52g,73％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:244.9[M+2]+。第四步4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯将3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(6.20g,25.4mmol)和AcOH(110mL)加入250mL单口瓶中，向反应瓶中滴加亚硝酸钠(1.90g,27.5mmol)的11mL水溶液，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌24h。减压除去溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(橘黄色固体,4.08g,63％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:255.9[M+2]+。第五步4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯将4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.53g,6.0mmol)，碳酸铯(3.95g,12.1mmol)和DMF(20mL)加入100mL两口瓶中，向反应瓶中加入碘甲烷(1.1g,7.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌24h。过滤除去不溶物，向滤液中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(浅黄色固体,1.1g,68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J＝0.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.97(s,3H)。第六步4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺将4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g,3.7mmol)和氨气甲醇溶液(20mL,7M)加入50mL封管中，密闭，反应混合物在110℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,500mg,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:254.9[M+2]+。第七步4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈将4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(500mg,1.97mmol)和甲苯(20mL)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中滴加三氯氧磷(3.0g,19.7mmol)，反应混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物(白色固体,440mg,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:236.9[M+2]+。第八步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(340mg,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(420mg,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝2/1)，得到标题化合物(白色固体,394mg,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]+。第九步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(394mg,1.13mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,222mg,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.39(s,1H),8.27(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,3H)。实施例11:4-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步1-(7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮将1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(4.90g,30.6mmol)和二氯甲烷(100mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中分批次加入三氯化铝(10.2g,76.5mmol)，加完后，反应混合物在氮气保护室温下搅拌0.2h。然后，向反应瓶中滴加溴素(2.35mL,45.9mmol)，加完后，应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物慢慢加入冰水(500mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/200)，得到标题化合物(黄色液体,2.56g,35％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:240.0[M+2]+。第二步7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸将1-(7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(2.53g,10.6mmol)，10％的氢氧化钠水溶液(25.4mL)，10％的次氯酸钠水溶液(63.5mL)加入250mL单口瓶中，反应混合物在50℃下搅拌27h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(黄色固体,1.71g,67％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:237.9[M-2]-。第三步7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氯将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(1.70g,7.05mmol)和二氯亚砜(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在90℃下搅拌12h。减压除去二氯亚砜，得到标题化合物(黄色固体,1.83g,100％)。第四步7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺将氨水(20mL,28％)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中滴加7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氯(1.83g,7.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(浅黄色固体,0.850g,50％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第五步7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺(0.850g,3.54mmol)和甲苯(20mL)加入50mL单口瓶中，向反应瓶中滴加三氯氧磷(2.71,17.7mmol)，反应混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(黄色固体,566mg,72％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第六步4-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(320mg,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(360mg,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,238mg,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。第七步4-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(238mg,0.81mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(162mg,4.05mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,195mg,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.84(s,1H),7.68–7.63(m,2H),7.02(s,2H),2.95(s,4H),2.00(s,2H)。实施例12:4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛将N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(3.80g,37.2mmol)和四氢呋喃(10mL)加入250mL双口瓶中，在-65℃下，向反应瓶中滴加正丁基锂(16mL,38.4mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-65℃下搅拌0.5h。然后，向反应瓶中滴加3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(5.33g,35.3mmol)的THF(35mL)溶液，滴加完后，反应混合物在-65℃下搅拌0.8h。然后，向反应瓶中滴加正丁基锂(16mL,38.4mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反应混合物在-20℃下搅拌14h。然后，在-60℃下，向反应瓶中滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(41.3g,159mmol)，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌1.5h。将反应混合物慢慢加入冰水(300mL)中，水相用稀盐酸酸化pH至1-2，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色固体,6.39g,79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.39(s,1H),7.33(s,1H),6.94(s,1H),3.93(s,3H),2.37(s,3H)。第二步1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙烷-1-醇将2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(5.91g,25.8mmol)，1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷(9.71g,51.8mmol)和DMSO(30mL)加入100mL双口瓶中，氮气保护下，向反应瓶中分批次加入无水氯化亚锡(7.80g,41.1mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌4h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(淡黄色油状液体,4.93g,50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),6.78(s,1H),6.06(d,J＝6.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.39(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-75.35(s,3F)。第三步1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯将1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(6.11g,16mmol)，三乙胺(3.24g,32mmol)和二氯甲烷(50mL)加入250mL两口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加甲磺酰氯(2.75g,24mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌12h。向反应混合物中加入饱和食盐水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,6.18g,84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(s,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),3.91(s,3H),2.81(s,3H),2.41(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-75.41(s,3F)。第四步(Z)-2-溴-1-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-3-甲氧基-5-甲基苯将1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(4.78g,10.4mmol)和DMF(25mL)加入100mL单口瓶中，氮气保护下，向反应瓶中分批次加入锌粉(0.820g,12.5mmol)，控制反应温度不要超过50℃，加完后，反应混合物在室温下搅拌0.5h，在50℃搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色固体,3.22g,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H),7.13(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),2.37(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-68.96。第五步7-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩将(Z)-溴-1-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-3-甲氧基-5-甲基苯(4.09g,12.4mmol)，九水硫化钠(5.98g,24.9mmol)，碘化亚铜(236mg,1.24mmol)和DMF(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在氮气保护80℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(白色固体,2.14g,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(d,J＝0.9Hz,1H),7.26(s,1H),6.70(s,1H),3.99(s,3H),2.48(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-56.32(s,3F)。第六步7-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-5-甲腈将7-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩(1.01g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.669g,4.1mmol),醋酸钯(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,610mg,58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(s,1H),7.72(d,J＝0.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.05(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-56.67(s,3F)。第七步7-羟基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-甲腈将7-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-5-甲腈(2.57g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL单口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入冰水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.827g,34％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:242.0[M-1]-。第八步5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基三氟甲磺酸酯将7-羟基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-甲腈(1.0g,4.1mmol)，吡啶(0.97g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/3)，得到标题化合物(白色固体,1.31g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(s,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝0.7Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-56.84(s,3F),-72.67(s,3F)。第九步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基三氟甲磺酸酯(540mg,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(360mg,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)，碳酸钾(362mg,2.62mmol)和无水1,4-二氧六环(15mL)加入50mL两口瓶中，氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.336g,68％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:378.0[M+1]+。第十步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.306g,0.81mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.162g,4.05mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(白色固体,0.118g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:364.0[M+1]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-55.49(s,3F)。实施例13:4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯将3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛(4.34g,20mmol)，碳酸钾(5.53g,40mmol)，巯基乙酸乙酯(2.88g,24mmol)和DMF(40mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在氮气保护80℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(淡黄色固体,5.3g,93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。第二步7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸将7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g,7.0mmol)，甲醇(25mL)，四氢呋喃(25mL)和水(25mL)加入250mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.84g,21mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(白色固体,1.8g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:271.9[M+2]+。第三步7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩将7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.79g,6.6mmol)，铜粉(0.83g,13.1mmol)和喹啉(15mL)加入25mL微波管中，反应混合物在200℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入浓盐酸(100mL,12M)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚)，得到标题化合物(无色液体,1.41g,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,2H),2.46(s,3H)。第四步7-溴苯并[b]噻吩-5-甲腈将7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩(930mg,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(669mg,4.1mmol),醋酸钯(45mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,185mg,19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.7–7.67(m,3.2Hz,2H),7.52(d,J＝5.5Hz,1H)。第五步4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将7-溴苯并[b]噻吩-5-甲腈(340mg,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(360mg,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(淡黄色固体,134mg,33％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:310.0[M+1]。第六步4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(134mg,0.433mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(87mg,2.16mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(白色固体,93mg,73％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:296.0[M+1]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(s,1H),8.04(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.29–7.26(m,2H)。实施例14:4-(6-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)乙醛将2,6-二溴-4-甲基苯胺(21.2g,80.0mmol)，稀盐酸(100mL,2M)和丙酮(150mL)加入500mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中慢慢滴加亚硝酸钠(6.07g,88mmol)的30mL水溶液，滴加完后，反应混合物在0℃下搅拌1h。然后，向反应瓶中加入乙烯基乙醚(57.6,800mmol)和二茂铁(2.98g,16mmol)的30mL丙酮溶液，反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。减压除去丙酮，向残留物中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(浅黄色固体,10g,43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.72(s,1H),7.40(s,2H),4.16(s,2H),2.31(s,3H)。第二步4-溴-6-甲基-1H-吲哚将2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)乙醛(10.0g,34mmol)，氨水(40mL,28％)，氧化亚铜(0.49g,3.4mmol)和NMP(60mL)加入到100mL两口瓶中，氮气保护下，反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，向反应瓶中加入饱和氯化钠水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/8)，得到标题化合物(淡黄色固体,5.57g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:210.9[M+2]+。第三步1-(4-溴-6-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酮将4-溴-6-甲基-1H-吲哚(3.6g,17.2mmol)，吡啶(8.16,103mmol)，DMAP(0.40g,3.3mmol)和无水二氯甲烷(80mL)加入到250mL两口瓶中，氮气保护0℃下，向反应瓶中滴加乙酸酐(7.09g,68.8mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(浅黄色油状液体,3.9g,90％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:252.9[M+2]+。第四步1-乙酰基-4-溴-1H-吲哚-6-甲腈将1-(4-溴-6-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酮(1.03g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(669mg,4.1mmol),醋酸钯(45mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(淡黄色固体,378mg,35％)MS(ES-API,pos.ion)m/z:263.9[M+2]+。第五步4-溴-1H-吲哚-6-甲腈将1-乙酰基-4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(526mg,2.0mmol)，DBU(1.22g,8.0mmol)和乙腈(20mL)加入到100mL单口瓶中，氮气保护下，反应混合物在90℃下反应24h。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(浅黄色固体,186mg,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:221.9[M+2]+。第六步4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲腈将4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(180mg,0.81mmol)和无水DMF(10mL)加入100mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(65mg,1.62mmol,60％)，加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后，向反应瓶中加入异丙基溴(200mg,1.62mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,81mg,38％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:264.0[M+2]+。第七步4-(6-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-6-甲腈(380mg,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(420mg,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,300mg,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:377.1[M+1]+。第八步4-(6-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(230mg,0.62mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,85mg,43％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:319.1[M-1]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18(s,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.0–6.99(m,2H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)。实施例15:4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(318mg,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(420mg,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(白色固体,145mg,33％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:335.1[M+1]+。第二步4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(207mg,0.62mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,135mg,78％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:277.1[M-1]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.91(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.74–7.71(m,1H),7.42(s,1H),7.14–7.03(m,2H),6.68(s,1H)。实施例16:4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步2'-氨基-5'-氰基-3-羟基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯将4-氨基-3-溴-5-硝基苯甲腈(0.317g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)，得到标题化合物(黄色固体,93mg,20％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:356.1[M+1]+。第二步2',3'-二氨基-5'-氰基-3-羟基-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯将2'-氨基-5'-氰基-3-羟基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯(0.782g,2.20mmol)，氯化亚锡二水合物(1.60g,7.10mmol)和乙醇(80mL)加入250mL单口瓶中，反应混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水(120mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(黄色固体,0.680g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:326.1[M+1]+。第三步4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将2',3'-二氨基-5'-氰基-3-羟基-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯(0.740g,2.27mmol)和原甲酸三乙酯(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在160℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,0.412g,54％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:336.1[M+1]+。第四步4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.369g,1.10mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,261mg,85％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:278.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.18(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.89–7.83(m,3H),7.64(s,1H)。实施例17:4-(6-氰基苯并[d]恶唑-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲腈将4-氨基-3-甲氧基苯甲腈(5.93g,40mmol)，冰醋酸(40mL)和甲醇(100mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加溴素(7.03g,44mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(淡黄色固体,7.63g,84％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:227.9[M+2]+。第二步4-氨基-3-溴-5-羟基苯甲腈将4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲腈(2.27g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL单口瓶中，在-25℃下，向反应瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌12h。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(淡黄色固体,2.02g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:213.9[M+2]+。第三步2'-氨基-5'-氰基-3,3'-二羟基基-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯将4-氨基-3-溴-5-羟基苯甲腈(0.279g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(黄色固体,0.205g,48％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:327.1[M+1]+。第四步4-(6-氰基苯并[d]恶唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将2'-氨基-5'-氰基-3,3'-二羟基基-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯(0.741g,2.27mmol)和原甲酸三乙酯(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在130℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)，得到标题化合物(白色固体,92mg,12％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:337.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基苯并[d]恶唑-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基苯并[d]恶唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.370g,1.10mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.185g,60％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:279.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H)。实施例18:4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯将3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯(4.12g,14mmol)，碘化亚铜(130mg,0.68mmol)，双三苯基磷二氯化钯(477mg,0.68mmol)，哌啶(3.58g,42mmol)，3％的丙炔(2.2g,55mmol)正庚烷溶液(100mL)，N,N-二甲基乙酰胺(60mL)和四氢呋喃(50mL)加入500mL双口瓶中，反应混合物在氮气保护38℃下搅拌24h。减压除去大部分有机溶剂，向残留物中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得到标题化合物(褐色固体,2.22g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.39(s,1H),6.51(s,1H),3.93(s,3H),2.48(s,3H)。第二步4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸将4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(2.06g,10mmol)，甲醇(20mL)，四氢呋喃(20mL)和水(20mL)加入250mL单口瓶中，然后加入氢氧化钠(2.0g,50mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(白色固体,1.84g,96％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:191.0[M-1]+。第三步4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰氯将4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸(1.35g,7.05mmol)和二氯亚砜(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在90℃下搅拌12h。减压除去二氯亚砜，得到标题化合物(褐色粘稠液体,1.48g,100％)。第四步4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺将氨水(20mL,28％)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中滴加4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰氯(1.48g,7.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(浅黄色固体,1.31g,97％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:192.0[M+1]+。第五步4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲腈将4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(0.677g,3.54mmol)和甲苯(20mL)加入50mL单口瓶中，向反应瓶中滴加三氯氧磷(2.71,17.7mmol)，反应混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.490g,80％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:174.0[M+1]+。第六步6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯将4-羟基-2-甲基苯并呋喃-6-甲腈(0.710g,4.1mmol)，吡啶(0.970g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.726g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:306.0[M+1]+。第七步4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.440g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)，碳酸钾(0.362g,2.62mmol)和无水1,4一二氧六环(15mL)加入50mL两口瓶中，氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.307g,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]+。第八步4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.217g,0.62mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.167g,92％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:292.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.60(s,1H),8.21(s,1H),8.01–7.92(m,1H),7.83(s,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,2H),6.93(s,1H),2.57(s,3H)。实施例19:4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-(烯丙氧基)-3-溴苯甲腈将3-溴-4-羟基苯甲腈(1.98g,10mmol)，烯丙基溴(2.78g,23mmol)和碳酸钾(4.15g,30mmol)和丙酮(100mL)加入250mL单口瓶中，反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物抽滤，滤饼用丙酮(50mL)洗涤，收集有机相，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(无色油状物,2.29g,96％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:238.9[M+2]+。第二步3-烯丙基-5-溴-4羟基苯甲腈将4-(烯丙氧基)-3-溴苯甲腈(1.50g,6.3mmol)和NMP(15mL)加入50mL单口瓶中，反应混合物在190℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(无色液体,1.30g,87％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:238.9[M+2]+。第三步7-溴-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈将3-烯丙基-5-溴-4羟基苯甲腈(0.476g,2.0mmol)和无水THF(10mL)加入50mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中加入NBS(0.399g,2.24mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌搅拌18h。向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到标题化合物(白色固体,0.609g,96％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:317.9[M+3]+。第四步7-溴-2-甲基苯并呋喃-5-甲腈将7-溴-2-(溴甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈(0.600g,1.89mmol)，DBU(0.320g,2.10mmol)和无水DMF(10mL)加入50mL单口瓶中，反应混合物在氮气保护55℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(白色固体,0.299g,67％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),6.55(d,J＝1.0Hz,1H),2.57(s,3H)。第五步4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将7-溴-2-甲基苯并呋喃-5-甲腈(0.309g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.416g,91％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]第六步4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.416g,1.19mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.286g,82％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:292.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.40(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(s,1H),2.53(s,3H)。实施例20:4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-醇将2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(8.13g,60mmol)和二氯甲烷(90mL)加入250mL双口瓶中，在0℃下，向反应瓶中慢慢滴加亚硝酸钠(4.97g,72mmol)的3mL水溶液，滴加完后，反应混合物在0℃下搅拌1h。在-78℃下，向反应瓶中依次加入3-溴2-羟基-5-甲基苯甲醛(2.15g,10.0mmol)和三氟化硼乙醚溶液(5.68g,40mmol)，反应混合物在-70℃下搅拌12h，然后在室温下12h。向反应混合物中加入甲醇(40mL)，饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(黄色固体,1.93g,65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),7.09(s,1H),6.16–6.14(m,1H),4.04–4.02(m,1H),2.31(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-70.45(s,3F)。第二步7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并呋喃将7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-醇(2.97g,10.0mmol)和浓硫酸(20mL,98％)加入100mL单口瓶中，反应混合物在室温下搅拌0.5h。将反应物慢慢倾入到冰水(200mL)中，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(白色固体,2.48g,89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.41(s,2H),2.46(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-59.68(s,3F)。第三步7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲腈将7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并呋喃(1.14g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.669g,4.1mmol),醋酸钯(45mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(白色固体,0.309g,26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.18(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H)。第四步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲腈(0.380g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.328g,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:404.1[M+1]+。第五步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.480g,1.19mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.347g,84％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:346.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(d,J＝1.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.48–7.45(m,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-58.00(s,3F)。实施例21:4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-(乙氧羰基)-4-(呋喃-2-基)-3-丁烯酸将叔丁醇钾(126.0g,1123mmol)，叔丁醇(350mL)加入1000mL双口瓶中，向反应瓶中滴加丁二酸二乙酯(294g,1688mmol)和呋喃-2-甲醛(36.0g,375mmol)的混合物，滴加完后，反应混合物在氮气保护110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，减压除去叔丁醇，残留物加入稀盐酸(1000mL,6M)中，水相用乙醚(200mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(淡黄色固体,83.2g,99％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:223.1[M-1]-。第二步4-乙酰氧基苯并呋喃-6-甲酸乙酯将3-(乙氧羰基)-4-(呋喃-2-基)-3-丁烯酸(84.1g,375mmol)，乙酸钠(123g,1499mmol)和乙酸酐(350mL)加入1000mL单口瓶中，反应混合物在180℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，减压除乙酸酐，残留物用15％的碳酸钠水溶液调节pH至弱碱性。水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(淡黄色油状液体,55.6g,60％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:249.1[M+1]+。第三步4-羟基苯并呋喃-6-甲酸将4-乙酰氧基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(24.8g,100mmol)，甲醇(100mL)，四氢呋喃(100mL)和水(100mL)加入1000mL单口瓶中，向反应瓶中加入氢氧化钠(12g,300mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(600mL)，水相用乙醚(200mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，将析出的固体抽滤，滤饼用水(300mL×2)洗涤，干燥，得到标题化合物(白色固体,16.9g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:177.0[M-1]-。第四步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸甲酯将4-羟基苯并呋喃-6-甲酸(1.78g,10mmol)，碳酸铯(8.15g,25mmol)和DMF(20mL)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中滴加碘甲烷(3.12g,22mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,1.92g,93％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:207.1[M+1]+。第五步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸将4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(2.06g,10mmol)，甲醇(10mL)，四氢呋喃(10mL)和水(10mL)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中加入氢氧化钠(1.2g,30mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(80mL)，水相用乙醚(80mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，将析出的固体抽滤，滤饼用水(60mL×2)洗涤，干燥，得到标题化合物(白色固体,1.75g,91％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:191.0[M-1]-。第六步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰氯将4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸(1.35g,7.05mmol)和二氯亚砜(20mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在90℃下搅拌12h。减压除去二氯亚砜，得到标题化合物(褐色粘稠液体,1.48g,100％)。第七步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰胺将氨水(20mL,28％)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中滴加4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰氯(1.48g,7.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌2h。向反应混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(浅黄色固体,1.31g,97％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:192.0[M+1]+。第八步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈将4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰胺(0.677g,3.54mmol)和甲苯(20mL)加入50mL单口瓶中，向反应瓶中滴加三氯氧磷(2.71,17.7mmol)，反应混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.490g,80％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:174.0[M+1]+。第九步4-羟基苯并呋喃-6-甲腈将4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(1.73g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL单口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入冰水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(淡黄色固体,1.42g,89％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:158.0[M-1]-。第十步6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯将4-羟基苯并呋喃-6-甲腈(0.652g,4.1mmol)，吡啶(0.97g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物(白色固体,0.991g,83％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:291.9[M+1]+。第十一步4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.419g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)，碳酸钾(0.362g,2.62mmol)和无水1,4-二氧六环(15mL)加入50mL两口瓶中，氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌7h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.185g,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:336.1[M+1]+。第十二步4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.185g,0.552mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.128g,83％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:278.0[M-1]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.44(s,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,1H),7.27–7.26(m,2H),7.22(d,J＝1.3Hz,1H)。实施例22:4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸第一步7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯并呋喃-5-甲腈将7-溴苯并呋喃-5-甲腈(2.2g,10mmol)，联硼酸频那醇酯(3.30g,13mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(816mg,1.0mmol)，无水醋酸钾(3.43g,35mmol)和DMF(15mL)加入50mL两口瓶中，反应混合物在氮气保护90℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,2.29g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:270.1[M+1]+。第二步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯将4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.408g,1.44mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯并呋喃-5-甲腈(0.353g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(白色固体,0.348g,77％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:346.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸将4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.345g,0.99mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.400g,9.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.243g,74％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:332.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34–8.30(m,4H),8.18(s,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-58.05。实施例23:4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸第一步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸甲酯将4-溴苯甲酸甲酯(0.310g,1.44mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯并呋喃-5-甲腈(0.353g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.272g,75％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:278.1[M+1]+。第二步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸将4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸甲酯(0.274g,0.99mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.400g,9.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.227g,87％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:264.1[M+1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.13(s,1H),8.31–8.29(m,2H),8.12–8.10(m,2H),8.07–8.05(m,3H),7.21(d,J＝2.0,1H)。实施例24:2-羟基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸第一步2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯将2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(10.4g,43.3mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(8.06mL,52.0mmol)，碳酸铯(28.2g,86.6mmol)和无水DMF(60mL)加入250mL单口瓶中。反应混合物在氮气保护150℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(淡黄色液体,10.4g,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:358.0[M+2]+。第二步7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃将多聚磷酸(5.00g)和氯苯(40mL)加入250mL单口瓶中，氮气保护下，加热至回流，然后向反应瓶中滴加2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯(3.79g,10.6mmol)的氯苯(30mL)溶液，滴加完后，反应混合物在145℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，倾出上层有机相，有机相减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到标题化合物(无色液体,0.478g,17％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H)。第三步2-羟基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯将7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃(0.347g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.287g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:379.1[M+1]+。第四步2-羟基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸将2-羟基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯(0.287g,0.76mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.171g,70％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:321.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.51–7.47(m,2H),7.19(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-59.32(s,3F)。实施例25:4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步(Z)-3-溴-2-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-5-甲基苯基乙酸酯将2-溴-6-羟基-4-甲基苯甲醛(5.60g,26mmol)，锌粉(8.50g,130mmol)，乙酸酐(7.96g,78mmol)和DMF(30mL)加入100mL单口瓶中，氮气保护下，向反应瓶中慢慢滴加1,1,1-三氯三氟乙烷(7.80g,41.1mmol)，控制反应温度不要超过50℃，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌4h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色油状液体,1.49g,16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-69.00(s,3F)。第二步4-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃将(Z)-3-溴-2-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-5-甲基苯基乙酸酯(4.00g,11.2mmol)和DMF(25mL)加入100mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中分批次加入叔丁醇钾(3.77g,33.6mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌6h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(白色固体,1.66g,53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(s,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),2.48(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-64.90(s,3F)。第三步4-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-甲腈将4-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃(1.14g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.669g,4.1mmol),醋酸钯(45.0mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/8)，得到标题化合物(白色固体,0.333g,28％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.31(s,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-65.20(s,3F)。第四步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-甲腈(0.380g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(白色固体,0.380g,72％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:404.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.307g,0.76mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.185g,70％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:346.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(s,1H),7.98(m8.03–7.94,3H),7.28(m,7.30–7.27,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-63.70(s,3F)。实施例26:2-羟基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸第一步3-溴2-羟基-5-硝基苯甲醛将2-羟基-5-硝基-苯甲醛(2.0g,12mmol)和二氯甲烷(30mL)加入100mL双口瓶中，向反应瓶中滴加溴素(2.24g,14mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(黄色固体,2.89g,98％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:246.9[M+2]+。第二步7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯将3-溴-2-羟基-5-硝基苯甲醛(4.92g,20mmol)，碳酸钾(5.53g,40mmol)，2-溴丙二酸二乙酯(5.74g,24mmol)和丁酮(40mL)加入250mL单口瓶中，反应混合物在氮气保护85℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(淡黄色固体,3.77g,60％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:314.9[M+2]+。第三步7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸将7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(2.20g,7.0mmol)，甲醇(25mL)，四氢呋喃(25mL)和水(25mL)加入250mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.840g,21mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(黄色固体,1.90g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:282.9[M-2]-。第四步7-溴-5-硝基苯并呋喃将7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(1.89g,6.6mmol)，铜粉(0.83g,13.1mmol)和喹啉(15mL)加入25mL微波管中，反应混合物在200℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入浓盐酸(100mL,12M)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(橙色固体,0.671g,42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H)。第五步2-羟基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯将7-溴-5-硝基苯并呋喃(0.317g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,0.275g,59％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:356.1[M+1]+。第六步2-羟基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸将2-羟基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯(0.275g,0.77mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:298.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H)。实施例27:4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步2-氯-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈将4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(1.73g,10mmol)和四氢呋喃(30mL)加入100mL双口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加正丁基锂(5.0mL,12mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-70℃下搅拌1.5h。然后，向反应瓶中滴加六氯乙烷(4.73g,20mmol)的THF(20mL)溶液，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,1.35g,65％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:208.0[M+1]+。第二步2-氯-4-羟基苯并呋喃-6-甲腈将2-氯-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(2.08g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL单口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入冰水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(淡黄色固体,1.78g,92％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:191.9[M-1]-。第三步2-氯-6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯将2-氯-4-羟基苯并呋喃-6-甲腈(0.794g,4.1mmol)，吡啶(0.970g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物(白色固体,1.13g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:325.9[M+1]+。第四步4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将2-氯-6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.469g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)，碳酸钾(0.362g,2.62mmol)和无水1,4一二氧六环(15mL)加入50mL两口瓶中，氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌7h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.194g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:370.1[M+1]+。第五步4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.194g,0.524mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.141g,86％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:312.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(s,1H),7.91(s,2H),7.32(s,1H),7.24(s,2H)。实施例28:4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步2-氟-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈将4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(17.3g,100mmol)和四氢呋喃(300mL)加入1000mL双口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加正丁基锂(50mL,120mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-70℃下搅拌1.5h。然后，向反应瓶中滴加N-氟代双苯磺酰胺(63.1g,200mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量产物的粗品。粗品经反相制备柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提纯，得到标题化合物(白色固体,0.956g,5％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:192.0[M+1]+。第二步2-氟-4-羟基苯并呋喃-6-甲腈将2-氟-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(0.208g,1.0mmol)和DCM(10mL)加入100mL单口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加三溴化硼(0.750g,3.0mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入冰水(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到标题化合物(白色固体,62mg,35％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:176.0[M-1]-。第三步6-氰基-2-氟-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯将2-氟-4-羟基苯并呋喃-6-甲腈(0.726g,4.1mmol)，吡啶(0.970g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物(白色固体,1.09g,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:309.9[M+1]+。第四步4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将6-氰基-2-氟-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.405g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)，碳酸钾(0.362g,2.62mmol)和无水1,4一二氧六环(15mL)加入50mL两口瓶中，氮气保护下，反应混合物在90℃下搅拌7h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.222g,48％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.222g,0.629mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.141g,86％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:296.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(s,1H),7.93(s,2H),7.23–7.21(m,2H),6.70(d,J＝5.9Hz,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-106.40(s,1F)。实施例29:4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲腈将7-溴苯并呋喃-5-甲腈(22.2g,100mmol)和四氢呋喃(300mL)加入1000mL双口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加二异丙基氨基锂(60mL,120mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-70℃下搅拌1.5h。然后，向反应瓶中滴加N-氟代双苯磺酰胺(63.1g,200mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量产物的粗品。粗品经反相制备柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提纯，得到标题化合物(白色固体,1.44g,6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(s,1H),7.71(s,1H),6.07(d,J＝6.6Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-106.46(s,1F)。第二步4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲腈(0.338g,1.41mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,0.245g,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.245g,0.69mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:296.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝6.2Hz,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-109.18(s,1F)。实施例30:4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-溴-2-氟苯并[b]噻吩-6-甲腈将4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈(23.8g,100mmol)和四氢呋喃(300mL)加入1000mL双口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加二异丙基氨基锂(60mL,120mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-70℃下搅拌1.5h。然后，向反应瓶中滴加N-氟代双苯磺酰胺(63.1g,200mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量产物的粗品。粗品经反相制备柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提纯，得到标题化合物(白色固体,2.05g,8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(s,1H),7.78(s,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-114.38(s,1F)。第二步4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-2-氟苯并[b]噻吩-6-甲腈(0.361g,1.41mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,0.290g,60％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。第三步4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.290g,0.786mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:312.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.60(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.15(m,7.17–7.12,3H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-117.54(s,1F)。实施例31:4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步2-溴-6-氟-4-甲基苯胺将2-氟-4-甲基苯胺(12.5g,100mmol)，冰醋酸(80mL)和甲醇(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中慢慢滴加溴素(17.6g,110mmol)，滴加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h，在室温下搅拌4h。向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠水溶液(300mL)，减压除去有机溶剂，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(橘红色固体,17.5g,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:204.9[M+2]+。第二步1-溴-3-氟-2-碘-5-甲基苯将2-溴-6-氟-4-甲基苯胺(11.2g,55mmol)，稀盐酸(28.5mL,6M)和乙腈(300mL)加入500mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中慢慢滴加亚硝酸钠(5.69g,82.4mmol)的40mL水溶液，滴加完后，反应混合物在0℃下搅拌1h。然后，向反应瓶中滴加碘化钾(18.3g,110mmol)的30mL水溶液，滴加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和亚硫酸钠水溶液(300mL)，减压除去乙腈，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(白色固体,13.2g,76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),2.31(s,3H)。第三步2-溴-6-氟-4-甲基苯甲醛将1-溴-3-氟-2-碘-5-甲基苯(18.5g,58.7mmol)和无水四氢呋喃(250mL)加入500mL单口瓶中，在-45℃下，向反应瓶中慢慢滴加异丙基氯化镁(35.2mL,2MinTHF)，滴加完后，反应混合物在-45℃下搅拌1.0h。然后，向反应瓶中加入无水DMF(17.2g,235mmol)，加完后，反应混合物慢慢升至室温搅拌过夜。向反应混合物中加入稀盐酸水溶液(200mL,4M)，反应混合物在室温下搅拌2h。减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/200)，得到标题化合物(淡黄色固体,12.3g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.31(s,1H),7.31(s,1H),6.95(d,J＝11.2Hz,1H),2.39(s,3H)。第四步4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯将2-溴-6-氟-4-甲基苯甲醛(4.34g,20mmol)，碳酸钾(5.53g,40mmol)，巯基乙酸乙酯(2.88g,24mmol)和DMF(40mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在氮气保护80℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(白色固体,5.09g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。第五步4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸将4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(2.0g,7.0mmol)，甲醇(25mL)，四氢呋喃(25mL)和水(25mL)加入250mL单口瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠(0.840g,21mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(白色固体,1.80g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:271.9[M+2]+。第六步4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩将4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.79g,6.6mmol)，铜粉(0.83g,13.1mmol)和喹啉(15mL)加入25mL微波管中，反应混合物在200℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入浓盐酸(100mL,12M)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(石油醚)，得到标题化合物(无色液体,1.33g,89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60(s,1H),7.41(s,2H),7.39(s,1H),2.45(s,3H)。第七步4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈将4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩(0.931g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.669g,4.1mmol),醋酸钯(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.420g,43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.57(d,J＝5.5Hz,1H)。第八步4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈(0.340g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.313g,68％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:352.1[M+1]+。第九步4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.313g,0.891mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.145g,55％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:294.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(s,1H),8.19(d,J＝5.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝5.5Hz,1H),7.19–7.7(m,2H)。实施例32:4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯将4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.578g,1.73mmol)和无水四氢呋喃(10mL)加入50mL两口瓶中，在0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(0.500g,1.95mmol,60％)，加完后，反应混合物在0℃下搅拌0.5h。然后，向反应瓶中加入碘甲烷(0.20mL,3.2mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌12h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,0.464g,74％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:363.1[M+1]+。第二步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.362g,1.0mmol)和DCM(10mL)加入100mL单口瓶中，在-20℃下，向反应瓶中滴加三溴化硼(0.750g,3.0mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌12h。向反应混合物中加入冰水(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.091g,31％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:291.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.43(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.35–7.23(m,2H),6.71(d,J＝3.0Hz,1H),3.96(s,3H)。实施例33:4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-溴-2-氯苯并[b]噻吩-6-甲腈将4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈(2.38g,10mmol)和四氢呋喃(30mL)加入100mL双口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加二异丙基氨基锂(6.0mL,12mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-70℃下搅拌1.5h。然后，向反应瓶中滴加六氯乙烷(4.73g,20mmol)的THF(20mL)溶液，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,2.34g,86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.42(s,1H)。第二步4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-2-氯苯并[b]噻吩-6-甲腈(0.384g,1.41mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到标题化合物(白色固体,0.212g,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:386.0[M+1]+。第三步4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.212g,0.55mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:327.9[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.21–7.07(m,2H)。实施例34:4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步2-甲基喹啉-4-酚将苯胺(3.73g,40.0mmol)和多聚磷酸(50mL)加入250mL单口瓶中，在80℃下，向反应瓶中滴加乙酰乙酸乙酯(6.25g,48mmol)，滴加完后，反应混合物在120℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入冰水(300mL)和氨水(100mL,25％)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,4.46g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:160.1[M+1]+。第二步4-溴-2-甲基喹啉将2-甲基喹啉-4-酚(4.46g,28.0mmol)和DMF(80mL)加入250mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加三溴化磷(11.37g,42mmol)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌3h。向反应混合物中加入冰水(300mL)和氨水(100mL,25％)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(淡黄色油状液体,0.995g,16％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第三步4-溴喹啉-2-甲醛将4-溴-2-甲基喹啉(0.995g,4.48mmol)，二氧化硒(0.99g,8.9mmol)和1,4-二氧六环(25mL)加入100mL单口瓶中，反应混合液在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.825g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:236.9[M+2]+。第四步4-溴喹啉-2-甲腈将4-溴喹啉-2-甲醛(1.89g,8.0mmol)，氨水(20mL,28％)和THF(20mL)加入100mL单口瓶中，然后，向反应瓶中分批次加入碘单质(2.23g,8.8mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌4h。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,1.51g,81％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:233.9[M+2]+。第五步4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴喹啉-2-甲腈(0.305g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,0.263g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:347.1[M+1]+。第六步4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.263g,0.760mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.174g,79％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:289.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.00–7.93(m,4H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.87(m,2H)。实施例35:4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛将2-溴-1-氟-4-甲基苯(18.9g,100mmol)和无水四氢呋喃(150mL)加入500mL单口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中慢慢滴加二异丙基氨基锂(60mL,2MinTHF)，滴加完后，反应混合物在-70℃下搅拌3.0h。然后，向反应瓶中加入无水DMF(17.2g,235mmol)，加完后，反应混合物慢慢升至室温搅拌过夜。向反应混合物中加入稀盐酸水溶液(200mL,4M)，反应混合物在室温下搅拌2h。减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(黄色固体,10.9g,50％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:217.9[M+2]+。第二步1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇将3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛(13.0g,59.9mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(10.2g,71.7mmol)和四氢呋喃(150mL)加入500mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中滴加四丁基氟化铵溶液(1.2mL,1.0MinTHF)，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌2h。然后，向反应瓶中补加四丁基氟化铵溶液(12mL,1.0MinTHF)，滴加完后，反应混合物在室温下继续搅拌3h。向反应混合物中加入稀盐酸水溶液(300mL,2M)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色液体,13.4g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:287.9[M+2]+。第三步1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮将1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(9.85g,34.3mmol)，2-碘酰基苯甲酸(30.3g,103mmol)和乙酸乙酯(120mL)加入250mL单口瓶中，反应混合物在90℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色油状物,7.53g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(dd,J＝6.0,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝5.7Hz,1H),2.42(s,3H)。第四步1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟将1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.50g,8.77mmol)，乙酸钠(10.2g,106mmol)，盐酸羟胺(6.35g,87.7mmol)和甲醇(30mL)加入100mL单口瓶中，反应混合物在氮气保护80℃下搅拌30h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(淡黄色油状物,2.60g,99％)。第五步7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑将1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟(2.60g,8.7mmol)，DBU(1.55mL,10.4mmol)和四氢呋喃(15mL)加入20mL微波管中，反应混合物在150℃下微波搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入稀盐酸(80mL,1M)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(白色固体,2.10g,87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.68(s,1H),7.53(s,1H),2.53(s,3H)。第六步7-溴-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-5-甲腈将7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑(1.15g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.669g,4.1mmol),醋酸钯(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.538g,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:291.9[M+2]+。第七步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将7-溴-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-5-甲腈(0.419g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到标题化合物(白色固体,0.212g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:405.1[M+1]+。第八步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]异恶唑-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.212g,0.524mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.119g,65％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:347.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(s,1H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.30–7.26(m,2H)。实施例36:4-(6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯将4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.53g,6.0mmol)，碳酸铯(3.95g,12.1mmol)和DMF(20mL)加入100mL两口瓶中，向反应瓶中加入碘甲烷(1.1g,7.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌24h。过滤除去不溶物，向滤液中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(浅黄色固体,0.517g,32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),4.26(s,3H),3.95(s,3H)。第二步4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酰胺将4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g,3.7mmol)和氨气甲醇溶液(20mL,7M)加入50mL封管中，密闭，反应混合物在110℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(白色固体,0.50g,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:254.9[M+2]+。第三步4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲腈将4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酰胺(0.50g,1.97mmol)和甲苯(20mL)加入100mL单口瓶中，向反应瓶中滴加三氯氧磷(3.0g,19.7mmol)，反应混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到标题化合物(白色固体,0.44g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:236.9[M+2]+。第四步4-(6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲腈(0.340g,1.44mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝2/1)，得到标题化合物(白色固体,0.384g,84％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.384g,1.10mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体,0.210g,65％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.03–7.85(m,1H),7.50(s,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,2H),4.27(s,3H)。实施例37:4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.344g,1.19mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.300g,1.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.1mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到标题化合物(白色固体，0.17g,39％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.0[M+1]+。第二步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.133g,0.37mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再加入氢氧化钠(45mg,1.12mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,89mg,67％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:345.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.21(s,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.25–7.16(m,3H)。实施例38:4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步(Z)-2-溴-6-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-4-甲基苯基乙酸酯将3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛(5.60g,26mmol)，锌粉(8.50g,130mmol)，乙酸酐(7.96g,78mmol)和DMF(30mL)加入100mL单口瓶中，氮气保护下，向反应瓶中慢慢滴加1,1,1-三氯三氟乙烷(7.80g,41.1mmol)，控制反应温度不要超过50℃，滴加完后，反应混合物在室温下搅拌4h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到标题化合物(淡黄色油状液体,4.83g,52％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),2.38(s,3H),2.35(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-69.06(s,3F)。第二步7-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃将(Z)-2-溴-6-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-4-甲基苯基乙酸酯(4.00g,11.2mmol)和DMF(25mL)加入100mL单口瓶中，在0℃下，向反应瓶中分批次加入叔丁醇钾(3.77g,33.6mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌6h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到标题化合物(无色液体,1.78g,57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.14(s,1H),2.44(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-64.77(s,3F)。第三步7-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲腈将7-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃(1.14g,4.1mmol),亚硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.669g,4.1mmol),醋酸钯(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮气保护下，反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/8)，得到标题化合物(白色固体,0.166g,14％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.33(s,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-65.01(s,3F)。第四步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将4-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-甲腈(0.380g,1.31mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到标题化合物(白色固体,0.391g,74％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:404.1[M+1]+。第五步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.391g,0.97mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.257g,74％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:346.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(d,J＝1.1Hz,1H),8.27(d,J＝1.1Hz,1H),8.06–7.89(m,2H),7.56–7.37(m,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-63.66(s,3F)。实施例39:4-(6-氰基-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸第一步4-溴-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈将4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.500g,1.73mmol)，2,2'-联吡啶(0.270g,1.7mmol)，环丙基硼酸(0.300g,3.5mmol)，醋酸铜(0.310g,1.7mmol)，碳酸钾(0.480g,3.5mmol)和1,2-二氯乙烷(12mL)加入50mL两口瓶中，反应混合物在氧气氛围70℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.400g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:329.9[M+2]+。第二步4-(6-氰基-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯将4-溴-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.392g,1.19mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.300g,1.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.1mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到标题化合物(黄色固体，0.337g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:401.1[M+1]+。第三步4-(6-氰基-1-环丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸将4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.148g,0.37mmol)，甲醇(8mL)，四氢呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL单口瓶中，再加入氢氧化钠(45mg,1.12mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，向残留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗涤一次。然后，水相用2N的稀盐酸酸化pH值为1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(淡黄色固体,0.107g,75％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:387.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.21–7.19(m,3H),3.41–3.35(m,1H),1.31–1.09(m,6H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-57.68(s,3F)。实施例40:4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸第一步7-溴-2-氯苯并呋喃-5-甲腈将7-溴苯并呋喃-5-甲腈(22.2g,100mmol)和四氢呋喃(300mL)加入1000mL双口瓶中，在-70℃下，向反应瓶中滴加二异丙基氨基锂(60mL,120mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反应混合物在氮气保护-70℃下搅拌1.5h。然后，向反应瓶中滴加六氯乙烷(28.4g,120mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反应混合物慢慢升至室温继续搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量产物的粗品。粗品经反相制备柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提纯，得到标题化合物(白色固体,16.7g,65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),6.75(s,1H)。第二步4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯将7-溴-2-氯苯并呋喃-5-甲腈(0.362g,1.41mmol)，2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL两口瓶中。在氮气保护下，向反应瓶中加入碳酸钾水溶液(1.3mL,2M)，反应混合物在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入饱和食盐水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到标题化合物(白色固体,0.271g,56％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:370.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸将4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.271g,0.734mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL单口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌12h。减压除去有机溶剂，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到标题化合物(白色固体,0.182g,79％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:312.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H)。生物活性测试试验例1XO(黄嘌呤氧化酶)抑制活性测定1)试验方法化合物用缓冲液(50mM磷酸二氢钾溶液)2.5倍稀释一系列浓度，从2000nM到0.524nM，以30μL/孔的量添加至384孔板中；之后每孔加入30μL浓度为21mU/mL的黄嘌呤氧化酶，3000rpm离心1min后室温振荡孵育10min；然后每孔加入30μL浓度为600μM的底物(黄嘌呤)；同时设置缓冲液处理孔(无化合物，加入相同浓度酶及底物)及阴性对照孔(无化合物及酶，加入相同浓度底物)。室温孵育5min后使用PHERAstarFS酶标仪读取290nm处的吸光度值，通过下列公式计算化合物抑制黄嘌呤氧化酶活性的抑制率后运用GraphPadPrism5计算IC50值，具体见表1：抑制率(％)＝[1-(OD药物处理孔-OD阴性对照孔)/(OD缓冲液处理孔-OD阴性对照孔)]×1002)试验结果表1本发明化合物XO抑制活性的测试结果结论：本发明化合物对XO具有较好的抑制活性。试验例2URAT1(尿酸阴离子转运体1)抑制活性测定1)试验方法a.hURAT1稳定表达细胞株的构建将人URAT1质粒转染至HEK-293T细胞中，使用G418(Geneticin，遗传霉素)筛选获取人URAT1稳定表达细胞株。b.尿酸吸收抑制将上述步骤中获得的人URAT1稳定表达细胞接种至96孔板中，至少孵育12h后除去培养基，并用无氯离子HBSS(Hanks平衡盐溶液)缓冲液洗涤细胞；化合物用缓冲液四倍稀释得到一系列从200μM至0.8nM浓度的化合物溶液，将上述配制的5μL化合物溶液与45μL含[8-14C]尿酸的缓冲液混匀后添加至含有人URAT1稳定表达细胞的96孔板中(即化合物终浓度为20μM至0.08nM)，同时设置缓冲液孔(人URAT1稳定表达细胞，不加入药物)及阴性孔(HEK-293T细胞，不加入药物)；37℃孵育5min后去除缓冲液，并用缓冲液洗涤细胞，每孔加入50μL裂解缓冲液(100mMNaOH溶液)，将细胞进行裂解，600rpm震摇10min。1000rpm离心5min，移取45μL上清液至Isoplate-96微孔板，每孔加入150μLUltimaGoldTMXR，并600rpm震摇10min。使用MicroBetaTrilux闪烁/发光计数仪(PerkinElmer)计数，读[8-14C]尿酸剩余量，通过下列公式计算化合物抑制[8-14C]尿酸吸收的抑制率后通过XLfit软件计算IC50值，测得的IC50值见表2。抑制率(％)＝[1-(药物孔14C摄取-阴性孔14C摄取)/(缓冲液孔14C摄取-阴性孔14C摄取)]×100；其中，阴性孔为未接种人URAT1稳定表达细胞孔。2)试验结果表2本发明化合物URAT1抑制活性的测试结果结论：本发明化合物对URAT1具有较好的抑制活性。药代动力学评价1.试验方法将SD大鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为5％DMSO+5％Solutol(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)+90％Saline(生理盐水)。对于静脉注射给药(iv)的试验组，对试验动物给予1mg/kg的剂量；对于口服给药(po)的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK2(乙二胺四乙酸二钾盐)抗凝管中，在11000rpm离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试，药代动力学参数见表3。2.试验结果表3本发明化合物的药代动力学活性“/”表示未测试。结论：由表3可见，本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平均较高，清除率低，具有良好的药代动力学特征。最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3