N‑芳基‑1‑脱氧野尻霉素衍生物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用的制作方法

本发明涉及一类新型的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物，以及该类化合物的制备方法和它们在制备治疗糖尿病药物中的用途。

背景技术：

糖尿病患者中，约90％～95％都是2型糖尿病，即非胰岛素依赖型。这类患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，只是处于一种相对缺乏的状态，需要通过药物来治疗。

在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过，但是基本于近曲小管在SGLT2(sodium-glucose cotransporter-2，钠-葡萄糖协同转运蛋-2)的协同下主动转运而重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运因子，以钠-葡萄糖为1:1的比率协同转运葡萄糖，SGLT2主要表达在肾小管的S1段，控制肾脏滤液中90％的葡萄糖的重吸收。SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用。因此抑制SGLT2活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，以达到降低血糖，治疗糖尿病的目的。

1835年，法国科学家在苹果树的根皮中发现了根皮苷(Phlorizin)，虽然由于种种原因，最终没能研发成药物，然而这却为SGLT2抑制剂的研究和发展拉开了序幕。T-1095是第一个被研发的SGLT2抑制剂，它是根皮苷衍生物。随后，一系列SGLT2抑制剂相继问世，为糖尿病患者带来更多的希望。2012年12月，Dapagliflozin率先通过批准，并以商品名Forxiga率先在欧盟成功上市，成为第一个上市的用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。

SGLT2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来增加尿糖的排泄从而来降低血糖浓度，这是极具有创新意义的新作用机制。因为这不仅不会产生低血糖的风险，而且还能促进钠离子的排出，能适度缓解高血压症状。随着Dapagliflozin、Canagliflozin等SGLT2抑制剂药物的陆续上市，人们更加坚信SGLT2抑制剂的未来潜力。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一类新的具有降血糖、促进葡萄糖从尿液排出的活性化合物N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物，以及这些化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。

上述N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物为式1所示的化合物或其盐或其溶剂化物：

式中R¹为卤素或C₁～C₄烷基；R²为取代芳基；R³为H或C₁～C₄酰基。

上述结构式中，优选R¹为Cl或甲基；R²为取代苯基、取代吡啶基、取代呋喃基、取代噻吩基、取代吡咯基中的任意一种，其中所述的取代基为C₁～C₄烷氧基、卤代苯基、呋喃氧基中的任意一种；R³为H或C₁～C₄酰基。

上述N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物进一步优选下列化合物A～L中任意一种：

A：四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素

B：四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素

C：四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素

D：四乙酰基-N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素

E：四乙酰基-N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素

F：四乙酰基-N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素

G：N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素

H：N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素

I：N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素

J：N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素

K：N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素

L：N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素

本发明以1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖为原料，经过氧化、水解得到5-氧代-D-葡萄糖，然后通过取代芳胺与5-氧代-D-葡萄糖间的双还原胺化反应得到含N-芳基-1-脱氧野尻霉素的混合物。为进行N-芳基-1-脱氧野尻霉素的纯化，将含N-芳基-1-脱氧野尻霉素的混合物与乙酸酐反应得四乙酰基-N-芳基-1-脱氧野尻霉素1-1，经萃取可得纯度较高的1-1。将1-1水解后制得高纯度的N-芳基-1-脱氧野尻霉素1-2。合成路线如下：

式中R³代表C₁～C₄酰基。

受SGLT2抑制剂可治疗糖尿病的启发，本发明以1-脱氧野尻霉素为母体，合成得到了一系列N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物。将N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物以口服方式给SD大鼠后，通过测定鼠的血糖和尿糖，发现这些化合物可以降低SD大鼠血糖，增加葡萄糖从尿液中排出。服用合成化合物的SD大鼠与模型组相比，在血糖降低和尿糖的增加上具有显著性差异或非常显著性差异。这种结果表明本发明的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物可作为糖尿病治疗药物用于糖尿病的治疗。

本发明N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物在制备治疗糖尿病药物中的用途，其作为有效成分制备治疗糖尿病的药物用常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药用制剂含作为活性成分的N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合，按照各种制剂常规的制备工艺制成各种状态的剂型，例如可配制成固态、半固态、液态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

另一方面，本发明还提供式1化合物药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

本发明实施例中所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由Bruker Avance 300、400、600超导核磁共振仪测定，TMS作为内标；红外光谱数据采用Nicolet 170SXFT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定(温度未进行校正)；质谱数据用Bruker Esquire 3000plus质谱仪测定。

实施例1

合成四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(A)

1、制备2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮

将4.52g(24.95mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸溶于8mL氯化亚砜中，滴加100μL吡啶，升温至50℃反应3h，减压蒸去氯化亚砜，得到2-甲基-5-硝基苯甲酰氯(不用分离直接进行后续反应)。

将5.00g(38.07mmol)无水AlCl₃加入到45mL CH₂Cl₂中，冷却至0℃，缓慢加入3.36g(27.50mmol)苯乙醚，在0℃下搅拌20min，将得到的2-甲基-5-硝基苯甲酰氯溶于15mL CH₂Cl₂后滴加到反应体系中，在0℃下继续搅拌反应1h，得到黑绿色溶液，在剧烈搅拌和冷却下将此黑绿色溶液加入至80mL2mol/L HCl水溶液中，室温搅拌20min，分出有机相，水相用CH₂Cl₂萃取，合并有机相，然后依次用饱和NaHCO₃水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，浓缩后硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:20的混合物)，得到白色固体2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮6.30g，其收率为88％。

2、制备2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷

将1.75g(6.13mmol)2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮溶于6mL乙腈中，加入6.0mL三乙基硅烷、3.0mL质量分数为47％的三氟化硼乙醚溶液，40℃反应2h，滴加饱和NaHCO₃水溶液搅拌至无气泡，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，浓缩后真空干燥，得到白色固体2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷1.15g，其收率为89％。

3、制备2-甲基-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷

将1.15g(4.24mmol)2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷、0.63g活性炭、0.40g FeCl₃加入10mL无水乙醇中，温度升至80℃后将1.5mL质量分数为80％的水合肼缓慢滴加到反应体系中，恒温反应40min后趁热过滤，冷却后向滤液中加水搅拌，析出白色固体，抽滤，干燥，得白色固体2-甲基-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷0.75g，其收率为92％。

4、制备1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖

在150mL三口烧瓶中加入2.20g(10.67mmol)1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖、12.72g(21.34mmol)双三丁基氧化锡、1.3g 4A分子筛以及60mL三氯甲烷，将混合物于回流条件下搅拌反应约1h，直至1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖完全溶解。将体系自然冷却至室温后置于冰浴条件下，逐滴加入液溴并不断搅拌，直至液溴滴入后红棕色不再褪去为止，继续搅拌5min，此时体系颜色仍为浅红棕色，即可停止反应。将反应混合物直接倒入硅胶柱色谱进行分离，先用三氯甲烷为洗脱剂除去锡类化合物，再用乙酸乙酯为洗脱剂将目标产物洗脱下来，将含有目标产物的洗脱液合并后旋干，得到的浅黄色糖浆状液体1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖2.13g，其收率为98％。

5、制备5-氧代-D-葡萄糖

在25mL圆底烧瓶中加入1.21g(5.48mmol)1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖和25mL去离子水，然后向溶液中加入经去离子水洗涤过的酸性阳离子交换树脂CAT600(干重2.40g)，室温下搅拌24h，抽滤，滤液冷冻干燥，得到淡棕色固体粉末5-氧代-D-葡萄糖0.96g，其收率为98％。

6、制备四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(A)

将0.52g(2.15mmol)2-甲基-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷溶于15mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶剂中，再加入0.53mL(9.20mmol)醋酸，于-75℃下搅拌10min，然后将0.48g(2.69mmol)5-氧代-D-葡萄糖溶于15mL甲醇中，滴入反应体系，再加入1.3g 4A分子筛、0.34g(5.38mmol)氰基硼氢化钠，该反应混合物在-75℃下搅拌1小时，然后逐渐升至室温，在室温下再搅拌23h，减压下蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水各30mL，充分混合后分液，有机相经无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合物)，得到N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素粗品0.83g。

将0.83g N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素粗品溶于6mL四氢呋喃中，加入1.16mL(10.50mmol)4-甲基吗啉、27mg(0.21mmol)N,N-二甲氨基吡啶，冷却至-10℃，然后加入1.3mL乙酸酐，在-10℃下搅拌1h，升至室温，再继续搅拌1h，减压下蒸干溶剂，加入10mL 2mol/L HCl水溶液稀释后用乙酸乙酯萃取，取有机相，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌至无气泡为止，静置分液，取有机相蒸干，残留物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3的混合物)，得到淡黄色固体四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(A)0.32g，其收率为27％，m.p.:36.3-38.1℃；HRMS(C₃₀H₃₇NO₉)m/z[M+Na]⁺:578.2351(计算值:578.2366)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),5.23(t,J＝8.3Hz,1H),5.17(t,J＝8.4Hz,1H),5.10(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),4.13(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.71(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),3.38(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.24(dt,J＝7.9,3.2Hz,1H),2.99(dd,J＝11.7,9.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),2.01(s,3H),1.93(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ(ppm):172.08,171.55,171.33,171.00,158.68,147.06,141.92,134.83,133.19,132.49,130.97,126.77,122.67,115.86,75.16,70.97,70.82,64.73,62.97,61.23,55.30,40.01,22.22,22.16,22.10,22.04,20.46,16.29；IR ν_max(KBr)cm^-1:2981,1757,1614,1510,1446,1367,1228,1033,902,821,734.

实施例2

合成四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素(B)

1、制备2-氯-4-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮

以等摩尔2-氯-4-硝基苯甲酸代替实施例1步骤1中的2-甲基-5-硝基苯甲酸，其它步骤与实施例1步骤1相同，得到白色固体2-氯-4-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮4.20g，其收率为55％。

2、制备2-氯-4-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷

以等摩尔2-氯-4-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮代替实施例1步骤2中的2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮，其它步骤与实施例1步骤2相同，得到白色固体2-氯-4-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷1.65g，其收率为92％。

3、制备2-氯-4-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷

以等摩尔2-氯-4-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷代替实施例1步骤3中的2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷，其它步骤与实施例1步骤3相同，得到白色固体2-氯-4-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷1.01g，其收率为91％。

4、制备1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖

1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖的制备方法与实施例1步骤4相同。

5、制备5-氧代-D-葡萄糖

5-氧代-D-葡萄糖的制备方法与实施例1步骤5相同。

6、制备四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素(B)

以等摩尔2-氯-4-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷代替实施例1步骤6中的2-甲基-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷，其它步骤与实施例1步骤6相同，得到浅黄色固体四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素(B)0.35g，其收率为28％，m.p.:85.7-86.5℃；RMS(C₂₉H₃₄ClNO₉)m/z[M+Na]⁺:598.1810(计算值:598.1820)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.08(br s,1H),7.06(br s,1H),7.05-7.02(m,2H),6.85-6.83(m,2H),6.80(br s,1H),5.09-5.08(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.20(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.92(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,2H),3.80(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.49(d,J＝4.5Hz,1H),3.38(dd,J＝12.6,4.2Hz,1H),3.11(dd,J＝12.6,7.5Hz,1H),2.00(s,3H),1.96(s,3H),1.95(s,3H),1.89(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ(ppm):172.05,171.39,171.13,171.04,158.84,149.56,135.95,135.14,132.92,132.73,131.26,122.97,120.77,115.88,73.42,70.66,70.29,64.78,61.45,61.40,51.63,39.07,22.28,22.21,22.19,22.06,16.31；IR ν_max(KBr)cm^-1:2983,1745,1610,1510,1367,1242,1043,790,599,424.

实施例3

合成四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(C)

1、制备2-氯-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮

以等摩尔2-氯-5-硝基苯甲酸代替实施例1步骤1中的2-甲基-5-硝基苯甲酸，其它步骤与实施例1步骤1相同，得到白色固体2-氯-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮3.84g，其收率为54％。

2、制备2-氯-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷

以等摩尔2-氯-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮代替实施例1步骤2中的2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯甲酮，其它步骤与实施例1步骤2相同，得到白色固体2-氯-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷1.56g，其收率为94％。

3、制备2-氯-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷

以等摩尔2-氯-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷代替实施例1步骤3中的2-甲基-5-硝基-4’-乙氧基二苯基甲烷，其它步骤与实施例1步骤3相同，得到白色固体2-氯-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷0.97g，其收率为95％。

4、制备1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖

1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖的制备方法与实施例1步骤4相同。

5、制备5-氧代-D-葡萄糖

5-氧代-D-葡萄糖的制备方法与实施例1步骤5相同。

6、制备四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(C)

以等摩尔2-氯-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷代替实施例1步骤6中的2-甲基-5-氨基-4’-乙氧基二苯基甲烷，其它步骤与实施例1步骤6相同，得到白色固体四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(C)0.33g，其收率为27％，m.p.:92.5-92.8℃；HRMS(C₂₉H₃₄ClNO₉)m/z[M+Na]⁺:598.1808(计算值:598.1820)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.81-6.79(m,3H),5.16-5.13(m,2H),5.06-5.03(m,1H),4.20(dd,J＝12.2,4.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,2H),3.75(dd,J＝12.2,4.0Hz,1H), 3.40-3.38(m,2H),3.08(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.91(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ(ppm):170.56,169.95，169.86,169.57,157.52，147.57,140.14,131.05,130.17,129.81,128.96,124.39,120.75,114.56,72.60,69.28,69.03,63.39,60.61,59.84,51.42,38.49,20.83,20.76,20.71,20.57,14.88.IR ν_max(KBr)cm-1:2983,2819,1749,1512,1475,1367,1232,1039,831,599.

实施例4

合成四乙酰基-N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(D)

1、制备2-(4-氟苯基)噻吩

将4.98g(36mmol)4-氟苯硼酸、4.1g(30mmol)2-溴噻吩、10.98g(60mmol)无水碳酸钾溶于20mL DMF中，并加入24mg(0.5％mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氮气保护下升温至120℃，恒温反应15h，加入30mL蒸馏水淬灭反应，用30mL CH₂Cl₂萃取两次，合并有机相，经无水Na₂SO₄干燥、蒸干，残留物用石油醚稀释，抽滤得淡绿色滤液，蒸干滤液，残留物以石油醚为洗脱剂用硅胶柱色谱纯化，得到白色晶体2-(4-氟苯基)噻吩4.50g，其收率为85％。

2、制备2-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩

将4.55g(25mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸溶解在8mL氯化亚砜中，滴加4滴吡啶，升温至50℃反应3h，蒸去氯化亚砜，得到2-甲基-5-硝基苯甲酰氯(不用分离直接进行后续反应)。

将5.01g(37.5mmol)无水AlCl₃加入到15mL CH₂Cl₂中，冷却至0℃，缓慢加入4.45g(25mmol)2-(4-氟苯基)噻吩，滴加完毕后，在0℃下搅拌15min，然后将得到的2-甲基-5-硝基苯甲酰氯溶解于45mL CH₂Cl₂后缓慢滴加到反应体系中，在0℃下继续搅拌反应1h，得到墨绿色溶液，在剧烈搅拌和冷却下将该墨绿色溶液加入到80mL 2mol/L HCl水溶液中，在室温下搅拌20min，分液，有机相用2mol/L HCl水溶液洗涤，合并的水相用CH₂Cl₂萃取，合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液和饱和食盐水洗涤两次后蒸干，残留物经硅胶柱色谱分离(以乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:20的混合物为洗脱剂)，得到淡黄色固体化合物2-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩6.48g，其收率为76％。

3、制备2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苄基)噻吩

将2.05g(6mmol)2-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于6mL乙腈和6mL二氯甲烷混合物中，再加入6.0mL三乙基硅烷、3.0mL质量分数为47％三氟化硼乙醚溶液，升温至40℃反应2h，滴加饱和碳酸氢钠水溶液后搅拌至无气泡，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苄基)噻吩1.88g，其收率为96％。

4、制备4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]苯胺

将1.31g(4.00mmol)2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苄基)噻吩、0.63g活性炭、0.40g三氯化铁加入10mL乙醇中，升温至80℃，缓慢滴加1.71mL质量分数为80％的水合肼，反应40min，趁热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出固体，抽滤干燥，得到白色固体化合物4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]苯胺1.15g，其收率为97％。

5、制备1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖

1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖的制备方法与实施例1步骤4相同。

6、制备5-氧代-D-葡萄糖

5-氧代-D-葡萄糖的制备方法与实施例1步骤5相同。

7、制备四乙酰基-N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(D)

将0.68g(2.30mmol)4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]苯胺溶于10mL二氯甲烷和10mL甲醇的混合溶剂中，再加入0.13mL(2.30mmol)醋酸，在-73℃下搅拌10min，然后将0.52g(2.85mmol)5-氧代-D-葡萄糖溶于10mL甲醇后滴加到反应体系中，并加入1.3g 4A分子筛、0.36g(5.75mmol)氰基硼氢化钠，在-73℃下继续搅拌1h，然后逐渐升至室温，在室温下再搅拌23h，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水各30mL搅拌均匀，分液得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、蒸干溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合物)，得到N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素粗品1.03g。

将1.03g N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素粗品溶于25mL四氢呋喃中，加入1.41mL(12.6mmol)4-甲基吗啉、29mg(0.23mmol)N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)，冷却至-10℃，然后加入3mL乙酸酐，在-10℃下搅拌1h，升至室温，再继续搅拌1h，蒸干溶剂，加入20mL 2mol/L HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌至无气泡为止，静置分液，取有机相蒸干，残留物经硅胶柱色谱分离(以乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3的混合液为洗脱剂)，得到白色固体四乙酰基-N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(D)0.44g，其收率为31％，m.p.:109.9-110.8℃；HRMS(C₃₂H₃₄FNO₈S)m/z[M+Na]⁺:634.1884(计算值:634.1887)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.49-7.47(m,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-7.01(m,3H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),5.25(t,J＝8.3Hz,1H),5.19(t,J＝8.5Hz,1H),5.12(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H),4.17(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),4.07(s,2H),3.74(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),3.42(dd,J＝11.7,4.8Hz,1H),3.30(dt,J＝7.1,3.2Hz,1H),3.04(dd,J＝11.7,9.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),2.01(s,3H),1.94(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ(ppm):170.70,170.13,169.96,169.59,162.14(d,J＝246.7Hz),146.76,142.99,141.69,139.22,133.04,131.35,130.79(d,J＝3.2Hz),127.15(d,J＝8.3Hz),125.99,124.83,122.69，121.65,115.73(d,J＝21.9Hz),73.68,69.59,69.44,61.47,59.90,53.66,34.19,20.83,20.76,20.70,20.64,18.85；IR ν_max(KBr)cm^-1:2968,2817,1741,1512,1367,1230,1028,831,788,630,599.

实施例5

合成四乙酰基-N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(E)

1、制备对甲苯磺酸-(S)-四氢呋喃-3-醇酯

将6.61g(75.02mmol)(S)-3-羟基四氢呋喃、8.35g(82.51mmol)三乙胺和3.67g(30.04mmol)N,N-二甲氨基吡啶溶于50mL二氯甲烷中，0℃下搅拌10min后，加入15.73g(82.51mmol)对甲苯磺酰氯，继续搅拌10min，升至室温反应30min后，加热至50℃回流1h，向反应体系中加入50mL 2mol/LHCl水溶液，分液得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，所得黑红色油状液体经硅胶柱色谱分离(以乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:6的混合物为洗脱剂)，得到无色液体对甲苯磺酸-(S)-四氢呋喃-3-醇酯17.45g，其收率为96％。

2、制备(R)-3-苯氧基四氢呋喃

将16.91g(69.79mmol)对甲苯磺酸-(S)-四氢呋喃-3-醇酯、9.85g(104.69mmol)苯酚溶于100mL DMF中，再加入34.31g(104.68mmol)碳酸铯，升温至75℃反应12h，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离(以乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3的混合物为洗脱剂)，得到得无色油状液体(R)-3-苯氧基四氢呋喃8.19g，其收率为71％。

3、制备2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮

将9.84g(48.82mmol)2-氯-5-硝基苯甲酸溶解于30mL氯化亚砜中，并滴加3mL吡啶，升温至50℃反应3h，减压浓缩除去氯化亚砜得2-氯-5-硝基苯甲酰氯(不用分离直接进行后续反应)。

将9.76g(73.22mmol)无水AlCl₃加入到100mL CH₂Cl₂中，冷却至0℃，缓慢加入8.02g(48.82mmol)(R)-3-苯氧基四氢呋喃，滴加完毕后继续在0℃下搅拌20min，然后将得到的2-氯-5-硝基苯甲酰氯溶解于60mL CH₂Cl₂后缓慢滴加到反应体系中，在0℃下搅拌12h，在剧烈搅拌和冷却下将其加入至80mL 2mol/L HCl水溶液中，在室温下搅拌20min，分液，有机相用20mL 2mol/L HCl水溶液洗涤，合并的水相用CH₂Cl₂萃取，收集的有机相用饱和NaHCO₃水溶液和饱和食盐水洗涤两次，合并有机层浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱分离(以乙酸乙酯与二氯甲烷的体积比为1:1000的混合物为洗脱剂)，得到淡绿色固体2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮5.87g，其收率为56％。

4、制备2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷

将5.86g(16.85mmol)2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮溶于50mL乙腈中，加入24.55mL三乙基硅烷，缓慢加入12.28mL质量分数为47％三氟化硼乙醚溶液，40℃反应2h，滴加饱和NaHCO₃水溶液搅拌至无气泡，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，浓缩后真空干燥，得到白色固体2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷4.44g，其收率为79％。

5、制备2-氯-5-氨基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷

将3.63g(10.72mmol)2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷、2.09g活性炭、1.10g FeCl₃加于30mL乙醇中，升温至80℃回流下将5.47mL质量分数为80％的水合肼缓慢滴加到反应液中，回流反应40min，趁热过滤，浓缩滤液，加入冷水搅拌后析出固体，抽滤，干燥滤饼，得到白色固体2-氯-5-氨基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷3.19g，其收率为98％。

6、制备1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖

1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖的制备方法与实施例1步骤4相同。

7、制备5-氧代-D-葡萄糖

5-氧代-D-葡萄糖的制备方法与实施例1步骤5相同。

8、制备四乙酰基-N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(E)

将1.21g(3.96mmol)2-氯-5-氨基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷溶于40mL二氯甲烷和60mL甲醇的混合溶剂中，再加入0.23mL(3.96mmol)醋酸，在-78℃下搅拌10min，然后将1.08g(4.95mmol)5-氧代-D-葡萄糖溶于40mL甲醇后滴加入反应体系，再加入3.9g 4A分子筛、0.62g(9.90mmol)氰基硼氢化钠，在-78℃下继续搅拌1h，然后逐渐升至室温，在室温下再搅拌23h，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和蒸馏水各30mL，混合均匀，分液得有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、蒸干溶剂后，残留物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合物)，得到N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素粗品1.03g。

将1.03g N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素粗品溶于10mL四氢呋喃中，加入0.4mL(11.45mmol)4-甲基吗啉、28.70mg(0.23mmol)N,N-二甲氨基吡啶，冷却至-10℃，然后加入3mL乙酸酐，在-10℃下搅拌1h，升至室温，再继续搅拌1h，蒸干溶剂，加入20mL 2mol/L HCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌至无气泡为止，静置分液，有机相蒸干，残留物经硅胶柱色谱分离(以乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合物为洗脱剂)，得到白固体四乙酰基-N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(E)1.41g，其收率为30％，m.p.:87.9-89.1℃；HRMS(C₃₁H₃₆ClNO₁₀)m/z[M+Na]⁺:640.1919(计算值:640.1925)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H),5.09-5.06(m,2H),4.98(dq,J＝8.0,4.4Hz,1H),4.82(ddt,J＝6.4,4.4,2.0Hz,1H),4.14(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.93-3.88(m,5H),3.82(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.70(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.36-3.33(m,2H),3.03(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H),2.14-2.07(m,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H),1.94(s,3H),1.83(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ(ppm):170.53,169.95,169.83,169.56,155.98,147.60,139.95,131.59,130.21,129.90,128.89,124.34,120.69,115.44,77.32,73.13,72.56,69.30,69.05,67.20,60.54,59.89,51.33,38.48, 33.04,20.82,20.75,20.70,20.57；IR ν_max(KBr)cm^-1:2960,2857,1737,1510,1373,1239,1070,1027,903,817,599,526.

实施例6

合成四乙酰基-N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(F)

1、制备对甲苯磺酸-(R)-四氢呋喃-3-醇酯

以等摩尔(R)-3-羟基四氢呋喃代替实施例5步骤1中的(S)-3-羟基四氢呋喃，其它步骤与实施例5步骤1相同，得到无色液体对甲苯磺酸-(R)-四氢呋喃-3-醇酯17.08g，其收率为94％。

2、制备(S)-3-苯氧基四氢呋喃

以等摩尔对甲苯磺酸-(R)-四氢呋喃-3-醇酯代替实施例5步骤2中的对甲苯磺酸-(S)-四氢呋喃-3-醇酯，其它步骤与实施例5步骤2相同，得到无色液体(S)-3-苯氧基四氢呋喃8.02g，其收率为70％。

3、制备2-氯-5-硝基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮

以等摩尔(S)-3-苯氧基四氢呋喃代替实施例5步骤3中的(R)-3-苯氧基四氢呋喃，其它步骤与实施例5步骤3相同，得到白色固体2-氯-5-硝基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮9.51g，其收率为56％。

4、制备2-氯-5-硝基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷

以等摩尔2-氯-5-硝基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮代替实施例5步骤4中的2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲酮，其它步骤与实施例5步骤4相同，得到白色固体2-氯-5-硝基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷4.56g，其收率为81％。

5、制备2-氯-5-氨基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷

以等摩尔2-氯-5-硝基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷代替实施例5步骤5中的2-氯-5-硝基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷，其它步骤与实施例5步骤5相同，得到白色固体2-氯-5-氨基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷3.06g，其收率为94％。

6、制备1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖

1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖的制备方法与实施例1步骤4相同。

7、制备5-氧代-D-葡萄糖

5-氧代-D-葡萄糖的制备方法与实施例1步骤5相同。

8、制备四乙酰基-N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(F)

以等摩尔2-氯-5-氨基-[4’-(S)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷代替实施例5步骤8中的2-氯-5-氨基-[4’-(R)-四氢呋喃-3-氧基]二苯基甲烷，其它步骤与实施例5中步骤8相同，得到白色固体四乙酰基-N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(F)0.71g，其收率为29％，m.p.:42.6-43.8℃；HRMS(C₃₁H₃₆ClNO₁₀)m/z[M+Na]⁺:640.1921(计算值:640.1925)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.80(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,2H),5.14-5.11(m,2H),5.02(dq,J＝8.0,4.4Hz,1H),4.87(ddt,J＝6.3,4.4,2.0Hz,1H),4.18(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.96-3.94(m,4H),3.87(td,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.74(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.40-3.36(m,2H),3.07(dd,J＝12.3,8.0Hz,1H),2.20-2.07(m,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.98(s,3H),1.88(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ(ppm):170.54,169.96,169.85,169.57,155.98,147.59,139.95,131.60,130.22,129.90,128.93,124.38,120.73,115.45,77.32,73.14,72.58,69.30,69.06,67.21,60.55,59.89,51.38,38.49,33.04,20.83,20.76,20.71,20.57；IR ν_max(KBr)cm^-1:2960,2857,1745,1596,1510,1369,1225,1041,807,603.

实施例7

制备N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(G)

将0.32g(0.58mmol)四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(A，根据实施例1的方法制备)溶于3mL四氢呋喃和3mL甲醇的混合物中，在搅拌条件下加入1mL3mol/L NaOH水溶液，室温下搅拌2h，蒸干溶剂，加入蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，得到白色固体N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(G)0.22g，其收率为96.6％，m.p.:140.6-141.2℃；HRMS(C₂₂H₂₉NO₅)m/z[M+H]⁺:388.2125(计算值:388.2124)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(br s,1H),6.82-6.79(m,3H),4.97(d,J＝3.5Hz,1H),4.84(t,J＝5.1Hz,2H),4.25(t,J＝5.0Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.61(q,J＝5.8Hz,1H),3.52-3.43(m,3H),3.38-3.24(m,1H),3.13-3.02(m,2H),2.92-2.79(m,1H),1.99(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):158.51,150.84,141.45,134.09,132.33,131.27,129.78,123.13,119.27,116.07,77.78,72.54,71.92,66.41,64.72,60.80,55.81,40.14,20.28,16.58；IR ν_max(KBr)cm^-1:3382,2918,1612,1510,1384,1240,1045,918,815,541.

实施例8

合成N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素(H)

以等摩尔的四乙酰基-N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素(B，根据实施例2方法制备)代替四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素，其它步骤与实施例7相同，得到浅褐色固体N-[3-氯-4-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧野尻霉素(H)0.33g，其收率为99％，m.p.:56.6-58.2℃；HRMS(C₂₁H₂₆ClNO₅)m/z[M+H]⁺:408.1576(计算值:408.1578)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.14(br s,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.97-6.95(m,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,2H),5.77(br s,1H),5.45(br s,1H),5.01(br s,1H),3.92(q,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.80(br s,2H),3.73-3.59(m,2H),3.53(br s,1H),3.47-3.38(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.84(br s,1H),2.73(br s,1H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ(ppm):158.85,150.17,137.50,135.82,132.81,132.60,131.33,126.74,124.24,115.92,79.58,78.67,72.10,71.16,66.24,64.78,60.49,39.24,16.30；IRν_max(KBr)cm^-1:3361,2977,2893,1606,1510,1392,1247,1039,815,531.

实施例9

合成N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(I)

以等摩尔四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(C，根据实施例3方法制备)代替四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素，其它步骤与实施例7中相同，得到白色固体N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(I)0.22g，其收率为97％，m.p.:126.9-127.1℃；HRMS(C₂₁H₂₆ClNO₅)m/z[M+Na]⁺:430.1389(计算值:430.1397)；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.83-6.81(m,3H),5.06(d,J＝4.2Hz,1H),4.92(d,J＝5.4Hz,1H),4.90(d,J＝5.5Hz,1H),4.53(t,J＝5.4Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.68(q,J＝5.1Hz,1H),3.59-3.51(m,3H),3.40(q,J＝5.4Hz,1H),3.37(q,J＝5.0Hz,1H),3.20(dd,J＝12.4,3.7Hz,1H),3.10(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):157.28,150.39,139.06,132.03,129.94,129.73,122.08,119.18,116.20,114.69,74.70,70.80,70.67,64.40,63.33,59.47,49.86,38.53,15.15；IR ν_max(KBr)cm^-1:3344,2906,1610,1510,1477,1251,1166,1047,998,827,538.

实施例10

合成N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(J)

以等摩尔四乙酰基-N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(D，根据实施例4方法制备)代替四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素，其它步骤与实施例7相同，得到白色固体N-[3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基亚甲基]-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素(J)0.23g，其收率为97％，m.p.:118.1-119.0℃；HRMS(C₂₄H₂₆FNO₄S)m/z[M+H]⁺:444.1642(计算值:444.1645)；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.58(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),7.20(t,J＝8.8 Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.83(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.80(d,J＝3.5Hz,1H),4.99(d,J＝4.2Hz,1H),4.86(t,J＝5.3Hz,2H),4.29(t,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,2H),3.63(q,J＝5.9Hz,1H),3.51(d,J＝4.9Hz,3H),3.32(d,J＝4.5Hz,1H),3.13(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),3.11(m,1H),2.92(dd,J＝11.7,7.8Hz,1H),2.18(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):162.16,160.54,149.09,143.90,140.13,138.43,130.60,130.56,130.54,127.38,126.95,126.89,126.16,123.37,120.36,117.60,115.93,115.79,75.64,70.59,70.03,64.42,58.90,53.32,33.73,18.16；IR ν_max(KBr)cm^-1:3415,2910,1641,1608,1506,1228,1151,1076,1012,808,622,493.

实施例11

合成N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(K)

以等摩尔四乙酰基-N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(E，根据实施例5方法制备)代替四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素，其它步骤与实施例7中相同，得到淡黄色固体N-[3-[4-(R)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(K)0.23g，其收率为88％，m.p.:56.1-57.6℃；HRMS(C₂₃H₂₈ClNO₆)m/z[M+H]⁺:450.1683(计算值:450.1683)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝2.7Hz,1H),6.83-6.81(m,3H),5.08(d,J＝3.5Hz,1H),4.97-4.91(m,3H),4.55(t,J＝4.9Hz,1H),3.89(s,2H),3.88-3.77(m,3H),3.76-3.67(m,4H),3.60-3.50(m,3H),3.21(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.11(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),1.96-1.90(m,1H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):155.39,149.91,138.48，131.90,129.56,129.25,121.56，118.68,115.70,115.11,76.92,74.18,72.26,70.30,70.18,66.36,63.90,58.98,49.32,38.01,32.42；IR ν_max(KBr)cm^-1:3375,2923,2862,1606,1510,1475,1242,1082,1008,903,815,515.

实施例12

合成N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(L)

以等摩尔四乙酰基-N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(F，根据实施例6方法制备)代替四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基]-1-脱氧野尻霉素，其它步骤与实施例7中相同，得到浅黄色固体N-[3-[4-(S)-四氢呋喃-3-氧基苄基]-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(L)0.25g，其收率为95％，m.p.:43.7-44.4℃；HRMS(C₂₃H₂₈ClNO₆)m/z[M+Na]⁺:472.1497(计算值:472.1503)；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(m,3H),4.95(m,2H),3.89(s,2H),3.86(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),3.80(q,J＝7.9Hz,1H),3.75-3.71(m,2H),3.68(t,J＝4.8Hz,1H),3.58-3.55(m,2H),3.51(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3.20(dd,J＝12.4,3.7Hz,1H),3.10(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),2.20-2.14(m,1H),1.94-1.90(m,1H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):155.39,149.92,138.48,131.90,129.56,129.24,121.55,118.68,115.70,115.11,76.92,74.22,72.26,70.32,70.17,66.36,63.91,58.98,49.35,38.01,32.42；IR ν_max(KBr)cm^-1:3342,2930,1730,1510,1475,1244,1074,1012,800,507.

实施例13

本发明N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用

发明人分别将上述实施例合成的化合物G、H、I、J、K和L作为受试药物，并将其用质量分数为0.5％的吐温-80水溶液配制成1.0mg/mL的化合物溶液，测试其对SD大鼠降低血糖和促进尿糖排出的作用，具体试验情况如下：

试验试剂：葡萄糖：天津市化学试剂批发公司；吐温-80：天津试剂三厂；葡萄糖测定试剂盒(己糖激酶法)：中生北控生物科技股份有限公司；动物饲料，天津市华荣实验动物科技有限公司，许可证号：SCXK(津)2012-0001。

实验用动物：SD种大鼠，SPF级，中国军事医学科学院研究所提供，许可证编号：SCXK(军)2014-0001。

实验仪器：GT-1640型血糖仪，ARKRAY产品；血糖试纸(Test StripⅡ)，ARKRAY，有效期至：2017.09；7080型全自动生化仪，日立产品。

动物实验室：室温由中央空调控制在(23±3)℃，湿度为(55±15)％。

1、化合物对糖负荷SD大鼠血糖的影响

选用雄性SD大鼠56只，体重180-200g，禁食16h后，尾静脉取血测0h血糖，按血糖随机分为7组，分别为模型对照组、化合物G、H、I、J、K和L给药组。各给药组分别灌胃给予相应的化合物，剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg；模型对照组灌胃给予等体积质量分数为0.5％的吐温-80水溶液。给药1h后，各组灌胃给予3.5g/kg葡萄糖(10mL/kg)。测定给糖后0.5h、1h和3h血糖，计算血糖浓度—时间曲线下面积(AUC)。实验结果如表1所示。

表1化合物对糖负荷SD大鼠血糖影响(n＝8)

注：与模型对照组比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01。

表1中血糖浓度—时间曲线下面积(AUC)数据表明，本发明化合物与模型对照组相比对糖负荷SD大鼠具有显著的降血糖作用。

2、化合物对糖负荷SD大鼠尿糖的影响

选用雄性SD大鼠56只，体重180-200g，禁食16h后，尾静脉取血测0h血糖，按血糖随机分为7组，分别为模型对照组、化合物G、H、I、J、K和L给药组。各给药组分别灌胃给予相应的化合物，剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg；模型对照组灌胃给予等体积质量分数为0.5％的吐温-80水溶液。给药1h后，各组灌胃给予3.5g/kg葡萄糖(10mL/kg)。分别收集给药后0-6h、6-24h的尿液，测定0-6h、6-24h的尿糖量。实验结果如表2所示。

表2化合物对糖负荷SD大鼠尿糖的影响(n＝8)

注：与模型对照组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01。

表2结果显示本发明化合物在0-24h间的总尿糖排出量与模型对照组相比，具有显著或非常显著性的差异。

以上结果表明本发明化合物均具有降低血糖和促进尿糖排出的作用，可用作糖尿病的治疗药物。