本发明涉及维莫地尼的合成方法。
背景技术：
维莫地尼(Vismodegib)，商品名为Erivedge，化学名为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，于2012年通过美国食品与药物管理局(FDA)上市审批，作为Hedgehog通路小分子靶向抑制剂用于基地细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。目前，文献报道的维莫地尼合成工艺主要有以下三种：
WO2009126863公开的合成方法，如合成线路1所示，该方法路线虽短，但原料成本高。且吡啶-2-锌(Ⅱ)-氯化物的制备过程中需要用到易燃易爆的正丁基锂，难以实现工业化大生产。
合成路线1
CN102731373A公开的合成方法，如合成路线2所示，该方法有以下缺点：原料对氯苯甲酸价格高，进行重排时，需要用到活泼的叠氮磷酸二苯酯，使用时具有一定的危险性，并且价格昂贵，导致维莫地尼的生产成本很高。
合成路线2
WO2006028958公开的合成方法，如合成路线3所示，该方法所采用的原料难以获得且价格昂贵；采用苯甲酰基进行保护，去保护时需要高温和强碱性条件；反应步骤过长，反应条件苛刻，导致生产成本极高。
合成路线3
技术实现要素：
本发明的目的在于针对上述缺陷，提供一种步骤简单，原料易得，反应条件温和，产物收率高的维莫地尼合成方法。
本发明提供的方法，其合成路线如下：
1)将2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶发生偶联反应，生成中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶；
2)将中间体2-(2-氯-5-硝基)苯基吡啶中的硝基还原为氨基，得到中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶；
3)将对甲砜基苯甲醛与N-氯代丁二酰亚胺在醋酸钯催化下反应生成2-氯-4-甲砜基苯甲醛；
4)将中间体2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶与2-氯-4-甲砜基苯甲醛在四丁基碘化铵和过氧叔丁醇催化条件下发生反应，生成维莫地尼。
其中，步骤1)中所述偶联反应是在碳酸钾和醋酸钯催化下进行的，反应溶剂是异丙醇和水混合溶液，反应温度是20～30℃，所述2-氯-5-硝基苯硼酸与2-溴吡啶的摩尔比为1：1～1.2。
步骤3)中，将对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯混合，加入非极性有机溶剂作为反应溶剂，并向反应体系中加入有机酸，于60℃反应24h；所述对甲砜基苯甲醛、N-氯代丁二酰亚胺、醋酸钯的摩尔比为1：2.5：0.1。所述非极性有机溶剂是1,2-二氯乙烷或二氯甲烷，所述有机酸是三氟乙酸。
步骤4)中，所述2-(2-氯-5-氨基)苯基吡啶、2-氯-4-甲砜基苯甲醛、四丁基碘化铵、过氧叔丁醇的摩尔比为1：1：0.2：0.5，反应以乙腈为溶剂，反应温度为80℃，时间是6h。
本发明的优点在于：
1、本发明采用廉价易得、安全性高的原料为起始原料，避免了使用昂贵且、危险系数高的原料，如正丁基锂；
2、本方法合成路线短，操作简单，后处理也非常简单，反应温度较低，催化剂、还原剂用量小；
3、本发明不需要预处理，预保护官能团等，极大地减少了原料的浪费，节省人力物力；
4、本发明产物收率高，单步产物产率可以达到85％以上，维莫地尼总收率可以达到60％以上，纯度在99％以上；
5、本发明环保性好，反应过程中不释放有毒气体。且本方法采用的有机溶剂，具有稳定，不易变质，无毒，良好水溶性等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细地说明。
1.中间体2的合成
在反应管中加入2-氯-5-硝基苯硼酸(0.201g,1mmol)，碳酸钾(0.138g，1mmol，1eq)，醋酸钯(0.0112g,0.05mmol，5mol％)，异丙醇(5mL)与水(5mL)的混合溶剂中，待固体溶解后在搅拌条件下逐滴加入2-溴吡啶(0.174g,1.1mmol，1.1eq)，于25℃下反应3h，用乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并到一起，加硅胶旋干，干法装柱，以石油醚：乙酸乙酯(v:v＝1:1)过柱子，得产物中间体2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(2)0.219g，收率96％。
2.中间体3的合成
在反应管加入中间体2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(2)(0.114g，0.5mmol)，还原剂Pd/C(5％Pd)(0.020g)、有机碱甲酸铵(0.032g，0.5mmol，1eq)，水合肼(85％)(150μL)，在90℃条件下回流18h，冷却，过滤，旋干浓缩，即得中间体2-(2-氯-5-硝基氨基)吡啶(3)0.085g，收率86％。
1HNMR(500M,DMSO)δ8.62-8.64(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),5.31(s,1H)。
3中间体2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)的合成
将4-甲砜基苯甲醛(4)(0.184g，1.0mmol)与N-氯代丁二酰亚胺(NCS，0.334g，2.5mmol，2.5eq)、配体邻氨基苯甲酸(0.041g，0.3mmol，30mol％)、催化剂Pd(OAc)2(0.022g，0.1mmol，10mol％)加入到反应管中，以1,2-二氯乙烷(DCE)：三氟乙酸(TFA)＝4:1(5mL)为溶剂，在60℃条件下反应24h，加硅胶旋干，干法装柱纯化得中间体2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)0.136g，收率62％。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.37(s,3H).
4.目标化合物维莫地尼的合成
将中间体2-(2-氯-5-硝基氨基)吡啶(3)(0.085g，0.43mmol)与中间体2-氯-4-甲砜基苯甲醛(5)(0.103g，0.47mmol，1.1eq)、四丁基碘化铵(0.032g，0.086mmol，20mol％)、过氧叔丁醇(0.019g，0.215mmol，50mol％)加入到反应管里边，加入乙腈(4mL)，在80℃条件下反应6h，加硅胶旋干，干法装柱纯化，得2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，即产物维莫地尼。收率0.154g，85％。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.94(s,1H),8.72-8.70(d,J＝5.6Hz 1H),8.14(s,1H),8.02-8.0(m,2H),7.92-7.90(m,2H).7.76-7.70(m,2H),7.70-7.58(d,J＝8.4Hz 1H),7.46-7.44(m,1H),3.34(s,1H)。