本发明涉及一种合成1-N-乙基西索米星的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
1-N-乙基西索米星，又叫奈替米星、乙基紫苏霉素，是一种半合成氨基糖苷类抗生素，对需氧葛兰阴性杆菌有强抗菌性，对大肠希菌，铜绿假单胞菌，克雷伯杆菌，结核菌，黄色葡萄球菌有良好的抗菌作用。本品的作用机制是和细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质合成。
利用3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星合成1-N-乙基西索米星的方法，现有技术公开了一种合成方法，欧洲专利EP 0219093A2描述如下：
通过硅烷化反应，用六甲基硅胺烷保护3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星羟基，然后通过乙醛进行N-乙基化反应，再用硼氢化钠还原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基西索米星，再通过10%氢氧化钠水溶液于103℃水解反应20小时，得到1-N-乙基西索米星，收率88% 。但是，该方法，收率较低。
CN1129223A 公开了一种1-N-乙基紫苏霉素的制备方法，采用非质子传递溶剂中用螯合剂螯合紫苏霉素；用酰化试剂保护螯合紫苏霉素衍生物中去除螯合金属，得到3，2′，6-N-三取代紫苏霉素衍生物；在非质子传递溶剂中，用乙基化试剂与三取代紫苏霉素衍生物反应，在三取代紫苏霉素衍生物的1-氨基基团上进行选择性乙基化；把乙基化紫苏霉素衍生物进行去保护；该方法可以高收率。该方法易产生螯合金属，去除困难，且反应控制难度大。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高收率合成1-N-乙基西索米星（奈替米星）的方法。
本发明所述1-N-乙基西索米星的合成方法，包括以下几个步骤：
a . 将乙二醇二甲醚，六甲基二硅胺烷投入反应釜，搅拌混合均匀后，加入3,2’,6’-三-N乙酰基西索米星干粉，再加入硫酸，加热至回流，蒸出部分溶剂。
b . 反应釜内温降至0-5℃，加入二氯甲烷，固体酸催化剂，5-10℃条件下滴加乙醛，搅拌反应，再加入硼氢化钠、硼酸缓冲液，继续搅拌反应，常减压蒸馏除去溶剂。
c. 加入10%氢氧化钠溶液，加热回流水解，降温，压滤，滤液软化水稀释，得到1-N-乙基西索米星溶液，收率91-93% 。
其中步骤b所述固体酸为杂多酸，负载型固体强酸，混合无机盐类固体强酸，负载金属氧化物，硫酸根离子金属氧化物，强酸性树脂，分子筛等包括但不局限于以上超强固体酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
以固体酸为催化剂，将3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星合成1-N-乙基西索米星，收率高，原料易得，工艺易控制。
具体实施方式
实施例1
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，磷钨酸150毫克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率93%，纯度95%。
实施例2
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，活性炭负载磷钨酸（负载量0.3%）52克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率92%，纯度94% 。
实施例3
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，D001强酸树脂15克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率91%，纯度93% 。
对比例1
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率87%，纯度85% 。
对比例2
在装有回流冷凝管，搅拌装置的5000ml干燥反应瓶中，投入乙二醇二甲醚1000ml，六甲基硅胺烷185克，浓硫酸1ml，搅拌15分钟，加入3,2’,6’-三-N-乙酰基西索米星150克，加热至回流，继续反应5小时，常压蒸馏至回流冷凝管无液体流下，温度降至0-5℃，投入二氯甲烷750ml，浓硫酸2克，然后控制温度在5-10℃，滴加乙醛16克，搅拌反应1小时，加入硼氢化钠19克，反应0.5小时，加入硼酸缓冲液200ml(30克硼酸溶解于1L软化水中)，用氢氧化钠调节PH至10-11，常减压蒸馏至无液体流出，加入10%氢氧化钠溶液，加热回流20小时，降温至30℃，压滤，滤液含量测定，收率88%，纯度87% 。