本发明涉及生物制药领域，具体而言，涉及一种硫酸氨基葡萄糖产品及其制备方法。
背景技术：
氨基葡萄糖，是人体内合成的物质，是软骨基质中合成蛋白聚糖所必须的重要成份，是形成软骨细胞的重要营养素，是健康关节软骨的天然组织成份。氨基葡萄糖不仅控制着人体骨关节的健康，还控制着关节软骨滑膜的代谢平衡。氨基葡萄糖能为人体大量催生和补充关节滑液，从而不断润滑关节软骨面，减少磨损，使关节部位灵活自如。补充足量的关节滑液，也为关节软骨提供了，足够的物质载体。氨基葡萄糖通过强烈的刺激软骨细胞，合成人体中的胶原蛋白和透明质酸，不断修复已被磨损的关节软骨，并能够生成新的关节软骨和滑膜，从而恢复关节部位的正常生理功能和无能无力功能。同时，对于长期服用消炎镇痛类药物而造成的关节软骨细胞的损伤，也具有很好的修复作用。氨基葡萄糖是关节腔内的“清道夫”，不仅能抑制非特异性因子的炎性反应，解除疼痛，而且能消除关节腔内有害酶类，提高关节和机体的免疫力。通过补充氨基葡萄糖带来免疫力的提高，是消除关节炎症的重要前提。
随着年龄的增长，人体内的氨基葡萄糖的缺乏越来越严重，关节软骨不断退化和磨损。美国、欧洲和日本的大量医学研究表明：氨基葡萄糖可以帮助修复和维护软骨，并能刺激软骨细胞的生长。
氨基葡萄糖用于全身所有关节的骨性关节炎的治疗和预防：包括膝关节、髋关节、脊柱、肩、手和手腕、踝关节等。氨基葡萄糖能直接作用于关节炎关节软骨的退行性变，是治疗骨性关节炎病因的有效和新型药物，能同时改善关节病人症状和关节结构，研究认为氨基葡萄糖是治疗骨性关节炎的特效药，有非甾体抗炎药的抗炎镇痛效果而无损伤肠胃的副作用，治疗效果更好且更长久。
人体软骨对氨基葡萄糖的吸收主要是靠“硫酸根”介导的，硫酸氨基葡萄糖则具有这种“硫酸根”。人的关节重要成分含有“硫酸根”(如硫酸软骨素等)对于同含有“硫酸根”的硫酸氨基葡萄糖，会显得更为“亲近”，吸收更好。
目前，国内上市的氨基葡萄糖有盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸氨基葡萄糖氯化钾复盐和硫酸氨基葡萄糖单体。盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸氨基葡萄糖氯化钾复盐均含有大量的氯离子，研究资料表明，老人大部分常同时患有心血管疾病或肾病，盐和胆固醇是高血压发病的重要物质。进一步的研究表明，盐中的氯离子才是高血压发病的重要物质之一。鉴于骨性关节炎的患者大部分是老人，而老人大部分常同时患有心血管疾病及肾病，盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸氨基葡萄糖氯化钾复盐都含有氯离子，心血管病及肾病患者不宜多服用，因此，硫酸氨基葡萄糖单体是治疗老年骨关节炎最为理想的药物。
为开发氨基葡萄糖硫酸单盐产品，已公开一些现有技术：
专利申请200810071617.7公开了一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特点是以甲壳素为原料，用浓硫酸降解甲壳质，然后低浓度硫酸高温下脱乙酰，过滤后经膜除硫酸杂质，脱色浓缩，干燥制得纯净的硫酸氨基葡萄糖固体。其特点是直接用低浓度硫酸进行脱乙酰化生成硫酸氨基葡萄糖，缺点是处理后的杂质较多，需要通过各种膜过滤法去除未反应物、反应产生的杂质和硫酸，需要用扩散渗析法和纳滤法除硫酸，纯化过程复杂，杂质较大。
专利申请201010176479.6公开了高纯d-氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特点是将纯度不小于95％的d-氨基葡萄糖盐酸盐加入搅拌下的碱性溶液中，反应制得含有氯化物结晶和游离d-氨基葡萄糖的混合液，脱盐过滤去除氯化物，得游离d-氨基葡萄糖的有机溶液，滴加硫酸成盐，精制后得到d-氨基葡萄糖硫酸盐。该方法特点是在碱性有机溶剂体系中中和盐酸，生成的氯化物的盐在该体系中不溶，通过过滤的方法除去，缺点是氨基葡萄糖在碱性条件下不稳定，易产生缩合反应，产生有色杂质，且去除氯化物不充分，残留氯离子较多。
专利申请201110142458.7公开了一种一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特点是将壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体在水中水解反应2～5小时，再通过活性炭脱色，浓缩后，用有机溶剂结晶和精制，制得硫酸氨基葡萄糖。缺点是反应后的杂质很多(包括阳离子)，无法通过活性炭和有机溶剂结晶去除，制得的硫酸氨基葡萄糖含有大量的阳离子，为复盐产品，纯度较低。
专利申请201110263694.4公开了一种制备硫酸氨基葡萄糖的新方法，其特点是用盐酸氨基葡萄糖为原料，将其水溶液通过强碱性阴离子交换树脂处理以去除其氯离子得到氨基葡萄糖，再用硫酸中和氨基葡萄糖得到硫酸氨基葡萄糖，然后干燥而获得不含氯化钠的硫酸氨基葡萄糖。其干燥方法采用直接冷冻干燥和溶剂沉淀后干燥。采用冷冻干燥的缺点是硫酸氨基葡萄糖浓度较低，批量不能太大，冷冻干燥机耗能大，不易规模化生产，且干燥后的结晶较疏松，不易粉碎；采用溶剂沉淀后干燥的缺点是，易形成油状物且不易分散，收率较低，干燥困难。
专利申请201410458623.3公开了一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法，其特点是d-氨基葡萄糖盐酸盐分散到醇溶剂中，用碱中和d-氨基葡萄糖盐酸盐，向d-氨基葡萄糖溶液中滴加硫酸成盐，析出分离后，反复用少量有机溶剂洗涤固体，至无氯离子洗出后，减压干燥，制得。缺点是d-氨基葡萄糖盐酸盐在醇溶剂中溶解性差，分散不均匀，中和过程中ph不好控制，且在后续处理过程，使用溶媒洗涤法去除钠离子(或钾离子)和氯离子的效果差，制得的硫酸氨基葡萄糖中仍含有大量的金属离子和氯离子。
为了克服现有技术的缺陷，进一步提高硫酸氨基葡萄糖的纯度和结晶形态，并降低能耗和产量，提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法，所述的制备方法能以很高的收率得到不含有害离子的高纯度硫酸氨基葡萄糖。
本发明的第二目的在于提供一种所述使用所述方法制备的高纯度硫酸氨基葡萄糖产品，所述产品易于粉碎，水分含量低，稳定性高，钠离子、钾离子和氯离子含量极低。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明的一个方面涉及一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法，所述方法包括：将氨基葡萄糖盐酸盐配置成水溶液，通过阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，洗涤所述性阴离子交换树脂并得到氨基葡萄糖溶液，浓缩后加入硫酸与之反应得到硫酸氨基葡萄糖溶液，干燥，得到硫酸氨基葡萄糖。
氨基葡萄糖盐酸盐易溶于水，通过配置成水溶液，使其电离为氨基葡萄糖n+阳离子和氯离子，使氯离子游离出来。
离子交换的目的在于，采用强碱阴离子交换树脂经处理后，树脂以oh-形式存在，当氨基葡萄糖盐酸盐水溶液通过树脂时，与oh-进行交换，氯离子与树脂结合，oh-与氨基葡萄糖n+阳离子结合生成氨基葡萄糖，氨基葡萄糖呈碱性，ph值约为9.0～11.0。
氨基葡萄糖呈碱性，加入硫酸后，其与硫酸中和后生成硫酸氨基葡萄糖，水溶液中以氨基葡萄糖n+阳离子和硫酸根离子。
将水分蒸出后，硫酸氨基葡萄糖析出，变成固体，再进行干燥后，得到硫酸氨基葡萄糖。
优选地，所述阴离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂，优选地，所述阴离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂，优选地，所述强碱性阴离子交换树脂选自d201，d202,d203,d301，201×4和201×7中的一种，优选201×7。
d201，d202,d203,d301，201×4和201×7树脂均为强碱性的阴离子交换树脂，可与氯离子结合，交换出oh-离子。这几种树脂均对氨基葡萄糖有一定的吸附地，其中201×7型阴离子吸附作用最弱，得到的收率最高。用含有乙醇的水溶液洗涤后，吸附的氨基葡萄糖会被洗脱下来，大大提高收率。
优选地，所述强碱树脂在使用前进行预洗，优选地，所述预洗具体包括将所述强碱性阴离子交换树脂使用0.8-1.2m的盐酸浸泡1.5-2.5小时，用去离子水洗至中性，再用0.8-1.2m的氢氧化钠浸泡1.5-2.5小时，再用去离子水洗至中性备用。
优选地，所述氨基葡萄糖盐酸盐水溶液的质量浓度为15％～24％，优选20％～24％。
优选地，使用所述阴离子交换树脂除去的氯离子反复进行2-4次，优选地，每次使用的阴离子交换树脂的质量与氨基葡萄糖盐酸盐的质量相等。
优选地，洗涤所述阴离子交换树脂的溶剂为纯化水或乙醇溶液，优选地，所述乙醇溶液中乙醇的体积浓度为2-10％，更优选地，所述乙醇溶液中乙醇的体积浓度为2-5％。
优选地，所述浓缩采用纳滤膜进行，优选地，采用纳滤膜浓缩时，截留的分子量为100-150d。
优选地，所述浓缩后，得到的浓缩液，浓度为10-35％，优选地，所述浓缩液的浓度为20-30％。
优选地，所述干燥为冻干，优选地，所述冻干的具体过程包括，先将硫酸氨基葡萄糖溶液温度降至-20℃～-5℃，形成冻晶后，再升温至-10℃～5℃，反复降温升温2～5次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至大于-10℃，水线消失后，继续升温至20℃～40℃干燥结束。
采用本发明的方法进行冻干，产出的成品由于经过反复冻结，质地紧密，更易于破碎，具有良好的物理形态。
本发明的另一个方面涉及使用所述方法制备的到的硫酸氨基葡萄糖产品，所述产品的硫酸氨基葡萄糖纯度高于98.0％，所述产品中降解产物2，5-果糖嗪和2，5-脱氧果糖嗪含量低于0.5％，氯离子含量＜0.1％，钠离子含量＜0.01％，水分＜1.0％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明提高了制备硫酸氨基葡萄糖的收率，收率可由原来的50％提高至80％以上。
2.本发明降低了冷冻干燥所需的时间，由原来的40小时降低至25小时，减少了能耗。
3.本发明提高硫酸氨基葡萄糖的纯度，达到98.0％以上，降解产物2，5-果糖嗪和2，5-脱氧果糖嗪含量低于1.0％，氯离子含量＜0.1％，钠离子含量＜0.01％。
4.本发明改善了硫酸氨基葡萄糖的形态结构，更易于粉碎制备粉末，适于制备可供人体食用的剂型。
5.本发明降低了硫酸氨基葡萄糖的水分，由原来的3.0％～7.0％降至＜1.0％，水分降低后，产品热稳定性进一步提升。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用0.8的盐酸浸泡2.5小时，用去离子水洗至中性，再用0.8的氢氧化钠浸泡2.5小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成15％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行2次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂2次，所使用的溶剂是纯化水。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至10％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-20℃，形成冻晶后，再升温至-10℃，反复降温升温2次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至20℃干燥结束。
实施例2
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用1.2m的盐酸浸泡1.5小时，用去离子水洗至中性，再用1.2m的氢氧化钠浸泡1.5小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成20％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行3次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂3次，所使用的溶剂是2％的乙醇溶液。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至20％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-5℃，形成冻晶后，再升温至5℃，反复降温升温5次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至40℃干燥结束。
实施例3
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用1m的盐酸浸泡2小时，用去离子水洗至中性，再用1m的氢氧化钠浸泡2小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成20％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行4次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂4次，所使用的溶剂是纯化水或10％的乙醇溶液。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至25％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-10℃，形成冻晶后，再升温至0℃，反复降温升温4次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至25℃干燥结束。
实施例4
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用1m的盐酸浸泡2小时，用去离子水洗至中性，再用1m的氢氧化钠浸泡2小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成24％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行3次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂4次，所使用的溶剂是纯化水或10％的乙醇溶液。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至30％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-20℃～-5℃，形成冻晶后，再升温至-10℃～5℃，反复降温升温2～5次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至30℃干燥结束。
实施例5
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用1m的盐酸浸泡2小时，用去离子水洗至中性，再用1m的氢氧化钠浸泡2小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成24％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行3次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂4次，所使用的溶剂是纯化水或10％的乙醇溶液。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至35％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-20℃，形成冻晶后，再升温至5℃，反复降温升温4次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至20℃干燥结束。
实施例6
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用1m的盐酸浸泡2小时，用去离子水洗至中性，再用1m的氢氧化钠浸泡2小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成24％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行3次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂4次，所使用的溶剂是纯化水或10％的乙醇溶液。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至35％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-15℃，形成冻晶后，再升温至-5℃，反复降温升温3次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至30℃干燥结束。
实施例7
按照以下步骤制备高纯度硫酸氨基葡萄糖
1.将强碱性阴离子交换树脂使用1m的盐酸浸泡2小时，用去离子水洗至中性，再用1m的氢氧化钠浸泡2小时，再用去离子水洗至中性备用。
2.将氨基葡萄糖盐酸盐配置成24％的水溶液，使用预洗过的强碱性阴离子交换树脂除去所述水溶液中的氯离子，反复进行3次，每次使用与硫酸氨基葡萄糖盐酸盐灯亮的强碱性阴离子交换树脂。
3.洗涤阴离子交换树脂4次，所使用的溶剂是纯化水或10％的乙醇溶液。
4.收集氨基葡萄糖溶液，使用纳滤膜进行浓缩，截留分子量为100-150d，浓缩至35％，加入硫酸反应。
5.冷冻干燥，先将制品温度降至-15℃，形成冻晶后，再升温至5℃，反复降温升温4次，再降温至-35℃以下，完全冻结后，开启真空，逐渐升温至-10℃，水线消失后，继续升温至30℃干燥结束。
实验例1
考查收率、形态、水分、氯离子含量、钠离子含量及热稳定性，热稳定性条件为50℃干烤4小时后的杂质总量。得到的实验结果如表1：
实验例2
设置六个对比例，制备方法步骤与对比例中相同，方法中涉及的关键数据如表2所示，
表2
考查收率、形态、水分及氯离子、钠离子含量和热稳定性，热稳定性条件为50℃干烤4小时后的杂质总量。得到的实验结果如表3，
表3
通过实验例1可以看出，按照本法的条件制备硫酸氨基葡萄糖，收率、形态、水分、氯离子含量、钠离子含量及热稳定性均有很好的效果。
通过实验例2可以看出，各指标发生变化时，对冻干时间、收率、形态、水分及氯离子、钠离子含量和热稳定性，均有很大的影响。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。