一种来那度胺的合成方法与流程

本发明属于有机合成中的抗肿瘤及白血病类药物合成领域，具体涉及一种合成来那度胺的方法。

背景技术：

来那度胺是美国gelgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的新型免疫调节口服制剂。分子式如下：

来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，临床数据显示其药效是沙利度胺的100倍，并且没有发现其药效具有致崎变的毒性，故来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最为显著的药物，超过50％的病人服用该药物后可以明显延长其存活时间。目前全球大约有30万人患有骨髓增生异常综合症，而来拿度胺是目前可以有效治疗这类恶性血液疾病最为有效的药物，药效强、毒性低是其受市场欢迎最为主要的原因。

现有文献报道来拿度胺的合成主要有以后几种方法：

方法一：

在专利cn97080299.8中报道了上面合成方法，以2-甲基-3-硝基-苯甲酸为原料，经过甲酯化与溴代反应而得到2-溴甲基3-硝基-苯甲酸甲酯，随后与3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐发生缩合与关环反应而得到来3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，再经过还原反应而得到来拿度胺。该方法报道时间较早，其中2-溴甲基3-硝基-苯甲酸甲酯在制备过程中是通过紫外光的照射使其与nbs发生自由基反应，用四氯化碳或三氯甲烷做溶剂长时间回流溴化得到。反应条件比较苛刻，不易生产放大，同时使用大量的毒性溶剂，对生产工人的劳动保护困难，目前已经少有人使用。

方法二：

专利cn200910142160.9中以4-氨基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮和-溴代戊二酸二甲脂在强碱存在的条件下经过缩合可以一步合成3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，随后经过还原得到来拿度胺。

方法三：

国际专利wo2005005409中报道了以2-溴甲基3-硝基-苯甲酸甲酯和脱保护后的l-谷氨酰胺甲酯经过缩合反应而得到中间体n-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢-2h-异吲哚-2-基)-l-谷氨酰胺甲酯，再经过分子内缩合与硝基还原而得到来拿度胺。

上述提到的三种方法合成中均涉及到了一种来那度胺前体硝基物经过还原硝基反应而得到来那度胺的关键步骤，反应式如下：

目前该步反应在文献中公开的合成方法主要有两种：1).金属还原：用铁粉或锌粉做还原剂在强酸性条件下还原硝基而得到来那度胺，该方法的最大不足是反应结束后会产生大量的废酸与废渣，随着最严格环保法的出台和国家对环境治理力度的不断加大，该方法已经被工业生产所淘汰；2).催化加氢：目前该方法是合成来拿度胺的主要手段，但是传统的釜氏加氢反应器因使用和空气混合形成爆炸性混合物的氢气和在高温高压下反应、在生产中极易发生剧烈爆炸而产生重大安全事故，例如近年来专利cn103554082和cn104031024有关于该步反应的详细描述，其中反应时间甚至在40小时以上，工业生产中釜内大量的氢气给反应带来了很大的安全隐患，因而传统釜式催化加氢反应已经被列为“国家重点监管的危险化工工艺目录”，在工业化厂房防爆设计、在线安全监控、项目上马时的安全评价和环境评价等方面投入巨大，项目获批难度极大，项目获批上马后会受到国家监管部门的高频次严格监管，造成生产难度大，成本高。

同时在传统釜式反应器中进行催化加氢中有非常明显的缺点，例如非均相之间传质效率低下导致反应需要在高温高压下进行，能耗较高，而来那度胺由于热稳定性差导致高温下产生大量的降解杂质，产品收率低、纯度不高、催化剂回收套用次数低(一般在2-3次)等问题。

技术实现要素：

本发明为了解决传统来那度胺合成反应中收率低、纯度低、产生大量有害废物污染环境、环保治理成本过高、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低的问题，提供了一种来那度胺的合成方法。

一种来那度胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

一、将来那度胺前体硝基物加入到有机溶剂中至来那度胺前体硝基物的浓度为0.1mol/l～0.3mol/l，再加入pd负载量为10％(质量含量)的活性炭催化剂后，将混合物作为物料i进入微通道反应器的预热模块；

二、物料i预热后与物料ii氢气分别打入微通道反应器的反应模块组在反应温度为100℃～140℃的条件下进行反应15s～60s，收集流出的反应液，处理得到来那度胺，即3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；

步骤一中来那度胺前体硝基物与步骤二中氢气的摩尔比为1:3.5；

步骤一中来那度胺前体硝基物与pd负载量为10％的活性炭催化剂的质量比为1:0.01～0.10。

步骤一中所述的来那度胺前体硝基物为来3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮。

步骤一中所述的预热模块为直型模块。

步骤一中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇的一种或二种任意比的混合物。

步骤一中所述微通道反应器的预热模块及微通道反应器的反应模块组内的压力为0.5mpa～1.5mpa。

步骤一中所述的微通道反应器的反应模块组和微通道反应器的预热模块的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属及聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8mpa。

步骤一中所述的微通道反应器的反应模块组由1-6个心型单进单出模块和/或心型两进一出模块串联或并联组合而成。

步骤一中所述微通道反应器的预热模块为直型模块。

当反应在微通道反应器中进行时，所述预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出心型结构模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组和反应模块组，预热模块组与反应模块组串联，微通道反应器的预热模块包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块；物料i经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料ii通过气体流量计a进入反应模块2(如图4所示)。

本发明提供的合成来那度胺的方法中，利用微通道反应器中特有的心型结构，在流动过程中强化了气-液-固三相混合后的接触面积，能够大幅度的提高本征反应速度，反应的时间能够大为缩短，把来拿度胺降解杂质含量由5％减少至0.2％以下，同时极小的持液量大大降低了氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，提高了催化剂pd/c的回收利用率。

本发明本质安全：来那度胺前体硝基物的催化加氢是强放热反应，传统釜式反应催化加氢时反应温度极易失控，加之所用氢气和空气极易形成爆炸性混合气体，在生产中经常出现爆炸事故而造成重大人身伤亡和和财产损失。

对于强放热反应，通常要考虑以下三点：

1)反应放热的速率；

2)反应混合物中通过反应器壁的传导或对流除去热量的速率；

3)从反应器壁通过环境的热量传导速率。而微通道反应器与常规反应釜比较而言，化学反应热没有不同，这主要取决与化学反应本身，但是由于二者本身设计不同会导致比较面积相差100倍以上，所以反应器壁的导热速率与反应器壁通过环境的热量传导速率有了明显的差别，而传统反应釜换热能力及导热速率的大小往往取决于反应器的大小，搅拌棒的大小，搅拌和液位。这些影响的不确定性也导致了传统反应釜式反应器里工艺放大的难度，但是对于微通道反应器而言尺寸的缩小意味着反应器壁除去热量的速率以及反应器壁通过环境的热量传到速率大大提升，学反应的安全性得到了极大的保障。

同时从事故爆炸破坏力分析，来那度胺中间体的催化加氢的传统釜式高压加氢500立升反应釜的持液体积在350～400立升左右，持有气体的体积在150～200立升，而2000立升/年的微通道反应器的每个模块的持液体积只有2000÷80×8＝200毫升＝0.2立升，持有氢气的体积也只有0.2×80％＝1.6立升，即2000立升/年微通道反应器的持液体积是釜式反应器的0.2÷400＝1/2000；同理气体的持有量也只有釜式反应器的1.6÷200＝1/125，即便出现微通道反应器爆破问题，也只相当于过年放的一个小小鞭炮的爆破威力而已，不会造成较大破坏力。

加之，在传热速率方面，来拿度胺前体硝基物的催化加氢微通道反应是传统釜式反应的1000倍，和传统釜式反应器相比，微通道反应器具有超大的换热面积，因而具有超强的传热效率，极易把强放热反应过程中产生的热量交换出去，避免产生大量热量聚集而造成爆炸等安全事故。

因此，运用微通道反应器进行来那度胺前体硝基物的催化加氢反应在理论和实践上都是本质安全的。

本发明绿色环保：来那度胺前体硝基物催化加氢的微通道反应的传质速率是传统釜式反应的100倍，大大的提升了催化加氢效率，从而大大减少了催化剂的用量，通常只是传统催化加氢用量的10～20％；同时由于只有几十秒的快速反应使催化剂pd/c表面结构及活性改变降低，提高了催化剂pd/c的循环套用次数，在催化剂使用数量和套用次数叠加的情况下大大减少了重污染pd/c催化剂固体废弃物的产生。因此本发明方法催化加氢来那度胺的反应中体现了较强的绿色、环保特性。

本发明还产生了其它有益的技术效果：

1)反应收率高、纯度高：来拿度胺前体硝基物的加氢还原是典型的气-液-固三相反应，常规高压釜中由于设备的局限使得三相之间接触面积十分有限，故该步反应的加氢还原通常需要在高温高压下进行，反应时间长，降解杂质多，收率低，反应收率只有60～70％，纯度不超过97％；而本发明所提高的连续流微通道反应器因其微结构的独特设计对气-液-固三相非均相有非常好的接触，无需在很高的压力下反应时间可以由24小时缩短到不足1分钟，降解杂质由原来的5％减少为不足0.1％，该步反应的收率由不到80％提高至95％以上，纯度由97％提高至99％以上，同时大大降低了反应的能耗及工艺的经济成本。

2)经济性好，由于微通道或微反应进行来那度胺前体硝基物催化加氢反应中催化剂pd/c用量减少和循环套用次数大幅增加(实验结果表明催化剂在循环8次使用后仍有很高的活性)，pd/c成本降低。

3)可连续生产和实现自动化，没有放大效应，可直接进行工业规模的放大生产，本发明在运用微通道或微反应技术制备来那度胺过程中具有传质传热效率高、操作方便、可以精确控制反应时间，易于连续生产和易于实现自动化控制。

附图说明

图1是有机玻璃材质微通道反应器的心型单进单出模块物料流通管道形状结构示意图；

图2是有机玻璃材质微通道反应器的心型两进一出模块物料流通管道形状结构示意图；

图3是有机玻璃材质微通道反应器的直型模块物料流通管道形状结构示意图；

图4是催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中a为气体流量计，b为浆料泵，1为直型模块，2为心型两进一出反应模块，3-6分别为心型单进单出反应模块。

具体实施方式

下面结合具体具体实施方式进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

具体实施方式1

称取来那度胺前体硝基物200g加入5.0l的甲醇,搅拌均匀后加入10g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为28.0g/min，调节h2气体流量计流速为300ml/min，反应温度为120℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为35s，反应压力为1.2mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入2l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取6l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，0℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺169.41g，收率94.50％，液相纯度99.5％。

具体实施方式2

称取来那度胺前体硝基物200g加入5.0l的乙醇,搅拌均匀后加入8g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为28.0g/min，调节h2气体流量计流速为300ml/min，反应温度为120℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为35s，反应压力为1.2mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入2l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取6l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺170.20g，收率94.94％，液相纯度99.6％。

具体实施方式3

称取来那度胺前体硝基物160g加入4.0l的甲醇,搅拌均匀后加入8g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为32.0g/min，调节h2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为130℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为30s，反应压力为1.2mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入1.6l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取4.8l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，1℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺136.96g，收率95.50％，液相纯度99.3％。

具体实施方式4

称取来那度胺前体硝基物300g加入7.5l的乙醇,搅拌均匀后加入20g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为28.0g/min，调节h2气体流量计流速为300ml/min，反应温度为140℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为34s，反应压力为1.5mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入3l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取9l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，5℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺258.44g，收率96.11％，液相纯度99.4％。

具体实施方式5

称取来那度胺前体硝基物200g加入5.0l的乙醇,搅拌均匀后加入14g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为28.0g/min，调节h2气体流量计流速为300ml/min，反应温度为110℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为35s，反应压力为1.5mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入2l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取6l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，8℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺171.27g，收率95.55％，液相纯度99.5％。

具体实施方式6

称取来那度胺前体硝基物240g加入5.0l的甲醇,搅拌均匀后加入10g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为30.0g/min，调节h2气体流量计流速为320ml/min，反应温度为130℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.4，反应的停留时间为34s，反应压力为1.2mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入2.4l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取7.2l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，9℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺203.96g，收率94.81％，液相纯度99.2％。

具体实施方式7

称取来那度胺前体硝基物150g加入4.0l的甲醇,搅拌均匀后加入15g的pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂，充分搅拌混合形成物料i；调节浆料泵的流速使物料i的流速为35.0g/min，调节h2气体流量计流速为400ml/min，反应温度为140℃，来那度胺前体硝基物与h2的摩尔比为1:3.2，反应的停留时间为27s，反应压力为1.4mpa；收集从微通道反应器出口流出的反应液，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入1.5l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收负载量为10％pd/c活性炭催化剂，量取4.5l的水滴入滤液中，大约30分钟滴加完毕，析出大量固体，10℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺128.91g，收率95.88％，液相纯度99.6％。

在工艺参数的筛选和优化过程中，为了考查催化剂的回收套用效果，共设计了循环套用8次的实验内容，其中保证每次反应的催化剂用量均是7％，反应的压力为1.2mpa，氢气用量为3.5eq，120℃下反应35秒钟，重点研究了反应的转化率及收率，结果如下：

以上实例说明pd负载量为10％pd/c活性炭催化剂回收套用8次后依然有很好的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。

对比例1

具体催化加氢还原操作如下：向5l的高压釜中加入来那度胺前体硝基物100.0g，加入2.5l的甲醇和25g的催化剂10％钯炭，向高压釜内通入h2，保证反应釜内的压力为1.0～2.0mpa，升温至40℃并保温反应10小时，降温至室温，25℃下减压蒸馏回收溶剂，随后加入随后加入1l的dmf，室温下搅拌30分钟，随后过滤回收催化剂pd/c，量取3l的水滴入滤液中，析出大量固体，0～10℃下保温搅拌1小时，过滤，水洗滤饼，50℃真空干燥12小时，得来那度胺65.07g，收率72.60％，液相纯度97.5％。

以上结果显示常规反应釜与微通道反应器相比由于气-液-固三相交换效果差反应需要在高温高压下长时间才能保证反应完毕，而这其中来拿度胺由于降解产生了大量的杂质，对最终产品的质量与纯度都有很大的影响。通过对比不能看出微通道反应器与常规釜式反应器相比具有反应时间短、氢气持有量小、安全环保、收率高、产品质量更佳等优势。