芳樟醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法与流程

本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种芳樟醇脂肪酸酯衍类生物及其应用和制备方法。

背景技术：

1entholeol司来吉兰或硝酸异山梨经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,tdds)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。tdds一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成tdds，寻找增加药物透过量的方法是tdds研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括芳樟醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、芳樟醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(ligangzhao,liangfang,yongnanxu,etal.transdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingo-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.eurjpharmbiopharm,2008,69:199–213；ligangzhao,liangfang,yongnanxu,etal.effectofo-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.intjpharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：zl200710158246.1)。

芳樟醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进氟比洛芬(俞文英，荣毅，郭霞，等.萜烯类手性促进剂对氟比洛芬经皮渗透对映体选择性的影响.中国医院药学杂志,2015,35:481-484.)、十八甲基炔诺酮(荣毅，俞文英，郭霞，等.芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响.药学学报,2014,49:1175-1180.)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂。虽然具有较好的促透活性，但沸点低，易挥发，本发明人合成了一系列芳樟醇脂肪酸酯衍生物，并对其促透活性进行了深入系统研，筛选出了高促透活性、低刺激性的芳樟醇脂肪酸酯衍生物。

手性对映体的存在是自然界的普遍现象。目前国际上常用的1327种化学合成药物中有528种为手性药物，但作为单一对映体的药物仅为61种，其余467种仍以消旋体形式给药。2000年手性药物制剂世界市场销售额为达1330亿美元，2014年已突破2500亿美元，这些数字充分体现出手性药物的开发正展现着诱人的前景，但令人遗憾的是手性拆分后作为单一对映体给药的tdds制剂现今在国内外还尚未有产品上市。目前，尽管研究者对手性药物对映体间、对映体与消旋体间的药理学、药动学和毒理学存在的差异早已熟知，然而对手性药物经皮肤吸收、代谢存在立体选择性及选择性透过的机制却认识不多。如果手性药物的药效主要依赖于单个对映体时，经皮给药存在立体选择性渗透就会显著影响药物的药效和毒性，最为重要的是采用高效的手性对映体且以适宜的方法透过给药可以显著减少给药剂量，从而减小经皮制剂中促透剂的用量，提高患者的顺应性的同时减小了机体不必要的代谢负担。因此，在手性药物tdds的研制过程中非常有必要研究手性促透剂的使用是否能改善皮肤渗透的立体选择性。

本发明人目前完成的以芳樟醇脂肪酸酯为促透剂，氨氯地平、美托洛尔、氟比洛芬的消旋体及对映体为模型药物，大鼠腹部皮肤体外筛选实验结果表明，所合成的芳樟醇脂肪酸酯的手性结构对不同药物手性对映体的透过有显著影响，这一结果进一步提示研究者同为手性结构的促透剂和药物在经皮渗透过程中存在立体选择作用。所以，开发芳樟醇脂肪酸酯手性促透剂，可为手性药物及促透剂光学异构体的选择提供理论依据与技术支持，具有重要的应用意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种具有促透活性的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物及在经皮给药制剂中的应用及其制备方法。

本发明采用如下技术方案：

一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，该衍生物的结构通式如下：

芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的优选方案是：

樟醇为天然或合成的(±)-α--芳樟醇及其对映体(式a)、(±)-β--芳樟醇及其对映体(式b)中的一种，脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。

饱和脂肪酸为c4～c18的直链脂肪酸或r＝c3～c17的直链烷基，不饱和脂肪酸的r为(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。

饱和脂肪酸包括丁酸、己酸、庚酸、癸酸、十二酸、十四酸或十八酸；不饱和脂肪酸为油酸。

一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的应用，作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。

芳樟醇脂肪酸酯衍生物的应用的优选方案是：

经皮给药制剂为贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。

制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和芳樟醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用pvc或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。

药物成分为选自(±)-氟比洛芬、(+)-氟比洛芬、(-)-氟比洛芬、(±)-美托洛尔、(-)-美托洛尔、(±)-西酞普兰、(+)-西酞普兰、(±)-氨氯地平或(-)-氨氯地平中的一种。

压敏胶是硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。

芳樟醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。

芳樟醇脂肪酸酯衍生物的最佳用量为3％-10％(w/w)。

贴剂的制备方法如下：将压敏胶中加入(±)-氟比洛芬后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入芳樟醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成澄清黏稠状溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切，即得(±)-氟比洛芬贴剂。

一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，由脂肪酸与氯化亚砜反应制备脂肪酰氯，脂肪酰氯与芳樟醇进行反应反应得到4-萜品醇脂肪酸酯衍生物。

制备方法的优选方案是：脂肪酰氯后与芳樟醇进行反应，所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。

芳樟醇为天然或合成的(±)-α--芳樟醇及其对映体(式a)、(±)-β--芳樟醇及其对映体(式b)中的一种，脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。

收集不同化学结构的脂肪酸，按照如下所示的合成路线，合成芳樟醇酯类衍生物；化合物1-8，分别采用如下用路线合成；

本发明所合成的上述芳樟醇脂肪酸类衍生物可作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)，也可利用衍生物的低挥发性作为芳樟醇替代品而用于含有芳樟醇的外用制剂中。

本发明所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为香料，掩盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景。制备方法适合于工业化生产，安全，易于保存。

附图说明

图1为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(±)-氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。

图2为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(+)-氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。

图3为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(-)-氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。

图4为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(±)-美托洛尔的透皮吸收累积透过量图。

图5为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(-)-美托洛尔的透皮吸收累积透过量图。

图6为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(±)-西酞普兰的透皮吸收累积透过量图。

图7为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(+)-西酞普兰的透皮吸收累积透过量图。

图8为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(±)-氨氯地平的透皮吸收累积透过量图。

图9为：应用于贴剂中芳樟醇脂肪酸酯促进(-)-氨氯地平的透皮吸收累积透过量图。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做进一步的详细描述：

实施例1：

取丁酸17.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(±)-α--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体20.91g，收率为：92.4％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:227.3[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)：δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,4h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,9h)。

实施例2：

取己酸23.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(±)-β--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体23.94g，产率为：93.4％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:255.4[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)：δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,6h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,11h)。

实施例3：

取庚酸26g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.3g(0.1mol)(+)-α--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体24.41g，产率为：91％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:269.4[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)：δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,6h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,13h)。

实施例4：

取癸酸34.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(-)-α--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.83g，产率为：93.5％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:311.5[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d):δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,6h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,13h).

实施例5：

取十二酸40g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(+)-β--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.62g，产率为：90.5％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:339.5[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,8h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,15h).

实施例6：

取十四酸45.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(-)-β--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体32.6g，产率为：89％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:367.5[m+1]+,1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,8h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,19h).

实施例7：

取十八酸56.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(+)-α-芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体35.9g，产率为：85％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:423.6[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,10h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,21h).

实施例8：

取油酸56.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.1g(0.1mol)(-)-β--芳樟醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用naoh溶液调至ph为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水na2so4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得微黄色液体36.14g，产率为：84％。产物的1hnmr和ms数据如下：esi-msm/z:421.6[m+1]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ5.68(td,j＝10.9,4.4hz,1h),3.49(s,1h),4.28(t,j＝7.6hz,2h),2.99(d,j＝12.0hz,1h),2.38(2h,t,j＝7.4hz),1.87(pd,j＝7.0,2.7hz,1h),1.74–1.56(m,10h),1.57–1.38(m,1h),1.14–0.99(m,1h),1.03–0.78(m,19h).

实施例9：在贴剂中芳樟醇衍生物促进(±)-氟比洛芬的透皮吸收

皮肤的制备：取体重180g～220g的雄性大鼠，腹腔注射1ml25％的乌拉坦溶液麻醉，剪去腹部毛，处死，取下脱毛皮肤，剥离皮下粘连组织，选完整皮肤用生理盐水冲洗3次，－20℃冰箱短期保存，备用。

贴剂的制备：在30ml样品瓶中，装入丙烯酸酯压敏胶。在添加(±)-氟比洛芬后，在300rpm下搅拌直至药物成分完全溶于压敏胶溶液。之后加入吸收促透剂及其他成分(如下表所示)，继续搅拌，直至形成均一溶液。随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切成7×7cm2大小，即得(±)-氟比洛芬贴剂。

表1

方法：经皮吸收试验采用水平式双室扩散池，将制备好的(±)-氟比洛芬贴剂贴敷于处理好的皮肤角质层一侧，以ph7.4的磷酸盐缓冲溶液为接收液，用hplc测定接收池中药物量，计算累积透过量和透过流通量。其中(±)-氟比洛芬贴剂中促透剂的浓度为(0或5％芳樟醇或与5％芳樟醇等摩尔浓度)。

实施例10：

除用(+)-氟比洛芬代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表2

实施例11：

除用(-)-氟比洛芬代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表3

实施例12：

除用(±)-美托洛尔代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表4

实施例13：

除用(-)-美托洛尔代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表5

实施例14：

除用(±)-西酞普兰代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表6

实施例15：

除用(+)-西酞普兰代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表7

实施例16：

除用(±)-氨氯地平代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表8

实施例17：

除用(-)-氨氯地平代替(±)-氟比洛芬外，用与实施例9同样的方法。

表9