本发明属于非离子型x线造影剂制备技术领域，尤其涉及一种制备碘美普尔的新方法
背景技术：
碘美普尔的化学名为5-[n-甲基-2-羟乙酰基]-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，该化合物的英文通用名为iomeprol，其制剂商品名为iomiron，结构式为(1)：
碘美普尔是由意大利bracco公司研制开发的一种非离子型x线造影剂，在意大利1993年5月、英国1992年12月被批准上市。碘美普尔是在三碘苯环上导入了化学上稳定的亲水基的非离子型化合物、易溶于水。与同类型的非离子型x线造影剂(如碘帕醇、碘佛醇、碘海醇等)相比，在同一浓度下，具有更低的渗透压及较低的黏度。由于碘美普尔水溶性很好，渗透压低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛用于血管内(血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强电脑扫描)、蛛网膜下应用(适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及用于蛛网膜下注射后进行底池电脑扫描)和体腔内应用(关节造影、内窥镜逆行胰管造影、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影，疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影)以及胃肠道检查等。关于碘美普尔的合成，欧洲专利ep0026281a1、中国专利cn102363600b。
专利ep0026281a1公开了其两种的制备方法：
第一种合成方法见反应路线1：
根据上述反应路线1
第二种合成方法见反应路线2：
两种合成方法中所用乙酰氧基乙酰氯因稳定性差，市场上不易购买，需采用由氯乙酸作为原料，经水解成羟基乙酸，在反应得到乙酰氧基乙酸，最后与氯化亚砜反应得到乙酰氧基乙酰氯，制备工艺复杂，污染大，总收率低，成本高，最终导致碘美普尔生产成本高，不适于大生产。
专利cn102363600b公开了碘美普尔的制备方法其反应步骤如下：
反应路线3：
根据上述反应路线3，用氯乙酰氯代替了乙酰氧基乙酰氯，但是过早的引入了昂贵的碘这种原料，使成本过高，而且酰氯化时也使用了污染很大的试剂氯化亚砜，环保成本增加，处理繁琐，成本高，最终导致碘美普尔生产成本高，不适于大生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种碘美普尔的制备方法。
本发明是这样实现的，一种碘美普尔的制备方法，所述碘美普尔的制备方法以化合物5-氨基间苯二甲酸为原料进行n-甲基化反应、酯化反应、酰胺化反应、碘代反应、氯乙酰化反应、羟基化反应，制得碘美普尔；
反应路线如下：
进一步，所述碘美普尔的制备方法具体包括：
a)n-甲基化反应：将化合物5-氨基间苯二甲酸与38％甲醛进行n-甲基反应，以氯仿作溶剂、浓硫酸做催化剂；化合物5-氨基间苯二甲酸：甲醛：氯仿：硫酸的摩尔比为1：9：9：0.8；
在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中，制得化合物5-甲氨基间苯二甲酸；
b)酯化反应：将化合物5-甲氨基间苯二甲酸与甲醇进行酯化反应，以浓硫酸作催化剂；化合物5-甲氨基间苯二甲酸：甲醇：浓硫酸的摩尔比为1：10：0.3；在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中，制得化合物5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯；
c)酰胺化反应：将化合物5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，以甲醇作溶剂，以甲醇钠、无水碳酸钾或碳酸钠作催化剂；化合物5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯：3-氨基-1，2-丙二醇：甲醇钠的摩尔比为1：2.2：0.2，在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中；制得的化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺；
d)碘代反应：将化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺与一氯化碘溶液进行碘代反应，以纯水作溶剂；化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺式(5)的化合物：一氯化碘的摩尔比为1：3.15-3.3；
在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中，制得化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；
e)氯乙酰化反应：将化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙酰氯反应在加入氢氧化钠溶液水解进行氯乙酰化反应，以n,n’-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：氯乙酰氯：氢氧化钠的摩尔比为1：6：8；
55℃以下将化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺溶于n,n’-二甲基乙酰胺中，制得化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；
f)羟基化反应：将化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与乙酸钠在水溶液中进行羟基化反应，化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：乙酸钠的摩尔比为1：3.5-5.5；
本发明的另一目的在于提供一种碘美普尔。
本发明的优点及积极效果为：本发明制备方法质量稳定，收率高，更环保，成本低，易于工业化大生产。
附图说明
图1是本发明实施例提供的碘美普尔的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合附图及具体实施例对本发明的应用原理作详细描述。
本发明实施例提供的碘美普尔的制备方法以化合物5-氨基间苯二甲酸为原料进行n-甲基化反应、酯化反应、酰胺化反应、碘代反应、氯乙酰化反应、羟基化反应，制得碘美普尔；
反应路线如下：
如图1所示，本发明实施例提供的碘美普尔的制备方法，包括：
s101：n-甲基化反应：式(2)的化合物5-氨基间苯二甲酸与38％甲醛进行n-甲基反应，以氯仿作溶剂、浓硫酸作催化剂，式(2)的化合物：甲醛：氯仿：硫酸的摩尔比控制为1：9：9：0.8，在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中，室温下加入式(2)的化合物溶于氯仿中，待搅拌均匀后滴加加入浓硫酸，滴完后升温至50-60℃，在此温度下滴加加入38％的甲醛，滴完后在此温度下反应5-7小时结束反应，减压浓缩掉溶剂降温至10℃以下，加入冰水搅拌4-7小时过滤干燥得式(3)的化合物5-甲氨基间苯二甲酸。
s102：酯化反应：将化合物5-甲氨基间苯二甲酸与甲醇进行酯化反应，以浓硫酸作催化剂；化合物5-甲氨基间苯二甲酸：甲醇：浓硫酸的摩尔比为1：10：0.3；在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中，制得式(3)的化合物5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯。
s103：酰胺化反应：将式(3)的化合物5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，以甲醇作溶剂，以甲醇钠、无水碳酸钾或碳酸钠作催化剂；化合物5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯：3-氨基-1，2-丙二醇：甲醇钠的摩尔比为1：2.2：0.2，在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中；制得式(4)的化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺。
s104：碘代反应：将式(4)的化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺与一氯化碘溶液进行碘代反应，以纯水作溶剂；化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺式(5)的化合物：一氯化碘的摩尔比为1：3.15-3.3；
在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中，制得式(6)的化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
s105：氯乙酰化反应：将式(6)的化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与氯乙酰氯反应在加入氢氧化钠溶液水解进行氯乙酰化反应，以n,n’-二甲基乙酰胺作溶剂，化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：氯乙酰氯：氢氧化钠的摩尔比为1：6：8；
55℃以下将化合物5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺溶于n,n’-二甲基乙酰胺中，制得式(7)的化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
s106：羟基化反应：将式(7)的化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与乙酸钠在水溶液中进行羟基化反应，化合物5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：乙酸钠的摩尔比为1：3.5-5.5；
在洁净的装有搅拌和回流冷凝管的四口反应瓶中,制得式(1)的化合物5-[n-甲基-2-羟乙酰基]-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
下面结合具体实施例对本发明的应用作详细描述。
实施例1：
a)在洁净的500ml反应瓶中加入215g三氯甲烷，搅拌下加入36.2g5-氨基间苯二甲酸，在50℃以下滴加加入15.6g浓硫酸，滴完后升温至50-60℃、在此温度内滴加加入142g38％的甲醛溶液，滴完后在此温度下反应5-7小时后降温减压蒸出三氯甲烷后，加入126g冰水搅拌5小时，过滤、滤饼加入甲醇和水重结晶、过滤干燥得33.4g白色固体，收率85％，5-甲氨基间苯二甲酸(以5-氨基间苯二甲酸计)；
b)在洁净的250ml的反应瓶中加入60g甲醇、搅拌下加入19.5g5-甲氨基间苯二甲酸、3g浓硫酸；加热回流反应7小时后，降温至10℃以下结晶9小时，过滤、冰水冲洗滤饼，干燥得20.9g白色固体，收率93.5％，(以5-甲氨基间苯二甲酸计)；
c)在洁净的500ml的反应瓶中加入110g甲醇，搅拌下加入44.6g5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯、40g3-氨基-1,2-丙二醇、2.2g甲醇钠，加完后加热至回流反应4小时，搅拌冷切至5℃以下结晶8小时，过滤、冷甲醇淋洗，干燥得64.5g，收率94％(以5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯计)；
d)在洁净的500ml反应瓶中加入170g纯水，搅拌下加入34.1g5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺、加热至64℃后，滴加加入121g一氯化碘水溶液(0.33mol)，滴完后升温至90℃反应4小时后，缓慢降温至50℃以下用氢氧化钠溶液调节ph至2左右，降温至5℃以下结晶36小时，过滤、冰水冲洗，干燥得66.2g浅黄色固体，收率90％，(以5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺计)；
e)在洁净的500ml反应瓶中加入200gn,n’-二甲基乙酰胺，搅拌下加入71.9g5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、溶解降温至10℃以下滴加加入67.8g氯乙酰氯，滴完后升温至50-70℃反应1.5小时后，降温至30℃以下滴加加入107g氢氧化钠水溶液(30％)，滴完后升温至50℃反应3小时，降温至10℃以下，用浓盐酸调节ph至3-4，搅拌5小时后过滤、冰水搅洗、过滤，干燥得72g，收率90％，5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，m.p：205-207℃；
f)在洁净的500ml反应瓶中加入300g纯水，搅拌下加入80g5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、33g乙酸钠，加热至回流反应15小时后，减压蒸去溶剂水、残余物加入甲醇溶解、过滤、滤液蒸去甲醇，干燥的固体，将固体溶于纯水中，加入活性碳、加热回流30分钟，过滤、滤液依次通过阳离子树脂和阴离子树脂，蒸去溶剂，加入乙醇重结晶得68.1g白色固体:5-[n-甲基-2-羟乙酰基]-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即碘美普尔，hplc含量：99.1％，mp>280℃；1h-nmr(dmso-d6)δ(ppm)：2.90(s，4h),3.19-3.34(m，4h)，3.39-3.64(m，4h)，3.84(s，2h),3.96(m，2h),4.00-4.40(m，5h)，8.10-8.30(d，2h)；13c-nmr(d2o)δ(ppm)：33.2,44.7,60.7,64.6,71.2，90.1，99.8,99.9,145.5,150.5,150.6,171.3,171.4,173.9。
实施例2：
a)在洁净的250l的反应釜中加入100kg三氯甲烷，搅拌下加入18kg5-氨基间苯二甲酸，在50℃以下滴加加入8kg浓硫酸，滴完后升温至50-60℃、在此温度内滴加加入72kg38％的甲醛溶液，滴完后在此温度下反应7小时后降温减压蒸出三氯甲烷后，加入60kg冰水搅拌6小时，过滤、滤饼加入甲醇和水重结晶、过滤干燥得16.8kg5-甲氨基间苯二甲酸(收率86％)；
b)在洁净的250l的反应釜中加入60kg甲醇、搅拌下加入19.5kg5-甲氨基间苯二甲酸、3kg浓硫酸；加热回流反应9小时后，降温至10℃以下结晶11小时，过滤、冰水冲洗滤饼，干燥得21kg5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯(收率94％)；
c)在洁净的250l的反应釜中加入60kg甲醇，搅拌下加入22.5kg5-甲氨基间苯二甲酸二甲酯、20kg3-氨基-1,2-丙二醇、1.2kg甲醇钠，加完后加热至回流反应5小时，搅拌冷切至5℃以下结晶10小时，过滤、冷甲醇淋洗，干燥得33kg5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(收率94％)；
d)在洁净的500l反应釜中加入170kg纯水，搅拌下加入34kg5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺、加热至64℃后，滴加加入125kg一氯化碘水溶液(0.33mol)，滴完后升温至90℃反应5小时后，缓慢降温至50℃以下用氢氧化钠溶液调节ph至2左右，降温至5℃以下结晶36小时，过滤、冰水冲洗，干燥得65.6kg5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(收率91％)；
e)在洁净的250l反应釜中加入100kgn,n’-二甲基乙酰胺，搅拌下加入36kg5-甲氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、溶解降温至10℃以下滴加加入35kg氯乙酰氯，滴完后升温至50-70℃反应2小时后，降温至30℃以下滴加加入52kg氢氧化钠水溶液(30％)，滴完后升温至50℃反应4小时，降温至10℃以下，用浓盐酸调节ph至3-4，搅拌6小时后过滤、冰水搅洗、过滤，干燥得70kg5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(收率91％)；
f)在洁净的250l反应釜中加入140kg纯水，搅拌下加入42kg5-[n-甲基-2-氯乙酰胺基]-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、17kg乙酸钠，加热至回流反应17小时后，减压蒸去溶剂水、残余物加入甲醇溶解、过滤、滤液蒸去甲醇，干燥的固体，将固体溶于纯水中，加入活性碳、加热回流30分钟，过滤、滤液依次通过阳离子树脂和阴离子树脂，蒸去溶剂，加入乙醇重结晶得36.1kg，收率88％，hplc含量；99.2％的5-[n-甲基-2-羟乙酰基]-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，即碘美普尔。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。