本发明属于医药技术及药物分析领域，更具体的说涉及一种高纯度氟比洛芬已知杂质制备方法，以及该杂质2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸作为氟比洛芬质量控制标准品的用途。
背景技术：
氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。分子式为c15h13fo2。氟比洛芬(cas：5104-49-4，flurbiprofen)分子式如下：
氟比洛芬是一种含氟的非甾体抗炎药，临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。
上世纪80年代，日本三笠公司研制氟比洛芬巴布膏批准上市，并在临床上广泛使用。中国从三笠公司进口氟比洛芬巴布膏(商品名“泽普思”)，具有载药量大，皮肤无过敏反应和刺激作用，剥离时无拉痛感且无残留，便于自主用药等优点，展现出良好的市场前景。为了保证氟比洛芬的用药安全和质量，需要对其相关杂质进行严谨审慎的研究，将杂质控制在安全合理的限度范围。
现仅有欧洲药典标准收录的氟比洛芬相关杂质，主要有：杂质a(式a)，杂质b(式b)，杂质c(式c)，杂质d(式d)和杂质e(式e)，以及氟比洛芬合成工艺中间体等相关杂质。
2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸(通俗称为氟比洛芬杂质b，下文按此简称)，由于该化合物在公开文献中鲜有报道，现有技术中亦未见有制备该杂质(式b)的相关报道。
因此，其对于氟比洛芬杂质的相关研究意义重大，可以用于氟比洛芬生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高氟比洛芬的质量标准，为氟比洛芬的安全用药提供重要指导意义。
技术实现要素：
本发明的目的是填补氟比洛芬杂质b合成方面的空白，提供一种制备高纯度氟比洛芬杂质b的方法。氟比洛芬杂质b在合成上具有很高的技术难度，4-溴-2-氟联苯经无水无氧条件格氏反应，再与侧链(2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠，本领域内常规技术获得)偶联对接，合成路线如下：
本发明的技术方案是：一种高纯度氟比洛芬杂质制备方法，其特征是，以4-溴-2-氟联苯(化合物1)为原料，与镁粉发生格氏反应，再与侧链(2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠，化合物4)偶联对接，酸化，即得杂质b。
该方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下将4-溴-2-氟联苯与无水四氢呋喃，混合均匀，滴加至镁粉中；
(2)控制温度20～65℃条件下，搅拌反应1～2h，tlc监测反应进程；
(3)反应完成后，格氏反应液降温至室温，备用。
(4)氮气保护下，缓慢加入2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠；控温20～65℃搅拌反应1～2h。
(5)反应完成后，减压除去溶剂，加入甲苯和稀盐酸，搅拌升温溶解，分出有机相；水相甲苯萃取一次，合并有机相，用纯化水洗涤至中性，减压浓缩析出固体后降温析晶，过滤得到类白色固体，干燥，即得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品。
(6)将上述杂质粗品通过适当溶剂的重结晶精制步骤，得到该杂质。
进一步地，其中4-溴-2-氟联苯与镁粉的摩尔比为1.0∶1.0～1.2；
作为优选地，4-溴-2-氟联苯与镁粉的摩尔比为1.0∶1.1。
进一步地，四氢呋喃的体积是4-溴-2-氟联苯重量的2～6倍；
进一步地，格氏反应液与2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠摩尔比为1.0∶1.0～1.5，
作为优选地，格氏反应液与2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠摩尔比为1.0∶1.1
更进一步地，该杂质b(式b)的制备方法还包括如下精制步骤：
(a)将该杂质粗品用甲醇和水的混合溶剂，或者乙醇和水的混合溶剂，或者异丙醇和水的混合溶剂，加热溶解，其中，甲醇/乙醇/异丙醇和水混合体积比为甲醇/乙醇/异丙醇∶水＝1～5∶1(v/v)；
(b)保温条件下，适量活性炭脱色0.5～1h；活性炭用量1％～10％；
(c)保温过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶1～2h，过滤，滤饼减压干燥，即得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的精制品
作为优选地，甲醇和水的混合体积比为甲醇∶水＝1∶1；乙醇/异丙醇和水的混合体积比为乙醇/异丙醇∶水＝2∶1。
进一步地，步骤(b)中活性炭的用量为该杂质粗品的2～5％。
本发明公开了氟比洛芬的一种已知杂质，即2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的制备方法，现有文献中未见有关报道。本发明以4-溴-2-氟联苯为原料，四氢呋喃为溶剂与镁粉生成格氏试剂，再与2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠(本领域内常规技术获得)偶联对接，制得该氟比洛芬杂质的粗品，由重结晶可得高纯度的氟比洛芬的该已知杂质(式b)。
本发明的有益效果是：本发明的制备方法操作简便，反应时间短，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质b可以用于杂质的定性及定量分析，从而提高了氟比洛芬的用药安全性。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员给予此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明发明的目的，而不应理解为对本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
实施例1
向反应瓶中加入镁粉(2.55g，0.105mol)，氮气保护搅拌下，滴加4-溴-2-氟联苯(25.1g，0.1mol)的无水四氢呋喃(125ml)溶液，控制温度20～35℃，滴加完毕，升温回流(65℃)反应2h，tlc监测反应完毕；氮气保护下降温至室温，缓慢加入2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠(26.9g，0.1mol)，加毕，升温65℃反应2h.；反应完毕，减压蒸除溶剂，加入甲苯(125ml)和稀盐酸(125ml)，搅拌升温溶解后静置，分出有机相，水相用甲苯(50ml)萃取一次，合并有机相，纯化水洗涤至中性，有机相减压浓缩至有固体析出，停止浓缩，降温析晶，过滤得到类白色固体，减压50℃干燥，即得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品，25.3g，摩尔收率80.0％。
实施例2
将2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品10g，甲醇和水(1∶1，v/v)70ml，搅拌下加热溶解，加入活性炭0.2g，回流脱色0.5h，热过滤，滤液搅拌下降温0～10℃，析晶1h，过滤，滤饼减压真空45℃干燥，得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸精制品7.72g，hplc纯度99.1％，收率77.2％。
实施例3
将2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品10g，乙醇和水(2∶1，v/v)50ml，搅拌下加热溶解，加入活性炭0.5g，回流脱色0.5h，热过滤，滤液搅拌下降温0～10℃，析晶1h，过滤，滤饼减压真空45℃干燥，得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸精制品7.55g，hplc纯度99.4％，收率75.5％。
实施例4
向反应瓶中加入镁粉(2.67g，0.11mol)，氮气保护搅拌下，滴加4-溴-2-氟联苯(25.1g，0.1mol)的无水四氢呋喃(125ml)溶液，控制温度20～35℃，滴加完毕，升温回流(65℃)反应2h，tlc监测反应完毕；氮气保护下降温至室温，缓慢加入2-溴-2，3-二甲基丁二酸钠(29.6g，0.11mol)，加毕，升温65℃反应2h.；反应完毕，减压蒸除溶剂，加入甲苯(125ml)和稀盐酸(125ml)，搅拌升温溶解后静置，分出有机相，水相用甲苯(50ml)萃取一次，合并有机相，纯化水洗涤至中性，有机相减压浓缩至有固体析出，停止浓缩，降温析晶，过滤得到类白色固体，减压50℃干燥，即得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品，25.8g，摩尔收率81.6％。
实施例5
将2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品10g，异丙醇和水(2∶1，v/v)55ml，搅拌下加热溶解，加入活性炭0.5g，回流脱色0.5h，热过滤，滤液搅拌下降温0～10℃，析晶1h，过滤，滤饼减压真空45℃干燥，得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸精制品7.48g，hplc纯度99.3％，收率74.8％。
实施例6
将2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸的粗品10g，甲醇和水(1∶1，v/v)70ml，搅拌下加热溶解，加入活性炭0.5g，回流脱色0.5h，热过滤，滤液搅拌下降温0～10℃，析晶1h，过滤，滤饼减压真空45℃干燥，得2-(2-氟-4-联苯基)-2，3-二甲基丁二酸精制品7.60g，hplc纯度99.2％，收率76.0％。
杂质b的谱图数据：
1，质谱数据ms(esi-neg)：[m-h]-＝315.1，与样品分子量316相符；
2，核磁氢谱数据1h-nmr(氘代甲醇，布鲁克300mhz)：δppm1.275-1.298(d，-ch-ch3，3h，j＝6.9hz)；1.544，1.753(s，-c-ch3，3h)；3.305-3.321(m，-ch-ch3，1h)；7.7190-7.531(m，-ch-ch(苯环)，8h)。