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无可适用申请。
关于联邦政府资助的研究与开发的声明
下述发明的研究与开发不是联邦政府资助项目。
发明背景
含有1，3-唑的氨基酸具有作为天然氨基酸类似物掺入生物活性分子中的用途。具体地说，它们是许多生物活性肽的组成部分，并可用于制备抗微生物剂。目前，还没有它们的通用合成方法。
saeed和young介绍了用酶促方法合成l-β-羟基氨基酸(saeed，a；young，d.w；tetr.1992，48，2507-2514)。他们的方法不产生由本发明方法合成的含有1，3-唑的氨基酸，而且用他们的方法得到的是异构体混合物。
kimura等人报道了β-羟基氨基酸的另一种酶促合成法(kimura，t.等，j.am.chem.soc.1997119，11734-11742)。然而，他们的合成法提供的是立体化学结构位于β-碳原子上的混合物。
dallacroce等人报道了手性甘氨酸烯醇化物合成子中加入立体有择羟醛(dallacroce，p.等，heterocycles，2000，52，1337-1344)。然而，用他们的方法得到的产率一般，而且他们没有报道任何含有1，3-唑的酸的合成法。
palian和polt报道了亲脂性β-羟基氨基酸的合成法(palian，m；polt，r.，j.org.chem.，2001，66，7178-7183)。作者没有介绍本发明的方法，他们也没有介绍含有1，3-唑的氨基酸的合成法。
zhao等人报道用tempo催化剂与亚氯酸钠一起并经漂白使伯醇氧化成羧酸(zhao等，j.org.chem.，1999，64，2564-2566)。然而，他们没有应用其方法产生β-羟基氨基酸。
barma等人报道了氧化性除去得自醇类的n，n-二甲基硫代氨基甲酸酯基(barma等，org.lett.，2003，5，4755-4757)。作者没有介绍含有1，3-唑的氨基酸的合成法。
有关garner醛类(garner，p.tetr.lett.，1984，25，5855-5858；liang，x等，j.chem.soc.perkintrans.1，2001，2136-2157)的s构型和r构型都有市售，其构型在通常应用于醛官能团处理的许多反应条件下都是稳定的。lubell和rapoport介绍了苯基芴基保护的
dondoni利用多种手性α-氨基醛作为反应物与2-三甲基甲硅烷基噻唑进行缩合反应(dondoni，a.等，j.org.chem.，1990，55，1439-1446)。garner醛的应用在收率和选择性方面提供了最佳的结果。dondoni等人一般利用这种噻唑化学法作为掺入甲酰基的方法，而不是使衍生自garner醛的分子部分官能化。
因此，需要含1，3-唑氨基酸的通用合成方法。
发明概述
本发明涉及用可得到的唑类化合物作为原料制备不同的2-取代唑类衍生物和新的中间体化合物的方法。这种十分复杂的药物样分子的快速合成是预料不到的，令人惊奇。
因此，本发明涉及下式(i)的2-取代唑类衍生物的合成方法：
该方法包括：
(a)使下式(ii)的醛：
与下式(iii)的唑类化合物：
在下式(iv)的羰基化剂存在下反应：
得到下式(ia)的
(b)使式(ia)的
和
(c)使式(ib)中间体氧化，得到式(i)的2-取代唑类衍生物；
一种可选择的方法包括：
(a)使下式(ii)的醛：
与下式(iii)的唑类化合物：
在下式(iv)的羰基化剂存在下反应：
其中q＝s，rvi为-nrviirviii，得到下式(ia)的
(b)使式(ia)的
和(c)使式(ic)中间体反应以水解o-(c＝q)键和
另一种可选择的方法包括：
(a)使下式(ii)的醛：
与下式(iii)的唑类化合物：
在下式(iv)的羰基化剂存在下反应：
得到下式(ia)的
(b)使式(ia)的
(c)使式(ic)中间体反应以水解o-(c＝q)键，然后使中间体与rii-l反应，得到下式(id)中间体；
和
(d)使式(id)中间体反应以水解
上述方法中，除非另有说明，否则：
ar1、ar2和ar3独立地为苯基或者任选被以下基团取代的苯基：卤素、c1-8烃基、c1-8烃基氧基、硝基、c1-8烃基氨基、氰基或苯甲酰氧基；
x为n或s；
y和a独立地为c或n；
e为化学键或ch；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、氟化c1-8烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基(chromenyl)、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rii和riii独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基c1-8烷基或c1-8杂烃基；
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rv当e为化学键、h、c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、杂芳基时不存在，或者与e和riv结合在一起构成5-8元环烃基或环杂烃基，其中任何含有杂芳基的rv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rvi为c1-8烷基氧基或-nrviirviii；
rvii和rviii独立地为c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基，或者结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
q为o或s；
l为cl、br、i、f、oso2rix、o(co)rix或oco2rix；
rix为氟化c1-8烃基，c1-8烃基c5-10芳基，c5-10芳基c1-8烷基或c5-10杂芳基；
prot为选自以下的氨基保护基：-co2rx、-corx和-so2rx；
rx为c1-8烃基、被1-11个氯原子取代的c1-5烷基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c3-8杂烷基、c5-10杂芳基或fmoc。
本发明还涉及式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)和式(ii)的化合物及含有它们的药物组合物。
发明详述
本文使用的以下带下划线的术语具有下面的含义：
“ca-b(其中a和b为整数)是指含有a-b个碳原子的基团。例如c1-3表示含有1、2或3个碳原子的基团。
“氟化烃基”是指从母体烷烃去掉1个氢原子得到的饱和支链或直链烃基；所述母体烷烃含有1-6个碳原子并且一个或多个氢原子被氟原子取代(包括全部氢原子被氟取代的情况)。优选的氟化烃基包括三氟甲基取代的烃基和全氟烃基；更优选的氟化烃基包括三氟甲基、全氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟丙基、3，3，3-三氟丙-1-基、3，3，3-三氟丙-2-基、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基；特别优选的氟化烃基为三氟甲基。
“氟化烷基氧基”是指氟化烃基连接氧原子得到的基团，所述氧原子有一个用于连接母体结构的化合价。
“烃基”指从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状单价烃基。典型烃基包括但不限于甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。在涉及具体的饱和水平时，使用如下定义的术语“烷基”、“烯基”和/或“炔基”。在优选实施方案中，烃基为(c1-8)烃基，特别优选(c1-3)烃基。
“烷基”是指从母体烷烃的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的饱和支链、直链或环状单价烃基。典型烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等。在优选实施方案中，烷基为(c1-8)烷基，特别优选(c1-3)烷基。
“烯基”是指从母体烯烃的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或者环状单价烃基。烯基的双键可以为顺式或反式构象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。在优选实施方案中，烯基为(c2-8)烯基，特别优选(c2-3)烯基。
“炔基”是指从母体炔烃的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或者环状单价烃基。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。在优选实施方案中，炔基为(c2-8)炔基，特别优选(c2-3)炔基。
“烃二基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的两个不同碳原子上各去掉一个氢原子或者从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上去掉两个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状二价烃基。两个单价基团中心可以与同一原子或不同原子成键。典型的烃二基包括但不限于甲烷二基；乙二基，例如乙烷-1，1-二基、乙烷-1，2-二基、乙烯-1，1-二基、乙烯-1，2-二基；丙二基，例如丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丙烷-1，3-二基、环丙烷-1，1-二基、环丙烷-1，2-二基、丙-1-烯-1，1-二基、丙-1-烯-1，2-二基、丙-2-烯-1，2-二基、丙-1-烯-1，3-二基、环丙-1-烯-1，2-二基、环丙-2-烯-1，2-二基、环丙-2-烯-1，1-二基、丙-1-炔-1，3-二基等；丁二基，例如丁烷-1，1-二基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、丁烷-2，2-二基、2-甲基-丙烷-1，1-二基、2-甲基-丙烷-1，2-二基、环丁烷-1，1-二基；环丁烷-1，2-二基、环丁烷-1，3-二基、丁-1-烯-1，1-二基、丁-1-烯-1，2-二基、丁-1-烯-1，3-二基、丁-1-烯-1，4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1，1-二基、2-甲基丙-2-烯-1，1-二基、丁-1，3-二烯-1，1-二基、丁-1，3-二烯-1，2-二基、丁-1，3-二烯-1，3-二基、丁-1，3-二烯-1，4-二基、环丁-1-烯-1，2-二基、环丁-1-烯-1，3-二基、环丁-2-烯-1，2-二基、环丁-1，3-二烯-1，2-二基、环丁-1，3-二烯-1，3-二基、丁-1-炔-1，3-二基、丁-1-炔-1，4-二基、丁-1，3-二炔-1，4-二基等。在涉及具体的饱和水平时，使用术语烷二基、烯二基和/或炔二基。在优选实施方案中，烃二基为(c1-8)烃二基，特别优选(c1-8)烃二基。还优选基团中心为末端碳的无环饱和烷二基，例如甲烷二基；乙烷-1，2-二基；丙烷-1，3-二基；丁烷-1，4-二基等(也称为下文定义的烃撑)。
“vic烃二基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的两个相邻碳原子上各去掉一个氢原子得到的具有两个相邻单价基团中心的饱和或不饱和的支链、直链或环状烃基。所述两个单价基团中心可以与同一原子或不同原子成键。典型的vic烃二基包括但不限于vic乙二基，例如乙烷-1，2-二基、乙烯-1，2-二基；vic丙二基，例如丙烷-1，2-二基、环丙烷-1，2-二基、丙-1-烯-1，2-二基、丙-2-烯-1，2-二基、环丙-1-烯-1，2-二基等；vic丁二基，例如丁烷-1，2-二基、2-甲基-丙烷-1，2-二基、环丁烷-1，2-二基、丁-1-烯-1，2-二基、环丁-1-烯-1，2-二基、丁-1，3-二烯-1，2-二基、环丁-1，3-二烯-1，2-二基、丁-3-炔-1，2-二基等。在涉及具体的饱和水平时，使用术语vic烷二基、vic烯二基和/或vic炔二基。在优选实施方案中，vic烃二基为(c2-8)vic烃二基，特别优选(c2-3)vic烃二基。
“gem烃二基”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上去掉两个氢原子得到的具有一个二价基团中心的饱和或不饱和的支链、直链或环状烃基。所述二价基中心与两个不同的原子成键。典型的gem烃二基包括但不限于gem甲烷二基；gem乙二基，例如乙烷-1，1-二基、乙烯-1，1-二基；gem丙二基，例如丙烷-1，1-二基、丙烷-2，2-二基、环丙烷-1，1-二基、丙-1-烯-1，1-二基、环丙-2-烯-1，1-二基、丙-2-炔-1，1-二基等；丁二基，例如丁烷-1，1-二基、丁烷-2，2-二基、2-甲基-丙烷-1，2-二基、环丁烷-1，1-二基、丁-1-烯-1，1-二基、2-甲基-丙-1-烯-1，1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1，1-二基、环丁-2-烯-1，1-二基、丁-1，3-二烯-1，1-二基等等。在涉及具体的饱和水平时，使用术语gem烷二基、gem烯二基和/或gem炔二基。在优选实施方案中，gem烃二基为(c1-6)gem烃二基，特别优选(c1-3)gem烃二基。
“烃撑(alkyleno)”是指从无环的母体烷烃、烯烃或炔烃的两个末端碳原子上各去掉一个氢原子得到的饱和或不饱和的直链或支链的二价无环烃桥基。典型的烃撑包括但不限于甲烷撑；乙撑，例如乙烷撑、乙烯撑、乙炔撑；丙撑，例如丙烷撑、丙烯撑、丙-1，2-二烯撑、丙炔撑等；丁撑，例如丁烷撑、2-甲基-丙烷撑、丁-1-烯撑、丁-2-烯撑、2-甲基-丙-1-烯撑、2-亚甲基-丙烷撑、丁-1，3-二烯撑、丁-1-炔撑、丁-2-炔撑、丁-1，3-二炔撑等等。在涉及具体的饱和水平时，使用术语烷撑、烯撑和/或炔撑。在优选实施方案中，烃撑为(c1-8)烃撑，特别优选(c1-3)烃撑。还优选直链饱和烷撑，例如甲烷撑、乙烷撑、丙烷撑、丁烷撑等。
“亚烃基(alkylidene)”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的同一碳原子上去掉两个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状二价烃基。二价基团中心与一个原子形成双键。典型的亚烃基包括但不限于亚甲烷基；亚乙基，例如亚乙烷基、亚乙烯基；亚丙基，例如丙烷-1-亚基、丙烷-2-亚基、环丙烷-1-亚基、丙-1-烯-1-亚基、丙-2-烯-1-亚基、环丙-2-烯-1-亚基等；亚丁基，例如丁烷-1-亚基、丁烷-2-亚基、2-甲基-丙烷-1-亚基、环丁烷-1-亚基、丁-1-烯-1-亚基、丁-2-烯-1-亚基、丁-3-烯-1-亚基、丁-1，3-二烯-1-亚基；环丁-2-烯-1-亚基等。在涉及具体的饱和水平时，使用术语亚烷基、亚烯基和/或亚炔基。在优选实施方案中，亚烃基为(c1-8)亚烃基，特别优选(c1-3)亚烃基。还优选二价基在末端碳的无环饱和亚烷基，例如亚甲烷基、乙烷-1-亚基、丙烷-1-亚基、丁烷-1-亚基、2-甲基-丙烷-1-亚基等。
“次烃基(alkylidyne)”是指从母体烷烃、烯烃或炔烃的同一碳原子上去掉三个氢原子得到的饱和或不饱和的支链或直链三价烃基。三价基团中心与一个原子形成三键。典型的次烃基包括但不限于次甲烷基；次乙烷基；次丙基，例如丙烷-1-次基、丙-2-烯-1-次基、丙-2-炔-1-次基；次丁基，例如丁烷-1-次基、2-甲基-丙烷-1-次基、丁-2-烯-1-次基、丁-3-烯-1-次基、丁-2，3-二烯-1-次基、丁-2-炔-1-次基、丁-3-炔-1-次基等。在涉及具体的饱和水平时，使用术语次烷基、次烯基和/或次炔基。在优选实施方案中，次烃基为(c1-8)次烃基，特别优选(c1-3)次烃基。还优选饱和次烷基，例如次甲烷基、次乙烷基、丙烷-1-次基、丁烷-1-次基、2-甲基-丙烷-1-次基等。
“杂烃基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂亚烃基、杂次烃基、杂烃二基、vic杂烃二基、gem杂烃二基、杂烃撑和杂烃二亚基”分别是指其中一个或多个碳原子(以及任何必需的相关氢原子)独立地被相同或不同的杂原子(包括任何必需的氢原子或其它原子)置换的烃基、烷基、烯基、炔基、亚烃基、次烃基、烃二基、vic烃二基、gem烃二基、烃撑和烃二亚基。置换碳原子的典型杂原子包括但不限于n、p、o、s、si等。杂原子优选o、n和s。因此，杂烃基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂亚烃基、杂次烃基、杂烃二基、vic杂烃二基、gem杂烃二基、杂烃撑和杂烃二亚基可以含有一个或多个相同或不同的杂原子基团，例如包括但不限于桥氧基(-o-)、桥二氧基(-o-o-)、硫醚(-s-)、桥二硫基(-ss-)、桥氧硫基(-o-s-)、桥氧亚氨基(-o-nr′-)、亚氨基(-nr′-)、联亚氨基(-nr′-nr′-)、连氮基(＝n-n＝)、偶氮基(-n＝n-)、氧化偶氮基(-n-o-n-)、叠氮撑(-nr′-n＝n-)、亚膦基(-ph-)、λ4-亚硫烷基(sulfano)(-sh2-)、磺酰基(-s(o)2-)等，其中各r′独立地为氢或(c1-6)烃基。
“母体芳环系”是指具有共轭π电子体系的不饱和环系或多环系。“母体芳环系”的定义特别包括一个或多个环为芳族环且一个或多个环为饱和环或不饱和环的稠合环系，例如茚满、茚、非那烯等。典型母体芳环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
“芳基”是指从母体芳环系的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的一价芳族烃基。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
“芳基烃基”是指其中一个连接碳原子(通常是末端碳原子)的氢原子被芳基置换的无环烃基。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在涉及具体烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选实施方案中，芳基烃基为(c6-26)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(c1-6)的，而芳基部分为(c5-20)的。在特别优选实施方案中，芳基烃基为(c6-13)，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(c1-3)的，而芳基部分为(c5-10)的。甚至更优选芳基烃基为苯基烷基。最优选的为苯基甲基(即苄基)。
“烷基氧基”是指从醇的羟基氧上去掉氢原子得到的饱和支链、直链或者环状一价烃醇基。典型的烷基氧基包括但不限于甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基，例如丙烷-1-基氧基(ch3ch2ch2o-)、丙烷-2-基氧基((ch3)2cho-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷基氧基，例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等。在优选实施方案中，烷基氧基为(c1-8)烷基氧基，特别优选(c1-3)烷基氧基。
“母体杂芳环系”是指一个或多个碳原子各自独立地被杂原子置换的母体芳族环系。置换碳原子的典型杂原子包括但不限于n、p、o、s、si等。“母体杂芳环系”的定义特别包括一个或多个环为芳族环并且一个或多个环为饱和环或不饱和环的稠合环系，例如砷杂茚、色满、色烯、吲哚、吲哚啉、呫吨等。典型的母体杂芳环系包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异
“杂芳基”是指从母体杂芳环系的一个原子上去掉一个氢原子得到的一价杂芳族基。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下杂芳环的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异
“取代(的)”是指一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基置换的基团。典型的取代基包括但不限于-x、-r、-o-、＝o、-or、-o-or、-sr、-s-、＝s、-nrr、＝nr、-cx3、-cn、-ocn、-scn、-nco、-ncs、-no、-no2、＝n2、-n3、-nhoh、-s(o)2o-、-s(o)2oh、-s(o)2r、-p(o)(o-)2、-p(o)(oh)2、-c(o)r、-c(o)x、-c(s)r、-c(s)x、-c(o)or、-c(o)o-、-c(s)or、-c(o)sr、-c(s)sr、-c(o)nrr、-c(s)nrr和-c(nr)nrr，其中各个x独立地为卤素(优选-f、-cl或-br)，各个r独立地为本文定义的-h、烃基、烷基、烯基、炔基、亚烃基、次烃基、芳基、芳基烃基、芳基杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基或杂芳基-杂烃基。优选的取代基包括羟基、卤素、c1-8烃基、c1-8烷基氧基、氟化烷基氧基、氟化烃基、c1-8烃基硫基、c3-8环烃基、c3-8环烷基氧基、硝基、氨基、c1-8烃基氨基、c1-8二烃基氨基、c3-8环烃基氨基、氰基、羧基、c1-7烷基氧基羰基、c1-7烃基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(c1-8烃基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(c1-8烃基)羰基。
“芳酰基”是指芳基酰基取代基。
“酰基”是指烃基羰基取代基。
关于取代基，术语“独立地”指当可能存在不止一个的取代基时，所述取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先叙述指定侧链的末端部分，然后叙述连接点方向的相邻官能团。因此，例如取代基“苯基c1-6烷基氨基羰基c1-6烃基”是指下式的基团：
本文所用术语“受治疗者”是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
本文所用术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、主治医生或其他临床医生所确定的每种活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解所治疗疾病或病症的症状)的量。
本文所用术语“组合物”包括含有规定含量的规定成分的产品，以及任何按规定含量由规定成分组合直接或间接制成的产品。
对于本发明，术语“化学文库”是指根据逻辑设计，通过同时或平行的化学反应，用本发明方法制备的分子集合体。化学文库中的每种分子都被称为文库成员。
下面是本说明书、特别是流程和实施例所用的缩写词：
diea＝二异丙基乙胺
dmf＝n，n-二甲基甲酰胺
dmso＝二甲亚砜
et＝乙基(-ch2ch3)
ex#＝实施例编号
me＝甲基(-ch3)
ph＝苯基(-c6h5)
tea＝三乙胺
tempo＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基
tfa＝三氟乙酸
thf＝四氢呋喃
本发明涉及下式(i)的2-取代唑类化合物的合成方法：
该方法包括：
(a)使下式(ii)的醛：
与下式(iii)的唑类化合物：
在下式(iv)的羰基化剂存在下反应：
得到下式(ia)的
(b)使式(ia)的
(c)使式(ib)中间体氧化，得到式(i)的2-取代唑类衍生物；
一种可选择的方法包括：
(a)使下式(ii)的醛：
与下式(iii)的唑类化合物：
在下式(iv)的羰基化剂存在下反应：
其中q＝s，rvi为-nrviirviii，得到下式(ia)的
(b)使式(ia)
(c)使式(ic)中间体反应以水解o-(c＝q)键和
另一种可选择的方法包括：
(a)使下式(ii)的醛：
与下式(iii)的唑类化合物：
在下式(iv)的羰基化剂存在下反应：
得到下式(ia)的
(b)使式(ia)的
(c)使式(ic)中间体反应以水解o-(c＝q)键，然后使中间体与rii-l反应，得到下式(id)中间体；
(d)使式(id)中间体反应以水解
上述方法中，除非另有说明，否则：
ar1、ar2和ar3独立地为苯基或者任选被以下基团取代的苯基：卤素、c1-8烃基、c1-8烃基氧基、硝基、c1-8烃基氨基、氰基或苯甲酰氧基；
x为n或s；
y和a独立地为c或n；
e为化学键或ch；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8氟化烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rii和riii独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基c1-8烷基或c1-8杂烃基；
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c5-10芳基c1-8杂烃基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rv当e为化学键、h、c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、杂芳基时不存在，或者与e和riv结合在一起构成5-8元环烃基或环杂烃基，其中任何含有杂芳基的rv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rvi为c1-8烷基氧基或-nrviirviii；
rvii和rviii独立地为c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基，或者结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
q为o或s；
l为cl、br、i、f、oso2rix、o(co)rix或oco2rix；
rix为氟化c1-8烃基、c1-8烃基c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基或c5-10杂芳基；
prot为选自以下的氨基保护基：-co2rx、-corx和-so2rx；和
rx为c1-8烃基、被1-11个氯原子取代的c1-5烷基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c3-8杂烷基、c5-10杂芳基或fmoc；
在上述方法的一个优选实施方案中，prot为boc、fmoc、alloc、cbz、ts和mtr。
本发明还涉及式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)和式(ii)的化合物和含有它们的药物组合物。因此，本发明一方面涉及下式(i)的2-取代唑类化合物：
其中
x为n或s；
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c5-10芳基c1-8杂烃基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
y和a独立地为c或n；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8氟化烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rii和riii独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基c1-8烷基或c1-8杂烃基；
prot为选自以下的氨基保护基：-co2rx、-corx和-so2rx；和
rx为c1-8烃基、被1-11个氯原子取代的c1-5烷基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c3-8杂烷基、c5-10杂芳基或fmoc。
本发明还涉及下式(ia)的化合物：
其中
x为n或s；
y和a独立地为c或n；
e为化学键或ch；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8氟化烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c5-10芳基c1-8杂烃基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rv当e为化学键、h、c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、杂芳基时不存在，或者与e和riv结合在一起构成5-8元环烃基或环杂烃基，其中任何含有杂芳基的rv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rvi为c1-8烷基氧基或-nrviirviii；
rvii和rviii独立地为c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基，或者结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
q为o或s；和
ar1、ar2和ar3独立地为苯基或者任选被以下基团取代的苯基：卤素、c1-8烃基、c1-8烃基氧基、硝基、c1-8烃基氨基、氰基或苯甲酰氧基。
本发明还涉及下式(ib)的化合物：
其中
x为n或s；
y和a独立地为c或n；
e为化学键或ch；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8氟化烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rii为h、c1-8烃基、c5-10芳基c1-8烷基或c1-8杂烃基；
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c5-10芳基c1-8杂烃基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rv当e为化学键、h、c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、杂芳基时不存在，或者与e和riv结合在一起构成5-8元环烃基或环杂烃基，其中任何含有杂芳基的rv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rvii和rviii独立地为c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基，或者结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
prot为选自以下的氨基保护基：-co2rx、-corx和-so2rx；和
rx为c1-8烃基、被1-11个氯原子取代的c1-5烷基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c3-8杂烷基、c5-10杂芳基或fmoc。
在一个优选的实施方案中，prot为boc、fmoc、alloc、cbz、ts和mtr。
本发明还涉及下式(ic)的化合物：
其中
x为n或s；
y和a独立地为c或n；
e为化学键或ch；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8氟化烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c5-10芳基c1-8杂烃基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rv当e为化学键、h、c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、杂芳基时不存在，或者与e和riv结合在一起构成5-8元环烃基或环杂烃基，其中任何含有杂芳基的rv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rvi为c1-8烷基氧基或-nrviirviii；
rvii和rviii独立地为c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基，或者结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
prot为选自以下的氨基保护基：-co2rx、-corx和-so2rx；和
rx为c1-8烃基、被1-11个氯原子取代的c1-5烷基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c3-8杂烷基、c5-10杂芳基或fmoc。
在一个优选的实施方案中prot为boc、fmoc、alloc、cbz、ts和mtr。
本发明还涉及下式(id)的化合物：
其中
x为n或s；
y和a独立地为c或n；
e为化学键或ch；
r和ri独立地为h、c1-8杂烃基、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c1-8氟化烃基、杂芳基c1-8烷基、卤素、氰基、-nrviirviii、-orvii、-corvii-coorvii-conrviirviii，或者结合在一起构成5-8元饱和或不饱和的碳环或杂环，其中任何含有杂芳基的r或ri中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rii为h、c1-8烃基、c5-10芳基c1-8烷基或c1-8杂烃基；
riv为h、c1-8烃基、c5-10芳基、杂芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c5-10芳基c1-8杂烃基、c1-8杂烃基，或者与rv结合在一起构成5-8元环烷基或环杂烷基，其中任何含有杂芳基的riv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rv当e为化学键、h、c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、杂芳基时不存在，或者与e和riv结合在一起构成5-8元环烃基或环杂烃基，其中任何含有杂芳基的rv中的杂芳基独立选自色烯基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
rvii和rviii独立地为c1-8烃基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基，或者结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
prot为选自以下的氨基保护基：-co2rx、-corx和-so2rx；和
rx为c1-8烃基、被1-11个氯原子取代的c1-5烷基、c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基、c3-8杂烷基、c5-10杂芳基或fmoc。
在一个优选的实施方案中，prot为boc、fmoc、alloc、cbz、ts或mtr。
本发明还涉及下式(ii)的化合物：
其中ar1、ar2和ar3独立地为苯基或者任选被以下基团取代的苯基：卤素、c1-8烃基、c1-8烃基氧基、硝基、c1-8烃基氨基、氰基或苯甲酰氧基。
在本发明的方法和化合物的一个优选实施方案中：
1.prot为boc、fmoc、alloc、cbz、ts或mtr；
2.prot为boc或cbz；
3.prot为boc；
4.ar1、ar2和ar3为苯基；
5.x为n；
6.a为c；
7.y为c；
8.x为n，a为c，y为c；
9.q为s；
10.e为化学键，rv不存在；
11.r为h；
12.ri为h；
13.r和ri结合在一起为-(ch＝ch)2-；
14.riv为c1-8烃基、c5-10芳基c1-8烷基或c5-10芳基c1-8杂烃基；15.riv为甲基、苄基或-ch2och2c6h5；
16.rv不存在，或者为h；
17.riv和rv与e一起构成5-8元环烃基或环杂烃基；
18.riv和rv与e一起构成6元环烷基；
19.rvi为nme2；
20.rvii为c1-8烃基；
21.rviii为c1-8烃基；
22.rvii和rviii结合在一起构成3-7元环烷基或环杂烷基；
23.l为cl、br、oso2rix或o(co)rix；
24.rix为氟化c1-8烃基、c1-8烃基c5-10芳基、c5-10芳基c1-8烷基或c5-10杂芳基；
25.l为cl；和
26.上述1至25的组合。
式(i)、式(ia)和式(ib)化合物可以按照流程1的方法制备。
在羰基化剂和叔胺碱存在下，按照流程4制备的化合物ii与1，3-唑类衍生物iv反应。反应和纯化完成后，氨基甲酸酯产物ia用酸处理以裂解三芳基甲基-
式(i)和式(ic)化合物可以按照流程2的方法制备。
化合物ia用酸处理以裂解三芳基甲基-
式(i)和式(id)化合物可以按照流程3的方法制备。
化合物ic用氧化剂处理，使中间体与rii-l基团反应，得到中间体id。id中的
式(ii)的醛可以按照流程4所述方法制备。
使n-(三芳基甲基)丝氨酸烷基酯与羰基化剂和碱反应，得到
式(iii)唑类化合物是市售的，或者可以按照本领域已知方法制备。
下面的实施例有助于理解本发明，但是无意且不应解释为以任何方式限制所附权利要求书中所给出的本
技术实现要素：
。
实施例1
将市售的n-三苯甲基丝氨酸甲酯(15.0g，41.5mmol)的350ml甲苯溶液与三乙胺(16ml，115mmol)搅拌，直到固体溶解。然后加入光气溶液(20％(重量/重量)的甲苯溶液，25ml，47.2mmol)，将溶液搅拌2小时。然后将混合物倒入100ml1nhcl中，分离各层。再向水层中加入40ml3nnaoh后，用100ml1∶1甲苯∶二氯甲烷萃取两次。合并的有机层然后用100ml1nhcl洗涤一次，用100ml1nnaoh洗涤两次，用100ml盐水洗涤一次。所得溶液经硫酸钠干燥后通过硅胶垫(0.5”，500ml烧结玻璃漏斗)。硅胶用250ml乙酸乙酯洗涤后真空浓缩，得到粗制泡沫状物(16.5g，＞100％)。
将上述制备的固体溶于300ml无水thf，在干冰/2-丙醇浴上冷却到内部温度-65℃。在45分钟内，滴加氢化铝锂溶液(1m的thf溶液，50ml)。再过15分钟后，在45分钟内使溶液慢慢升温至-10℃后，再次冷却至-45℃，期间通过加入25ml乙酸乙酯猝灭过量氢化物后，再依次加入2.5ml水、2.5ml3nnaoh、7.5ml水。将溶液在环境温度下搅拌1小时后，加入酒石酸钠钾饱和溶液(40ml)。搅拌混合物30分钟，通过硅藻土轻轻倒出。固体用100ml水洗涤，再用100ml乙酸乙酯洗涤两次。加入碳酸氢钠饱和溶液(150ml)，分离各层，然后水层用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层依次用100ml饱和酒石酸钠钾、150ml盐水各洗涤一次，经硫酸钠干燥后真空浓缩，得到醇iiib(14.4g，97％，黄色泡沫状物)。
将草酰氯(1.4ml，16mmol)的60ml二氯甲烷溶液冷却至-78℃后，用dmso(2.2ml，31mmol)处理。20分钟后，在20分钟内，滴加醇iiib(3.61g，10mmol)的20ml二氯甲烷溶液。另搅拌40分钟后，加入diea(10.6ml，61mmol)，搅拌15分钟后使之升温至环境温度。将溶液倒入100ml1nhcl中，分离，水相用50ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用50ml饱和碳酸氢钠洗涤两次，用50ml盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥后真空浓缩。将浅褐色泡沫状物溶于10ml乙酸乙酯后，加入200ml己烷。将析出的固体研磨过夜，过滤，用100ml己烷洗涤两次。真空干燥后，分离出化合物1(2.99g，84％，浅褐色固体)。
实施例2
将化合物1(450mg，1.25mmol)和1-苄基咪唑(159mg，1.0mmol)溶于5ml乙腈。然后加入n，n-二甲氨基甲酰氯(0.125ml，1.35mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.53ml，3.0mmol)。搅拌3天后，将溶液倒入10ml水和20ml二氯甲烷中。分离各层，水层另用10ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物依次用20ml1n氢氧化钠、20ml盐水各洗涤一次，经硫酸钠干燥后，用硅胶柱色谱法纯化(用10％乙酸乙酯与己烷混合物至75％乙酸乙酯)。分离出化合物2(420mg，收率72％，灰白色泡沫状物)。
hrms：587.2662(mh+计算值为587.2658)。
实施例3
将化合物2(600mg，1.02mmol)溶于1％水的三氟乙酸溶液，在环境温度下搅拌直到三苯甲基的裂解完成。使溶液真空浓缩后，将粗制中间体溶于18ml2∶1乙醇∶水溶液。加入固体氢氧化钾(2.0g，30mmol)，将溶液加热至回流18小时。中间体通过用浓盐酸使溶液酸化来萃取，在30ml乙醚和20ml水之间分配。分离各层，有机层用20ml1n盐酸萃取后，合并的水层萃取物用固体碳酸氢钠中和。将1，4-二
hrms：348.1927(mh+计算值为348.1923)。
实施例4
将化合物3(17mg，0.049mmol)、tempo(2mg，0.012mmol)和亚氯酸钠(16mg，0.142mmol)溶于0.5ml乙腈和0.5ml磷酸盐缓冲剂(0.5m，ph＝6.8)的混合物中。在45℃温度下，通过注射泵按0.01ml/小时的速率将漂白液(6％水溶液，0.06ml，0.049mmol，用水稀释至0.25ml)加入到溶液中。24小时后，用1nnaoh调节溶液ph至ph＝9，加入乙醚(2ml)。分离各层，有机层用2ml1nnaoh萃取一次。用浓盐酸使合并的水性萃取物酸化至ph＝3，用固体氯化钠使之饱和后，用5ml乙酸乙酯萃取5次。合并的有机萃取物经真空浓缩，得到化合物4(10mg，56％)。
hrms：362.1732(mh+计算值为362.1716)。
实施例5
将化合物1(1.79g，5mmol)和1-苄基咪唑(0.95g，6mmol)溶于20ml乙腈。然后加入n，n-二甲基硫代氨基甲酰氯(0.95g，7.7mmol)和三乙胺(2.2ml，15.8mmol)。搅拌5天后，将溶液倒入20ml饱和碳酸氢钠溶液中，用20ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法纯化(0％-100％乙酸乙酯/己烷混合物)。分离出化合物5(2.20g，收率73％，灰白色泡沫状物)。
hrms：603.2437(mh+计算值为603.2430)。
实施例6
将化合物5(940mg，1.5mmol)溶于10∶1三氟乙酸∶水溶液(6.6ml)，在环境温度下搅拌直到三苯甲基裂解完成(4-24小时)。使溶液真空浓缩，与甲苯共沸，将所得泡沫状物溶于dmf(10ml)。加入碳酸钾(3.0g，21.7mmol)，将溶液搅拌20分钟后，依次加入4-二甲氨基吡啶(17mg，0.14mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.6ml，2.6mmol)。5小时后，将溶液倒入30ml水中，用20ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有机萃取物用20ml盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥后，真空浓缩。用硅胶纯化(用25％-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到化合物6(625mg，91％，白色泡沫状物)。
hrms：461.1870(mh+计算值为461.1859)。
实施例7
将化合物6(46mg，0.1mmol)溶于4ml甲醇。依次加入水(0.2ml)和高碘酸钠(90mg，0.42mmol)。将溶液于45℃加热8-15小时直到原料耗尽。然后加入碳酸钠(91mg，0.86mmol)，另继续加热4小时。溶液用5ml水稀释，用10ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥后，真空浓缩。分离出化合物4后，用反相hplc纯化(18mg，收率50％，白色胶状物)。
实施例8
将化合物3(16mg，0.46mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1mg，0.05mmol)溶于0.5ml甲苯。加入2，2-二甲氧基丙烷(0.5ml)，将混合物于100℃加热直到原料耗尽。使反应混合物冷却至环境温度，用10ml乙醚稀释，依次用10ml1nnaoh、10ml0.5nhcl和10ml盐水各洗涤一次。水性萃取物再用二氯甲烷(每次10ml)萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥后，真空浓缩。分离出产物(17mg，收率95％，白色泡沫状物)。1h-nmr谱的分析可确定相对构型。如果观察到化合物3为椅型构象，则cho和chn质子之间的1h-1h偶合常数数值为反式关系的指标。
实施例9-13
按照实施例5所述的方法，适当选择和替换试剂(见表2)来制备表1所列举的精选化合物。
表1
表2-制备条件
实施倒14-19
按照实施例6所述方法，适当选择和替换试剂(见表4)来制备表3所列举的精选化合物。
表3
表4-制备条件
本发明精选化合物的质谱数据见表5。
表5
虽然上述说明书教导了本发明的原理，并给出了用于说明目的的实施例，但是应当理解的是，本发明的实施包括所有有用的变化、改编和/或修改，同样都在所附权利要求书和它们等同内容的范围内。
本发明化合物在生物学上重要的靶标(例如抗微生物剂)的合成中可用作中间体。
本发明化合物还可以药学上可接受盐的形式存在。对于医药用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参见internationalj.pharm.，1986，33，201-217；j.pharm.sci.，1997(一月)，66，1，1)。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。代表性的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机碱或无机碱包括但不限于碱式盐或阳离子盐，例如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，这类前药是化合物的官能衍生物，易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应包括用具体公开的化合物或者没有具体公开、但是给予受治疗者后可在体内转化成具体化合物的化合物治疗各种所述疾病。合适前药衍生物的常规筛选和制备方法参见例如“designofprodrugs”，h.bundgaard主编，elsevier，1985。
本发明的化合物具有两个或多个手性中心，它们以对映体和非对映体存在。应该了解的是，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。此外，化合物的某些晶型可以多晶型物存在，这些也包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或者与普通有机溶剂形成溶剂合物，溶剂合物也包括在本发明的范围内。
如果本发明化合物的制备工艺中得到立体异构体的混合物，则这些异构体可用制备型色谱等常规技术进行分离。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过对映体专一性合成或者通过拆分制备各自的对映异构体。所述化合物可以通过与旋光酸(例如(-)-二对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰基-1-酒石酸)形成盐，然后分级结晶并再生游离碱而形成非对映异构体对等标准技术，解析成其各组分的对映体。所述化合物也可以通过以下方法解析：形成非对映异构体的酯或酰胺，接着色谱分离，最后除去手性助剂。或者，所述化合物可以用手性hplc柱进行解析。
用于制备本发明化合物的方法可产生具有互变异构结构形式的产物；其中，结构在氢原子的连接点上不同，存在偏弱酸的平衡。这种产物包括酮-烯醇互变异构体及亚胺-烯胺互变异构体，且都包括在本发明范围内。酮-烯醇互变异构体是指其中羟基原子与烯基碳键合(较强酸“烯醇”结构)与氧原子通过双键与烷基碳键合(较弱酸“酮”结构)存在平衡的化合物结构。亚胺-烯胺互变异构体是指其中取代氢的氮原子与烯基碳键合(较强酸“烯胺”结构)与氮原子通过双键与烷基碳键合(较弱酸“亚胺”结构)存在平衡的化合物结构。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或需要保护有关分子上的任何敏感基或反应基。这可以通过常用保护基实现，例如参见protectivegroupsinorganicchemistry，主编j.f.w.mcomie，plenumpress，1973；t.w.greene&p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，1991中的保护基。可以用本领域已知方法在随后方便的阶段脱去保护基。
尽管本发明化合物(包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物)可以单独给予，但是它们一般与按照预计给药途径以及药学规程或兽医规程选择的药物载体、赋形剂或稀释剂一起以混合物形式给予。因此，本发明涉及包含式(i)或式(ii)化合物及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物和兽医用组合物。
举例来说，在本发明的药物组合物和兽医用组合物中，本发明化合物与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂相混合。
适当时，可以单独或者同时给予两种以上化合物的片剂或胶囊剂。还可能以缓释剂型给予化合物。
或者，可以通过吸入或以栓剂或阴道栓的形式给予通式(i)或通式(ii)的化合物，或者它们可以洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或扑粉的形式局部施用。经皮给药的可选择方法是使用皮肤贴剂。例如，它们可以掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水乳浊液组成的乳膏剂中。如有所需，它们还可按介于1％与10％(重量)之间的浓度掺入由白蜡或白色软石蜡基与稳定剂和防腐剂一起所组成的软膏剂中。
对于某些应用，优选组合物以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式、或者以胶囊剂或丸剂(ovule)单独或者与赋形剂一起以混合物形式、或者以含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式，口服给药。
组合物(以及仅化合物)还可以经胃肠外(例如海绵体内(intracavernosally)、静脉内、肌内或皮下)注射。在这种情况下，组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于胃肠外给药，组合物最好用无菌水性溶液剂的形式，它可以含有其它物质，例如足量的盐或单糖以使溶液剂与血液等渗。
对于口腔给药或舌下给药，可以用常规方法配制的片剂或锭剂形式给予组合物。
再举例来说，可以按照常规制药技术，将一种或多种化合物与药物载体均匀混合，制备含有一种或多种作为活性成分的本文所述本发明化合物的药物组合物和兽医用组合物。载体可根据所需给药途径(例如口服、胃肠外)呈各种各样的形式。因此对于例如混悬剂、酏剂和溶液剂等液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于例如散剂、胶囊剂和片剂等固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用例如糖类等物质包衣，或者包肠衣以调节吸收的主要部位。对于胃肠外给药，载体通常由无菌水组成，可以加入其它成分以增加溶解度或者有利于防腐。还可以利用水性载体与合适的添加剂一起制备注射用混悬剂或溶液剂。
本发明化合物最好以单次日剂量给予，或者总日剂量可以分成每日2、3或4次给予。此外，可以通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式，或者通过所属领域技术人员熟知的经皮贴剂给予本发明的化合物。由于以经皮递药系统的形式给药，因此给药量在整个剂量方案中将是连续的而不是间歇性的。
对于口服给药，药物组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供，根据症状调整剂量以适于待治疗的受治疗者。
对于本领域技术人员显而易见的是，治疗有效量的本发明活性化合物或其药物组合物将根据所需治疗效果而变化。因此，将给予的最佳剂量应易于确定，并随所使用的具体化合物、给药方式、制剂的规格和疾病状况的进程而变化。另外，与待治疗的具体受治疗者，包括受治疗者的年龄、体重、饮食及与给药时间相关的因素，都将需要调整剂量至合适的治疗水平。因此，上述剂量是平均情况的示例。因此可能有个别情况，较高或较低剂量范围都是有益的，这些也都在本发明的范围内。
只要使用本发明化合物作为香草素受体调节剂是有需要的受治疗者所需时，便可以上述任何组合物和剂量方案或者通过本领域已确立的组合物和剂量方案给予本发明的化合物。
本发明还提供药物包或药盒或者兽医用药物包或药盒，该药物包或药盒包括一个或多个装有本发明药物组合物和本发明兽医用组合物中的一种或多种成分的容器。任选该容器应当附有监管药品或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定格式的说明书，说明书上必须注明该人用药物的生产、使用或销售的批准文号。