本发明涉及医药
技术领域：
，特别涉及一种酰胺类衍生物及其制备方法和作为ido抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
背景技术：
：吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,简写ido)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。色氨酸是八种必需氨基酸之一，在体内色氨酸可用来合成蛋白质，色氨酸还可作为前体底物通过甲氧基吲哚代谢途径合成5-羟色胺和褪黑激素(n-乙酰-5-甲氧基色胺)。5-羟色胺和褪黑激素是神经递质和神经内分泌激素，参与体内的多种神经与生理过程的调节。此外，色氨酸还可通过犬尿氨酸代谢途径产生犬尿氨酸等代谢产物。犬尿氨酸代谢途径的第一步是在吲哚胺2,3-双加氧酶或色氨酸2，3-双加氧酶(tdo)的催化作用下，色氨酸l-色氨酸降解为n-甲酰基-犬尿氨酸，n-甲酰基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲酰胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸，犬尿氨酸还可被进一步代谢形成3-羟基邻氨基苯甲酸，喹啉酸，吡啶甲酸。喹啉酸具有神经毒性，而吡啶甲酸具有神经保护作用。犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸参与淋巴细胞活性调节从而引起免疫系統被抑制。除胎盘组织外，正常健康状况下吲哚胺2,3-双加氧酶在多数组织细胞内基本不表达。在炎症发生区域，干扰素γ等炎性细胞因子可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶表达量升高。多方面的实验结果证明，吲哚胺2,3-双加氧酶在组织细胞中的高表达可导致该组织微环境的免疫系統被抑制，或称免疫被抑制或免疫检查点(immunecheckpoint)。胎盘组织吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应。炎症区域吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止过度的免疫反应，防止细胞组织受到过度的损伤。导致免疫被抑制的机制之一是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成局部l-色氨酸耗竭，从而被周围的淋巴细胞通过gcn2等机制感受到，引起cd8+细胞毒性t细胞发生细胞周期停滞或凋亡。导致免疫被抑制的另一种机制是吲哚胺2,3-双加氧酶高表达造成犬尿氨酸升高，犬尿氨酸形成后可离开细胞进入细胞外基质，然后进入附近的淋巴细胞通过结合ahr转录因子对cd8+t细胞和调节性treg细胞进行调节,cd8+细胞毒性t细胞的活性被抑制，而调节性treg细胞的数量增多并且被激活，从而导致免疫被抑制。在很多不同类型的肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶发生异常高表达，包括血液肿瘤和直结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、咽喉癌等实体瘤。吲哚胺2,3-双加氧酶异常高表达与肿瘤不良预后呈正相关。肿瘤细胞逃脱免疫监控是癌变和癌症进一步发展的关键一步，肿瘤中吲哚胺2,3-双加氧酶的异常高表达可能是肿瘤细胞逃脱。免疫监控的一种主要机制，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性有可能激活被抑制的免疫系统，达到抑制肿瘤生长的效果，所以吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂作为一种免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor)引起了医药界很大的兴趣。吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)有两种，ido-1和ido-2，参与上述免疫被抑制的主要是ido-1，ido-2在免疫被抑制中的作用还不是很清楚。色氨酸2，3-双加氧酶(tdo)也在很多类型的肿瘤中发生异常高表达，有的肿瘤还呈现ido和tdo双阳性，所以有人认为也可通过抑制tdo免疫检查点起到肿瘤治疗的目的。因为正常肝脏细胞表达tdo，尚不清楚tdo抑制剂是否会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢，但tdo敲除得小鼠模型未见异常，表明tdo抑制剂可能不会影响肝脏功能和正常的色氨酸代谢。ido和tdo导致免疫被抑制的机理基本相同，所以ido/tdo双特异抑制剂也同样引起了医药界的兴趣，ido/tdo双特异抑制剂将适用于ido阳性、tdo阳性、ido/tdo双阳性的病人。色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的很多代谢产物与精神分裂症，抑郁症，神经元退化有关，吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可能也可用于这些疾病的治疗。犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基转移酶的催化作用下可转化为犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸是一种nmda拮抗剂，在精神分裂症病人的中枢神经中常见到较高的犬尿喹啉酸水平。喹啉酸具有神经毒性，可导致神经细胞凋亡和神经退化。吲哚胺2,3-双加氧酶不仅参与色氨酸代谢，还参与色氨等的代谢，5-羟色胺在吲哚胺2,3-双加氧酶的催化作用下可转化为5-羟吲哚乙酸，5-羟色胺下降可能是导致抑郁症的因素之一。目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂还处于早期研发阶段，在现有基础上开发活性更好毒性更低的ido抑制剂具有重要的临床意义。技术实现要素：本发明的目的是提供一类结构新颖的ido抑制剂及其制备方法和用途。本发明第一方面提供了一种式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或立体异构体：式中，a为4至6元饱和单杂环、c3-10环烷基、5至6元单环杂芳基环或c6-10芳基；b环为c6-10芳基环或5至6元单环杂芳基环；l1为o或nra；l2为nrb；l3为一个键，nh或ch2；l4为(ch2)q、o或nrc；n为0、1、2或3；e32、e22各自独立地为crdre、o或nrf；e31、e21各自独立地为一个键，crdre，(crdre)2，(crdre)-o，(crdre)-nrf，o或nrf；且e21、e22、e31、e32不同时为o或nrf；e1、e4各自独立地为ch或n；其中ra为氢或-(ch2)p-ra1；rb、rc各自独立地为氢或c1-10烷基；rd、re、rf各自独立地为-(ch2)r-ra2；ra1、ra2各自独立地为氢、c1-10烷基、-c(o)c1-10烷基、5至6元单环杂芳基环、c6-10芳基、氰基、羟基或羧基；p、q、r各自独立地为0、1、2或3；rn、rm各自独立地为氢、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷基或苄基；或rn、rm与它们连接的碳原子一起形成c3-10环烷基或4至6元饱和单杂环；z1为n或cr1；z2为n或cr2；z3为n或cr3；z4为n或c；为单键或双键；r1、r2、r3各自独立地为氢、卤素、c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤代c1-10烷基、c3-10环烷基、卤代c1-10烷氧基、nra0rb0或-c(o)c1-10烷基；所述c1-10烷基、c1-10烷氧基、4至6元饱和单杂环、c3-10环烷基、5至6元单环杂芳基环、c6-10芳基、苄基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：nra0rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤代c1-8烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷氧基、卤代c1-8烷氧基、-c(o)c1-10烷基、-c(o)oc1-10烷基、-oc(o)c1-10烷基、-conra0rb0；ra0、rb0各自独立地为氢或c1-8烷基。在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。在另一优选例中，所述4至6元饱和单杂环选自以下结构：上述4至6元饱和单杂环任选地被1、2或3个选自a1组的取代基所取代。在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自：噻吩环、n-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自a1组的取代基所取代。在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自以下结构：在另一优选例中，a1组的取代基为：卤素、c1-8烷基(优选为c1-6烷基，更优选为c1-3烷基)、c3-8环烷基(优选为c3-6环烷基)、卤代c1-8烷基(优选为卤代c1-6烷基，更优选为卤代c1-3烷基)、-c(o)oc1-6烷基、乙酰基、c1-8烷氧基(优选为c1-6烷氧基，更优选为c1-3烷氧基)、卤代c1-8烷氧基(优选为卤代c1-6烷氧基，更优选为卤代c1-3烷氧基)。在另一优选例中，式(i)结构中，z1、z2、z3和z4不同时为n。在另一优选例中，式(i)结构中，b环为苯环、吡啶环、吡唑环、咪唑环或吡咯环，z4为n或c；为单键或双键。在另一优选例中，式(i)结构中，为下式(ia)、式(ib)或式(ic)所示结构：其中z5为n或cr7；z1、z2、z3如说明书中所定义；r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地为氢、卤素、c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤代c1-10烷基、c3-10环烷基、卤代c1-10烷氧基、nra0rb0或-c(o)c1-10烷基。在另一优选例中，z1、z2和z3中的两个不为n。在另一优选例中，式(i)中，z1为n；z2为cr2；z3为cr3；r2、r3如上所定义。在另一优选例中，式(i)中，z1为cr1；z2为n；z3为cr3；r1、r3如上所定义。在另一优选例中，式(i)中，z1为cr1；z2为cr2；z3为n；r1、r2如上所定义。在另一优选例中，式(ia)中，z1为n；z2为cr2；z3为cr3；z5为n；r2、r3如上所定义。在另一优选例中，式(ia)中，z1为n；z2为cr2；z3为cr3；z5为cr7；r2、r3、r7如上所定义。在另一优选例中，式(ia)中，z1为cr1；z2为cr2；z3为cr3；z5为n；r1、r2、r3如上所定义。在另一优选例中，式(ib)或式(ic)中，z1为n；z2为cr2；z3为cr3；r2、r3如上所定义。在另一优选例中，式(ia)为下组结构：在另一优选例中，式(ib)中，z1为n；z2、z3为ch；r8、r9为氢。在另一优选例中，式(ic)中，z1为n；z2、z3为ch；r9为氢；r10为氢、卤素、c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤代c1-10烷基、c3-10环烷基、卤代c1-10烷氧基、nra0rb0或-c(o)c1-10烷基。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4为ch；e32、e22各自独立地为crdre、o或nrf；e31、e21各自独立地为一个键，crdre或(crdre)2；rd、re、rf如上所定义。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4为ch；e32、e22各自独立地为crdre；e31、e21各自独立地为(crdre)-o，(crdre)-nrf，o或nrf；rd、re、rf如上所定义。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4为ch；e32为o或nrf；e22为crdre；e21为(crdre)-o，(crdre)-nrf，o或nrf；e31为一个键，crdre或(crdre)2；rd、re、rf如上所定义。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4各自独立地为ch或n；e31、e21各自独立地为一个键，crdre或(crdre)2；e32、e22各自独立地为crdre；rd、re如上所定义。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4为ch；e32、e22各自独立地为crdre、o或nrf；e31、e21各自独立地为一个键，crdre或(crdre)2；为式(ia)所示结构。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4为ch；e32、e22各自独立地为crdre；e31、e21各自独立地为(crdre)-o，(crdre)-nrf，o或nrf；为式(ia)所示结构。在另一优选例中，式(i)中，e1、e4为ch；e32为o或nrf；e22为crdre；e21为(crdre)-o，(crdre)-nrf，o或nrf；e31为一个键，crdre或(crdre)2；为式(ia)所示结构。在另一优选例中，式(i)中，为下组的结构：在另一优选例中，式(i)中，n为0；l1为o或nra；l2为nh；l3为一个键，nh或ch2；其中ra为氢或-(ch2)p-ra1；ra1为氢、c1-10烷基、氰基、羟基或羧基；p为0、1、2或3。在另一优选例中，式(i)中，n为1；l1为o或nra；l2为nh；l3为一个键；其中ra为氢或-(ch2)p-ra1；ra1为氢、c1-10烷基、氰基、羟基或羧基；p为0、1、2或3。在另一优选例中，式(i)化合物选自a组的结构。在另一优选例中，a组结构选自：本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体；以及药学可接受的载体。本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体、或如本发明第二方面所述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性或者用于抑制患者的免疫抑制。在另一优选例中，所述药物用于治疗或预防患者的癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关的白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病；优选的，其中所述癌症或肿瘤选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的组合。在另一优选例中，所述的应用是指将治疗有效剂量的前述的式(ⅰ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物与抗ctla-4抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药；优选的，所述细胞因子优选il-2、il-3、il-4或il-5，所述化疗剂优选细胞毒性剂，所述抗pd-1抗体优选keytruda抗体。本发明第四方面提供了一种调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性的方法，包括将治疗有效剂量的前述式(ⅰ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物与吲哚胺2,3-双加氧酶接触。优选的，所述调节优选为抑制作用。本发明第五方面提供了一种抑制患者的免疫抑制的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的前述式(ⅰ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述药物组合物给予患者。本发明第六方面提供一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(i)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。在另一优选例中，所述癌症或肿瘤选自肺癌、骨癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、直肠癌、结肠癌、肛门区癌、乳腺癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、胰腺癌、脑癌、睾丸癌、淋巴癌、移行细胞癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、慢性或急性白血病和所述癌的组合。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。具体实施方式本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类酰胺类衍生物，其具有更好的抑制活性和更低的毒性。术语定义如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，c1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，可优选为c1-8烷基，更优选c1-6烷基，最优选c1-3烷基，定义类似；烷基非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“c3-10环烷基”是指包含3至10个碳原子的环烃基，可优选为c3-8环烷基，更优选c3-6环烷基，定义类似；环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。如本文所用，“c1-10烷氧基”指-o-(c1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选c1-8烷氧基，更优选c1-6烷氧基，最优选c1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。如本文所用，“c3-8环烷氧基”指-o-(c3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选c3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。如本文所用，“c6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，最优选苯基。如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。例如，“卤代c1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代c1-6烷基，更优选为卤代c1-3烷基。卤代c1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。又例如，“卤代c1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代c1-6烷氧基，更优选为卤代c1-3烷氧基。卤代c1-8烷氧基的例子包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。又例如，“卤代c3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代c3-6环烷基。卤代c3-8环烷基的例子包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。如本文所用，“氘代c1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代c1-6烷基，更优选为氘代c1-3烷基。氘代c1-8烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。如本文所用，“氨基”指nh2，“氰基”指cn，“硝基”指no2，“苄基”指-ch2-苯基，“氧代基”指＝o，“羧基”指-c(o)oh，“乙酰基”指-c(o)ch3，“羟甲基”指-ch2oh，“羟乙基”指-ch2ch2oh，“羟基”指-oh，“硫醇”指sh，“亚环丙基”结构为：如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。如本文所用，“4至6元饱和单环”是指含4至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。3至6元饱和或部分不饱和单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环辛基环等。如本文所用，“4至6元饱和单杂环”是指4至6元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或s(o)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。4至6元饱和单杂环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等。如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、n-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环等。如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。如本文所用，上述任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自nra0rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤代c1-8烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷氧基、卤代c1-8烷氧基、-c(o)c1-10烷基、-c(o)oc1-10烷基、-oc(o)c1-10烷基、-conra0rb0；ra0、rb0各自独立地为氢或c1-8烷基。本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：其中“sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基；表示与其他原子的连接。本文所述的环烷基被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：其中“sub”各自独立地表示本文所述的各类取代基；表示与其他原子的连接。如本文所用，式(i)化合物可以存在于一种或多种晶型，本发明的活性化合物包括各种晶型及其混合物。本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(i)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。本发明式(i)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(i)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。制备方法本发明提供了式(i)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。较佳地，本发明式(i)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。路线1：步骤1：式(i-1)与式(i-2)化合物在还原剂存在下进行还原胺化反应生成式(i-3)化合物，所用的还原剂包括但不限于硼氢化钠或氰基硼氢化钠。步骤2：式(i-3)化合物在还原剂存在下，与相应的醛类化合物发生还原胺化或取代反应，生成式(ia)化合物，所用的还原剂包括但不限于硼氢化钠或氰基硼氢化钠。路线2：步骤1：式(i-1)化合物在还原剂存在下，与式(i-4)化合物发生还原胺化反应生成式(i-5)化合物，所用的还原剂包括但不限于硼氢化钠或氰基硼氢化钠。步骤2-3：式(i-5)化合物脱去保护基后生成式(i-6)化合物，接着在还原剂存在下，与相应的醛类化合物发生还原胺化或取代反应生成式(i-7)化合物；所用的还原剂包括但不限于硼氢化钠或氰基硼氢化钠。步骤4：式(i-7)化合物可在碱性条件下与式(i-8)化合物进行缩合反应，或者在缩合剂存在下完成缩合反应，从而得到式(ia)化合物。路线3：步骤1：式(i-9)化合物中的羟基在碱的存在下，与合适的化合物(例如对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)反应形成离去基团lev，式(i-10)化合物与式(2a-2)化合物反应生成式(i-11)化合物，式(i-11)化合物在合适的条件下脱保护得到式(i-12)化合物，式(i-12)化合物可在碱性条件下与式(i-13)化合物进行取代反应，或者在缩合剂存在下完成缩合反应，从而得到式(ib)化合物。式(i-13)化合物包括但不限于酰氯类、羧酸类化合物。路线中的中间体化合物可根据具体结构的不同通过市购，或通过本领域技术人员已知的方法制备得到。以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。与现有技术相比，本发明的主要优点在于具有更好的ido抑制活性和更低的毒性。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。如本文所用，室温是指约为20-25℃。中间体1a的制备步骤1：将4-氯-6-氟喹啉(1.5g,8.26mmol)和化合物1a-1(2.3g,8.26mmol)溶于1,4-二氧六环/水(30ml/3ml)，在室温下边搅拌边依次加入pd(dppf)cl2(604mg,0.83mmol),k2co3(2.28g,16.52mmol)。在氩气保护下升温至100℃过夜，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中(300ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml*2),合并有机相，干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得化合物1a-2(1.5g，收率61％)。msm/z(esi):300[m+h]+。步骤2：将化合物1a-2(1.5g,5.01mmol)溶于乙酸乙酯50ml中，加入pd/c200mg，在h2保护下室温反应过夜，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩得到黄色油状化合物1a-3(1.45g，收率96.02％)。msm/z(esi):302[m+h]+。步骤3：将化合物1a-3(1.45g,4.81mmol)溶于四氢呋喃50ml中，氩气保护下降温至-30℃，加入四氢铝锂(365mg,9.62mmol)，控制加料速度使温度不超过0℃。在0到-5℃下反应30分钟，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液冷却至-20℃，缓慢加入na2so4.10h2o(1.5g)，搅拌缓慢升温至室温，并在室温下搅拌1小时，过滤，滤液浓缩，经柱层析纯化得到化合物1a(450mg，收率35％)。msm/z(esi):260[m+h]+。中间体2a的制备步骤1：将化合物1a(150mg,0.578mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在0℃下加入甲基磺酰氯(78mg,1.16mmol)，dipea(150mg,1.16mmol)，反应液在0℃下搅拌2h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，经柱层析纯化得化合物2a-1(210mg,收率100％)。msm/z(esi):338[m+h]+。步骤2：化合物2a-1(200mg,0.593mmol)，2a-2(483mg,2.96mmol)溶于dmf(10ml)，加入碳酸钠(500mg,4.72mmol)，反应液在100℃下微波反应1h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，经柱层析纯化得化合物2a-3(50mg,收率21％)。msm/z(esi):405[m+h]+。步骤3：将化合物2a-3(50mg,0.129mmol)溶于乙醇(5ml)，加入1ml水合肼，反应液在室温下搅拌2h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液浓缩至干得化合物2a粗品(100mg)，直接用于下一步反应。msm/z(esi):275[m+h]+。中间体3a的制备步骤1：将化合物1a(100mg,0.389mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入dess-martin(495mg,1.167mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，lc-ms跟踪至反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，经柱层析纯化得化合物3a-1(50mg,收率50％)。msm/z(esi):258[m+h]+。步骤2：将化合物3a-1(60mg,0.23mmol)和3a-2(41mg,0.25mmol)溶于甲醇(10ml)，反应液在室温下搅拌4h，将反应液冷却至0℃，加入硼氢化钠(18mg,0.46mmol)，反应液在0℃下搅拌1h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩至干的化合物3a粗品(80mg)，直接用于下一步反应。msm/z(esi):403[m+h]+。中间体4a的制备中间体4a的制备同中间体3a的制备方法，不同的是将化合物3a-2换成4a-1。中间体6a的制备步骤1：化合物6a-2的制备方法同化合物1a-2，不同的是将化合物1a-1换成化合物6a-1。步骤2：化合物6a-3的制备方法同化合物1a-3，不同的是将化合物1a-2换成化合物6a-2。步骤3：将化合物6a-3(1.83g,6.38mmol)溶于四氢呋喃(30ml)，加入3m盐酸溶液(30ml)，反应液在室温下搅拌1h，lc-ms跟踪至反应完全。加入饱和碳酸氢钠溶液将反应液ph值调至8左右，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，经柱层析纯化得化合物6a-4(1.05g,收率68％)，msm/z(esi):244[m+h]+。步骤4：将化合物6a-4(200mg,0.82mmol)溶于甲醇(10ml)，在0℃下加入硼氢化钠(31mg,0.82mmol)，反应液在0℃下搅拌30min，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液浓缩至干，得化合物6a粗品(210mg)，直接用于下一步反应，msm/z(esi):246[m+h]+。中间体7a的制备中间体7a制备方法同中间体2a的制备方法，不同的是将化合物1a换成化合物6a。中间体8a的制备步骤1：将化合物8a-1(250mg,1.38mmol)，8a-2(225mg,2.76mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入hatu(1.05g,2.76mmol)，dipea(892mg,6.90mmol)，反应液在室温下搅拌2h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经柱层析纯化得化合物8a-3(120mg,收率42％)，msm/z(esi):209[m+h]+。步骤2：将化合物8a-3(50mg,0.24mmol)溶于甲醇(5ml)，在0℃下加入4m氢氧化钠溶液1ml，反应液在室温下搅拌1h，lc-ms跟踪至反应完全。用4n盐酸溶液将反应液调至ph＝7左右，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得化合物8a(47mg，收率100％)，msm/z(esi):195[m+h]+。中间体9a的制备中间体9a的制备方法同中间体8a的制备方法，不同是将化合物8a-1换成化合物9a-1。中间体10的制备中间体10a的制备方法同中间体1a的制备方法，不同的是将化合物4-氯-6-氟喹啉换成化合物10a-1。中间体11a的制备步骤1：将硼氢化钠(155mg,4.11mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在0℃下慢慢加入碘(1.04g,4.11mmol)，反应液在0℃下搅拌30min。将化合物10a(250mg,0.82mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)在0℃下加入上述反应液中，将反应液升温至70℃，并在70℃下搅拌6h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液冷却至室温后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，用pre-tlc纯化得化合物11a-1(150mg,收率70％)，msm/z(esi):195[m+h]+。步骤2：化合物11a的制备方法同化合物3a，不同的是将化合物3a-1换成化合物11a-1。中间体12a的制备步骤1：将化合物12a-1(55mg,0.206mmol)溶于dmso(2ml)，加入叔丁醇钾(27mg,0.24mmol)，反应液在室温下搅拌30min，加入化合物6a-4(50mg,0.206mmol)的dmso溶液，反应液在室温下搅拌6h，lc-ms跟踪至反应完全。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得化合物12a粗品(60mg)，直接用于下一步反应，msm/z(esi):258[m+h]+。步骤2：将化合物12a-2(60mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三氟化硼-乙醚溶液(0.05ml)，反应液在室温下搅拌10min，lc-ms跟踪至反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得化合物12a粗品(63mg)，直接用于下一步反应，msm/z(esi):258[m+h]+。中间体13a的制备步骤1：将化合物3a-1(54mg,0.209mmol)和13a-1(28mg,0.209mmol)溶于甲醇(10ml)，反应液在室温下搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(132mg,2.10mmol)，反应液在氮气保护下，70℃搅拌过夜，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩得化合物13a-2粗品(85mg)，直接用于下一步反应，msm/z(esi):374[m+h]+。步骤2:化合物13a-3制备方法同步骤1，不同是将化合物13a-1换成多聚甲醛，msm/z(esi):388[m+h]+。步骤3：将化合物13a-3(80mg,0.201mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，搅拌下加入三氟乙酸(3ml)，反应液在室温下搅拌4h，lc-ms跟踪至反应完全。加入饱和碳酸钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩得化合物13a粗品(60mg)，直接用于下一步反应，msm/z(esi):288[m+h]+。中间体14a的制备中间体14a的制备方法同中间体13a的制备，不同的是将步骤2中的多聚甲醛换成乙醛。中间体15a的制备中间体15a的制备方法同中间体13a的制备方法，不同的是将化合物3a-1换成化合物6a-4。实施例1：4-氯-n–(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲氧基)苯甲酰胺(p-1)的制备将化合物2a(33mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，将反应液冷却至0℃，加入dipea(31mg,0.24mmol)和4-氯-苯甲酰氯(21mg,0.12mmol)，反应液在0℃下搅拌30min，lc-ms跟踪至反应完成。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，经pre-hplc纯化得化合物p-1(10mg,收率20％)。msm/z(esi):413[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ11.74(s,1h),8.78(d,j＝4.6hz,1h),8.05(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),7.95(dd,j＝11.0,2.8hz,1h),7.79-7.71(m,2h),7.68-7.59(m,1h),7.53(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝4.4hz,1h),4.04(d,j＝7.2hz,2h),3.40-3.33(m,1h),2.15(s,1h),2.00-1.46(m,8h).实施例2：1-(4-氯苯基)-3-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)氧基)脲(p-2)的制备将4-氯苯胺(54mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入cdi(68mg,0.42mmol)，反应液在室温下搅拌2h，加入化合物7a(100mg,0.38mmol)，反应液在室温下搅拌10h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液浓缩，粗品经pre-hplc纯化得化合物p-2(27mg,收率17％)，msm/z(esi):414[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.57(s,1h),8.84(d,j＝4.5hz,1h),8.76(s,1h),8.09(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),8.02(dd,j＝10.9,2.7hz,1h),7.72-7.64(m,1h),7.61(d,j＝8.9hz,2h),7.44(d,j＝4.7hz,1h),7.32(d,j＝8.9hz,2h),4.06(s,1h),3.41(t,j＝11.5hz,1h),2.26(d,j＝13.8hz,2h),2.00-1.86(m,2h),1.80(m,2h),1.67(d,j＝10.8hz,2h).实施例3：(4-((2-(4-氰基苯甲酰基)-1-乙基肼基)甲基)环己基)-n，n-二甲基吡啶酰胺(p-3)的制备将化合物11a(110mg,0.27mmol)溶于甲醇(10ml)，在0℃下向反应液中加入乙醛(60mg,1.36mmol)，氰基硼氢化钠(51mg,1.36mmol)，反应液在0℃下搅拌5h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，经pre-hplc纯化得化合物p-3(22mg,收率17％)，msm/z(esi):434[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.26(d,j＝13.6hz,1h),8.43(d,j＝18.1hz,1h),8.03-7.82(m,4h),7.78(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.43(dd,j＝12.9,8.1hz,1h),3.11-2.69(m,9h),2.63–2.51(m,2h),1.99(d,j＝11.8hz,1h),1.87-1.71(m,3h),1.67-1.33(m,5h),1.01(t,j＝7.1hz,3h).实施例4-5：4-氯-n'–(((1r，4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(p-4)和4-氯-n'-(((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(p-5)的制备化合物p-4和p-5的制备方法同化合物11a的制备方法，不同的是将化合物11a-1换成化合物12a。实施例6：4-氰基-n’-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n’-(2-羟乙基)苯甲酰肼(p-6)的制备步骤1：将化合物3a(45mg,0.112mmol)和6-1(98mg,0.559mmol)溶于甲醇(10ml)，加入硼氢化钠(35mg,0.559mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化得化合物6-2(50mg,收率80％)，msm/z(esi):561[m+h]+。步骤2：将化合物6-2(45mg,0.08mmol)，溶于二氯甲烷(10ml)，加入对甲苯磺酸(14mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌2h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，经pre-hplc纯化得化合物p-6(20mg,收率55％)，msm/z(esi):447[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.52(s,1h),8.78(d,j＝4.5hz,1h),8.05(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),7.96-7.78(m,5h),7.67-7.57(m,1h),7.48(d,j＝4.6hz,1h),4.35(t,j＝5.9hz,1h),3.45(q,j＝5.8hz,2h),3.24(d,j＝24.1hz,1h),3.04-2.94(m,2h),2.92(d,j＝5.9hz,2h),1.90(dd,j＝29.7,14.7hz,3h),1.76-1.49(m,6h).实施例7-10化合物p-7至p-10分别以化合物3a或4a与相应的醛为原料参照实施例6中步骤1方法制备。实施例28：4-氰基-n'-乙基-n'-((4-(8-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(p-28)的制备步骤1：化合物p-28-a(600mg,3.0mmol),1-乙氧基羰基环己-3-烯-4-硼酸频那醇酯(840mg,3.0mmol),碳酸钠(318mg,3.0mmol)在二氧六环20ml和水6ml的混合溶剂中氩气保护下加入pd(dppf)cl2(109mg,0.015mmol),反应液加热到100℃反应5小时，lc-ms检测反应完全。减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-28-b(900mg,棕色固体)。ms(esi)300[m+h]+。步骤2：化合物p-28-b(900mg,2.88mmol)溶解在40ml的乙酸乙酯里，加入300mgpd/c，混合物在氢气保护下室温反应4h，lc-ms检测反应完全。减压浓缩,用硅胶柱分离纯化得到产品p-28-c(800mg,y:62.06％)。ms(esi)302[m+h]+。步骤3：化合物p-28-c(800mg,2.55mmol)溶解在10mlthf中，氩气保护下降温到-20℃，加入lialh4(150mg,5.0mmol),反应液-20℃搅拌8分钟，lc-ms检测反应完全。将naso4.10h2o(1.0g)缓慢加入到反应液中，搅拌缓慢升温至室温，继续搅拌1小时。过滤，减压浓缩干得到产品p-28-d(760mg,y:85％)。ms(esi)260[m+h]+。步骤4：化合物p-28-d(760mg,2.71mmol)溶解在25mldcm中，氩气保护下加入dess-martin(1.2g,5.0mmol),反应液室温搅拌2小时，lc-ms检测反应完全.反应液过滤，减压浓缩,用硅胶柱分离纯化得到产品p-28-e(700mg,y:100％)。ms(esi)258[m+h]+。步骤5：化合物p-28-e(135mg,0.5mmol)，对氰基苯甲酰肼(80mg,0.5mmol)溶解在3ml甲醇里，加入nabh4cn(32mg,0.5mmol)，室温反应2小时，lc-ms检测反应完全。加入乙醛(0.3ml,2.0mmol)，室温反应1小时，浓缩，prep-hplc制备得到产品p-28(19mg,y:15％)。ms(esi)431.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.28(d,1h),8.62(d,1h),7.92-7.84(m,4h),7.37(s,1h),2.88(dd,4h),1.87(dd,4h),1.68(d,6h),1.01(d,3h)。实施例26、27、29、33以不同取代基的氟喹啉为原料，参照上述实施例28的方法制备。实施例30-31以1h-吡唑并[4,3-b]吡啶或吡唑并[1,5-a]嘧啶为原料，参照上述实施例28的方法制备。实施例34-35以氟喹啉和四元或五元的硼酯为起始原料，参照上述实施例28的方法进行制备。实施例11：4-氰基-n'-(氰基甲基)-n'-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(p-11)的制备将化合物3a(50mg,0.124mmol)，硝酸钾(52mg,0.373mmol)溶于乙腈(10ml)，在搅拌下加入化合物11-1(75mg,0.621mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，lc-ms跟踪至反应完全。将化合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，经pre-hplc纯化得化合物p-11(11mg,收率18％)，msm/z(esi):442[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.00(s,1h),8.79(d,j＝4.5hz,1h),8.05(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),8.00-7.86(m,5h),7.63(s,1h),7.48(d,j＝4.5hz,1h),4.13(s,2h),3.29-3.19(m,1h),3.07(d,j＝7.7hz,2h),1.96(s,1h),1.88-1.48(m,8h).实施例12：n’-(((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n’,4-二甲基-1h-咪唑-2-甲酰肼(p-12)的制备将化合物13a(60mg,0.209mmol)，12-1(53mg,0.418mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入hatu(159mg,0.418mmol)，dipea(27mg,0.209mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩经pre-hplc纯化得化合物p-12(4.18mg，收率5％)，msm/z(esi):396[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.68(d,j＝28.8hz,1h),8.98(d,j＝17.3hz,1h),8.78(d,j＝4.5hz,1h),8.05(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),7.92(dd,j＝10.9,2.8hz,1h),7.68–7.55(m,1h),7.47(d,j＝4.7hz,1h),6.94(s,1h),6.67(s,1h),3.29–3.21(m,1h),2.84(d,j＝7.4hz,2h),2.57(s,3h),2.13(d,j＝12.9hz,3h),1.92–1.78(m,3h),1.77–1.46(m,6h).实施例13-18实施例13-18的制备分别以化合物13a或14a或15a为原料参照实施例12的制备方法与相应的酸反应。实施例19：n'–((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-n'-甲基环己烷碳酰肼(p-19)的制备步骤1：制备方法同化合物3a的制备方法，不同的是将化合物3a-1和3a-2换成化合物6a-4和19-1。步骤2：制备方法同化合物13a-2的制备方法，不同的是将化合物3a-1和13a-1换成多聚甲醛和化合物19-2。msm/z(esi):384[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.79(d,j＝4.5hz,1h),8.59(s,1h),8.09-7.89(m,2h),7.70-7.55(m,1h),7.37(d,j＝4.5hz,1h),3.48-3.32(m,1h),2.93(s,1h),2.51(s,3h),1.99-1.78(m,5h),1.75-1.36(m,9h),1.34-1.25(m,2h),1.19-1.06(m,3h).实施例20：n'-(((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n'-甲基环己烷碳酰肼(p-20)的制备制备方法同实施例19，不同的是将化合物6a-4换成化合物3a-1。msm/z(esi):398[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.77(d,j＝4.6hz,1h),8.43(s,1h),8.04(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),7.99-7.86(m,1h),7.68-7.57(m,1h),7.45(d,j＝4.6hz,1h),3.26(d,j＝6.7hz,1h),2.73(d,j＝7.4hz,2h),2.48(s,3h),1.94(t,j＝11.9hz,1h),1.86-1.51(m,13h),1.21(tt,j＝26.3,19.0hz,6h).实施例21：n-(4-氰基苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)-2-甲基肼甲酰胺(p-21)的制备将化合物15a(30mg,0.11mmol)，21-1(44mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，反应液在室温下搅拌3h，lc-ms跟踪至反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，经pre-hplc纯化得化合物p-21(6mg,收率13％)，msm/z(esi):418[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.13(s,1h),8.82(d,j＝4.5hz,1h),8.07(dd,j＝9.2,5.8hz,1h),7.99(dd,j＝11.1,2.7hz,1h),7.96-7.80(m,3h),7.74-7.61(m,3h),7.54(d,j＝4.5hz,1h),3.50-3.30(m,1h),2.80(s,1h),2.60(s,3h),2.32-2.16(m,1h),2.07-1.92(m,2h),1.88-1.50(m,5h).实施例22：4-氰基-n'-乙基-n'-((6-(6-氟喹啉-4-基)-四氢-2h-吡喃-3-基)甲基)苯甲酰肼(p-22)的制备步骤1：将化合物p-22-a(9.3g，56.32mmol)加到113ml的naoh(3.0m)溶液中，搅拌升温到110℃。在110℃加入化合物m1(7.44g，84.48mmol)，然后继续在110℃搅拌6小时，lc-ms检测反应完全。反应液用hcl(1.0m)调节ph值到1.0，大量淡黄色固体析出，过滤，烘干得到化合物p-22-b(13g，纯度：95％。收率：98.15％)。步骤2：化合物p-22-b(13g，55.28mmol)加入到100mln-甲基吡咯烷酮中，升温到210℃反应8小时，lc-ms检测反应完全。反应液不经过任何操作直接进行下一步。步骤3：化合物p-22-c(13.25g，69.31mmol)的n-甲基吡咯烷酮溶液降温到0℃，边搅拌边加入化合物2-溴乙腈(12.47g，103.97mmol)，接着加入nahco3(11.65g，138.63mmol)，反应液升温到20℃搅拌4小时，lc-ms检测反应完全。反应液缓慢加入到1l的水中，边加入边搅拌，大量的固体析出，过滤得到化合物p-22-d。(10g，纯度：95.52％，收率：62.67％)。步骤4：化合物p-22-d(5.0g，21.72mmol)加入到130ml的乙醚中，氩气保护下降温到0℃，缓慢滴加钛酸四异丙酯(6.8g，23.89mmol)，接着缓慢滴加乙基溴化镁(3.0m)(15.2ml，45.61mmol)，控制温℃不超过5℃，之后升温到室温搅拌5小时，反应结束。将上述反应液加入到冰水混合物里面600ml，搅拌1小时，乙酸乙酯萃取(100ml*3)，减压浓缩干，经过硅胶柱分离纯化得到360mg化合物p-22-e(2.5g，纯度：76.91％，收率：43.86％)。步骤5：化合物p-22-e(2.5g，9.57mmol)溶解在20ml的三氟醋酸里，加入三乙基硅烷(5.56g，47.85mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，lc-ms检测反应完全。反应液加入到水里，乙酸乙酯萃取(50ml*2)，干燥，加压浓缩干，然后经过硅胶柱分离纯化得到化合物p-22-f(650mg，纯度：79.70％，收率：25.36％)。步骤6：化合物p-22-f(280mg，1.13mmol)溶解在10ml的二氯甲烷里面，降温到0℃，加入二异丙基乙胺(440mg，3.40mmol)，接着加入甲基磺酰氯(389mg，3.40mmol)，反应液在0℃搅拌1小时，lc-ms检测反应完全。反应液加到100ml水里，用二氯甲烷萃取(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品p-22-g(370mg，纯度：73.87％，收率：100％)。步骤7：化合物p-22-g(370mg，1.14mmol)溶解在15ml乙腈里加入碳酸钾(471mg，3.41mmol)，接着加入bu4ncn(338mg，3.41mmol)。反应液氩气保护下微波加热到120℃反应2小时，lc-ms检测反应完全。反应液加入到100ml水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品p-22-h(400mg，纯度：41.02％，收率：100％)。步骤8：化合物p-22-h(150mg，0.584mmol)溶解在二氯甲烷10ml里，氩气保护下降温到-78℃，加入二异丁基氢化铝(1.5m)(1.56ml，2.335mmol)，-50℃反应2小时，lc-ms检测反应完全。反应液加入十水硫酸钠(2.0g)，自然缓慢升温到室温，搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩干得到粗产品p-22-i(200mg，纯度：7.79，收率：100％)。步骤9：化合物p-22-i(100mg，0.386mmol)，4-氰基苯甲酰肼(125mg，0.771mmol)溶解在10ml的甲醇里室温搅拌一个小时，缓慢加入硼氢化钠(73mg，1.93mmol)，室温反应2小时，lc-ms检测反应完全。反应液加到100ml水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品p-22-j(150mg，纯度：1.34％，收率：100％)。步骤10：化合物p-22-j(150mg，0.37mmol)溶解在10ml的甲醇里降温到0℃，加入乙醛(49mg，1.11mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(116mg，1.85mmol)，反应液0℃反应2小时，lc-ms检测反应完全。反应液加到100ml水里，用乙酸乙酯萃取(30ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，经过高效液相制备得到化合物p-22(0.6mg，纯度：100％，收率：0.4％)。ms(esi)433.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.32(d,j＝3.7hz,1h),8.79(dd,j＝10.8,4.4hz,1h),8.07(dd,j＝9.1,5.8hz,1h),7.93(d,j＝1.9hz,4h),7.79(dd,j＝10.6,2.7hz,1h),7.70–7.58(m,1h),7.55(t,j＝5.1hz,1h),5.58(t,j＝6.9hz,0.5h),5.48(t,j＝7.2hz,0.5h),4.41–4.10(m,0.5h),4.20–4.10(m,0.5h),3.03–2.89(m,2h),2.85(q,j＝7.0hz,2h),2.71–2.52(m,1h),2.12–1.99(m,1h),1.86–1.52(m,4h),0.99(td,j＝7.0,1.6hz,3h).实施例24：4-氰基-n'-乙基-n'-((5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)苯甲酰肼(p-24)的制备步骤1：将2-羟甲基-3,4-二氢吡喃(5.0g，43.86mmol)和咪唑(6.56g,96.49mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(65ml)中，然后再加入叔丁基二苯基氯硅烷(13.27g,48.25mmol)，反应液在室温搅拌18小时，原料反应完全，将反应液倒入水(250ml)中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，通过柱层析得到得到油状产物((3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲氧基)叔丁基二苯基硅烷(12.4g，78％)。ms(esi)353.2[m+h]+。步骤2：将((3,4-二氢-2h-吡喃-2-基)甲氧基)叔丁基二苯基硅烷(12.4g，35.00mmol)溶解于无水四氢呋喃(250ml)中，在0℃滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1m,176ml，176mmol)，滴加完毕，反应液升到室温搅拌18小时，待原料反应完全，分别滴加氢氧化钠水溶液(3m,70ml，210mmol)和双氧水(30％，32ml，280mmol)，滴加完毕，反应液在55℃搅拌1小时，然后在0℃加入碳酸钾水溶液(2m,88ml，176mmol)，反应液再搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，通过柱层析得到得到油状产物6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(6.2g，48％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.61(m,4h),7.47–7.29(m,6h),3.97(ddd,j＝10.7,4.8,2.2hz,1h),3.78–3.62(m,2h),3.52(dd,j＝10.4,5.7hz,1h),3.35(d,j＝5.3hz,1h),3.08(t,j＝10.4hz,1h),2.11(d,j＝2.6hz,1h),1.85–1.77(m,1h),1.66(s,1h),1.38(dd,j＝7.1,3.5hz,1h),1.04(d,j＝2.4hz,9h).步骤3：将6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(6.2g，16.76mmol)溶解于无水四氢呋喃(120ml)中，在室温加入戴斯-马丁氧化剂(28.4g，67.03mmol)，反应液升温到回流并搅拌18小时，待原料反应完全，经过过滤除去不溶物，滤液经过饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，通过柱层析得到得到油状产物6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二氢-2h-吡喃-3(4h)-酮(5.3g，86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.63(m,4h),7.46–7.34(m,6h),4.13(d,j＝16.6hz,1h),3.98–3.88(m,1h),3.79(ddd,j＝9.3,7.2,5.0hz,2h),3.67(td,j＝7.0,2.8hz,1h),2.60(dt,j＝16.6,5.0hz,1h),2.50–2.38(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.99–1.87(m,1h),1.06(s,9h).步骤4：将6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二氢-2h-吡喃-3(4h)-酮(5.01g，13.61mmol)溶解于无水四氢呋喃(120ml)中，在-78℃滴加双三甲基硅基胺基锂(1minthf,63.34ml，16.34mmol)并在此温度下搅拌1.5小时，然后在-78℃，将n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(5.83g，16.34mmol)的四氢呋喃(100ml)缓慢滴入反应液，滴加完毕，将反应液缓慢升到室温并搅拌18小时，待原料反应完全，将饱和氯化铵水溶液(50ml)加入到反应液中，分离出有机相，用氢氧化钠水溶液(0.5m)洗两遍，再用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，通过柱层析得到得到油状产物2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(3.3g，49％)。步骤5：将2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(3.00g，6.00mmol)，6-氟喹啉-4-硼酸频哪醇酯(1.80g，6.60mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.44g，0.60mmol)和碳酸钠(1.90g，18.00mmol)加入到1，4-二氧六环(40ml)和水(10ml)的混合溶液中，并将此混合液在90℃搅拌6小时，待原料反应完全，将反应液冷却，过滤，滤液经过减压蒸干，柱层析提纯得到油状的产物4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)-6-氟喹啉(2.7g，90％)。ms(esi)498.2[m+h]+。步骤6：将4-(2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2h-吡喃-5-基)-6-氟喹啉(2.7g，5.43mmol)，和钯碳(50％水，540mg)加入到四氢呋喃(50ml)中，并将反应液在氢气下搅拌18小时，待原料反应完全，将反应液过滤，滤液经过减压蒸干得到油状的产物4-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)-6-氟喹啉(2.51g，93％)。ms(esi)500.3[m+h]+。步骤7：将4-(6-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)-6-氟喹啉(2.49g，5.0mmol)加入到四氢呋喃(50ml)中，并将反应液降温到0℃，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1m,10ml,10mmol)滴入，然后反应液缓慢升到室温并搅拌1小时，待原料反应完全，将饱和氯化铵水溶液加入，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过减压蒸干，并通过柱层析提纯得到油状的产物(5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲醇(1.4g，100％)。ms(esi)262.1[m+h]+。步骤8：将(5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲醇(261mg，1.0mmol)和2-碘酰基苯甲酸(2.8g，10.0mmol)加入到乙酸乙酯(15ml)中，将反应液降升温到45℃并搅拌48小时，将反应液冷却到室温，过滤除去不溶物，滤液经过减压蒸干得到油状的粗产物5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-甲醛(362mg，>100％)。ms(esi)260.1[m+h]+。步骤9：将上步得到的粗产物5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-甲醛(362mg，1.40mmol)和4-氰基苯甲酰肼(225mg，1.40mmol)加入到甲醇(15ml)中，反应液降升温到45℃并搅拌0.5小时，然后将反应液降温到室温，将硼氢化钠(266mg，6.99mmol)分批加入到反应液中并搅拌30分钟，待原料反应完全，将水加入到反应液中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过减压蒸干得到油状的粗产物4-氰基-n'-((5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)苯甲酰肼(612mg，>100％)。ms(esi)405.2[m+h]+。步骤10：将上步得到的粗产物4-氰基-n'-((5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)苯甲酰肼(320mg，1.29mmol)和乙醛(566mg，12.87mmol)加入到甲醇(15ml)中，反应液在室温搅拌0.5小时，然后将氰基硼氢化钠(811mg，12.87mmol)分批加入到反应液中并搅拌30分钟，待原料反应完全，将水加入到反应液中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经过减压蒸干并通过hplc制备得到4-氰基-n'-乙基-n'-((5-(6-氟喹啉-4-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)苯甲酰肼两个异构体固体产物，产物1(13.87mg，4％)。ms(esi)433.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.48(s,1h),8.76(d,j＝4.4hz,1h),8.05(dd,j＝9.0,5.6hz,1h),7.99–7.77(m,5h),7.64(t,j＝7.2hz,1h),7.39(t,j＝7.8hz,1h),3.91(d,j＝7.5hz,1h),3.62–3.51(m,1h),3.49–3.39(m,2h),3.01(dd,j＝12.8,5.9hz,1h),2.89(d,j＝6.8hz,3h),1.97(t,j＝12.9hz,2h),1.81(d,j＝10.0hz,1h),1.64–1.49(m,1h),0.99(t,j＝7.0hz,3h)；产物2(11.34mg，3％)。ms(esi)433.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.47(s,1h),8.75(d,j＝4.5hz,1h),8.05(dd,j＝9.2,5.9hz,1h),7.97–7.87(m,4h),7.85–7.78(m,2h),7.62(td,j＝8.9,2.7hz,1h),4.14(d,j＝11.9hz,1h),3.84(dd,j＝11.9,3.3hz,1h),3.58(d,j＝7.1hz,1h),3.51(s,1h),3.03(dd,j＝12.8,5.7hz,1h),2.95–2.81(m,3h),2.15–2.03(m,1h),1.85(d,j＝13.0hz,1h),1.63(dd,j＝13.5,2.5hz,1h),1.24(td,j＝13.5,3.5hz,1h),1.01–0.91(m,3h).实施例23、25化合物p-23参照实施例22的方法进行制备。化合物p-25参照实施例24的方法进行制备。实施例32：4-氰基-n'-乙基-n'-((5-(6-氟喹啉-4-基)-1,4-二恶烷-2-基)甲基)苯甲酰肼(p-32)的制备步骤1：化合物p-32-a(2.5g,13.77mmol)，乙烯三氟硼酸钾(2.77g,20.65mmol)，k2co3(2.85g,20.65mmol)在二氧六环70ml中氩气保护下加入pd(dppf)cl2(1.01g,1.38mmol)，反应液加热到100℃反应过夜，lc-ms检测反应完全。反应液倒入大量水里，用乙酸乙酯萃取(150ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-32-b(1.77g,p:95.82％,y:71.30％)。ms(esi)174[m+h]+。步骤2：化合物p-32-b(1.7g,9.83mmol)溶解在叔丁醇30ml和水3ml的混合溶剂中，搅拌降温到0℃，ad-mix-bate(15g)加入到反应液中0℃搅拌4小时候，lc-ms检测反应完全。反应液倒入大量水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得到产品p-32-c(2g,p:90.13％,y:98.52％)。ms(esi)208[m+h]+。步骤3：将化合物p-32-c(2.0g,9.65mmol)，咪唑(1.97g,28.96mmol)溶解在30mldmf中，氩气保护下搅拌加入tbscl(1.75g,11.58mmol)，dmap(118mg,0.97mmol)，反应液0℃搅拌2小时，lc-ms检测反应完全。反应液倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取(100ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-32-d(2.5g,p:100％,y:80.57％)。ms(esi)322[m+h]+。步骤4：化合物p-32-d(1.75g5.14mol)，溶解在15mldmf中，氩气保护下降温到0℃，加入nah(436mg,10.89mmol)，反应0℃搅拌10分钟，3-溴丙-1-烯(791mg,6.53mmol)溶解在dmf2ml中缓慢滴加。反应液0℃搅拌2小时，lc-ms检测反应完全。反应液加入到100ml水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品经过高效液相分离纯化得到p-32-e(1.7g,p:97.91％,y:96.54％)。ms(esi)362[m+h]+。步骤5：化合物p-32-e(1.9g,5.26mmol)加入到1mol的tbaf/thf15ml中，室温搅拌2小时候，lc-ms检测反应完全。反应液加入到100ml水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2),饱和食盐水洗(50ml*3)无水硫酸钠干燥，浓缩得到p-32-f(1.3g,p:100％,y:100％)。ms(esi)248[m+h]+。步骤6：向hg(oac)2(1.86g,5.82mmol)，acoh(7.4mg,0.124mmol)的45ml水溶液中加入p-32-f(1.8g,07.28mmol)，混合物氮气保护下升温到100℃保持1小时候，然后降温至室温反应过夜。ki(1.2g,7.8mmol)溶解在5ml水里加入到反应液，反应室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，干燥，减压浓缩干，加入chcl330ml，i2(1.4g,5.46mmol)，反应液氮气保护下升温到65℃反应24小时，lc-ms检测反应完全。反应液倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取(100ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-32-g(1..0g,p:38％,y:37.04％)。ms(esi)374.0[m+h]+。步骤7：化合物p-32-g(380mg,1.02mmol),肼基甲酸叔丁酯(1.35g,10.18mmol)溶解在10ml四氢呋喃中，微波150℃反应40分钟，lc-ms检测反应杂，有产物生成。反应液加入到水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2),无水硫酸钠干燥，减压浓缩hplc纯化后得到p-32-h(20mg,p:65％,y:5.2％)。ms(esi)378[m+h]+。步骤8：化合物p-32-h(20mg,0.053mmol)，乙醛(24mg,0.529mmol),nabh3cn(33mg,0.529mmol)在甲醇2ml中室温反应3小时。lc-ms检测反应完全。反应液加入到水里，用乙酸乙酯萃取(20ml*2),无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品经过高效制备板分离纯化得到p-32-i(20mg,p:7.32％,y:93.08％)。ms(esi)406.0[m+h]+。步骤9：化合物p-32-i(19mg,0.047mmol)溶解在2.5ml的二氯甲烷里，加入4m的hcl/dioxane2.5ml,室温搅拌4小时，lc-ms检测反应完全。反应液减压浓缩后得到产品p-32-j(15mg,p:59.03％,y:100％)。ms(esi)306.0[m+h]+。步骤10：化合物p-32-j(15mg,0.049mmol)，4-氰基苯甲酰氯(16mg,0.098mmol)溶解在5mldcm里降温到0度,加入二异丙基乙胺(19mg,0.147mmol),反应液室温搅拌过夜，lc-ms检测反应完全。反应液加入到水里，用乙酸乙酯萃取(20ml*2),无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品经过高效液相分离纯化得到目标化合物p-32。ms(esi)435.2[m+h]+。实施例36：4-氰基-n'-乙基-n'-((4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(p-36)的制备步骤1：将4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基-1-甲醛(614mg,2.0mmol)和4-氰基苯肼(322mg,2.0mmol)加入到无水甲醇(20ml)中，然后边搅拌边分批加入硼氢化钠(570mg,15.0mmol)，加完料，反应液在室温搅拌1小时，待原料反应完毕，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，通过柱层析得到得到产物4-氰基-n'-((4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(314mg，35％)。ms(esi)453.2[m+h]+。步骤2：将4-氰基-n'-((4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(300mg,0.66mmol)加入到无水甲醇(15ml)中，然后再加入乙醛(1.0g,22.73mmol)，最后反应液边搅拌边分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(704mg,33.21mmol)，加完料，反应液在室温搅拌3小时，待原料反应完毕，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸干，通过hplc制备得到固体产物4-氰基-n'-乙基-n'-((4-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己基)甲基)苯甲酰肼(104mg，33％)。ms(esi)481.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.33(d,j＝16.4hz,1h),8.37(d,j＝8.4hz,1h),8.17(dd,j＝8.9,8.0hz,1h),7.99(dd,j＝7.8,4.4hz,4h),7.92(t,j＝7.6hz,1h),7.87–7.74(m,2h),3.57–3.44(m,1h),3.00(d,j＝7.3hz,1h),2.94(q,j＝7.2hz,1h),2.90–2.82(m,1h),2.74(d,j＝6.9hz,1h),2.11(d,j＝11.0hz,1h),1.96(d,j＝8.9hz,2h),1.86–1.55(m,5h),1.26(dd,j＝23.3,11.2hz,1h),1.05(q,j＝7.0hz,3h).实施例37：4-氰基-n'-乙基-n'-((s)-1-((1s,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)苯甲酰肼(p-37)的制备步骤1：化合物12a(370mg，1.6mmol)，溶解于45mlthf中，加入1m甲基溴化镁溶液(4.8ml，4.8mmol)室温搅拌反应1小时，向反应液中加入50ml饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有机相，盐水洗涤(100ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品p-37-a(400mg，无色液体)，产率：98.1％。msm/z(esi):274.1[m+h]+。步骤2：化合物p-37-a(400mg,1.6mmol)溶解在25mldcm中，氩气保护下加入dess-martin(1.2g,5.0mmol),反应液室温搅拌2小时，lc-ms检测反应完全.反应液过滤，减压浓缩,用硅胶柱分离纯化得到产品p-37-b(430mg,y:100％)。ms(esi)272[m+h]+。步骤3：化合物p-37-b(430mg,1.6mmol)，对氰基苯甲酰肼(260mg,1.6mmol)溶解在10ml甲醇里，,加入nabh4cn(100mg,1.6mmol)，室温反应2小时，lc-ms检测反应完全，加入乙醛(0.5ml,3.0mmol)，室温反应1小时，浓缩，prep-hplc制备得到产品的两个异构体p-37-1(30mg,y:15％),p-37-2(20mg,y:15％)。ms(esi)442.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.28(d,1h),8.62(d,1h),7.92-7.84(m,4h),7.37(s,1h),3.45(s,3h),3.11(dd,1h),2.88(d,2h),1.87(dd,4h),1.68(d,6h),1.01(d,3h)。实施例38：4-氰基-n'-(((1r,4r)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-n'-异丙基苯甲酰肼(p-38)的制备化合物12a(50mg,0.1mmol)，对氰基苯甲酰肼(15mg,0.1mmol)溶解在8ml甲醇里，加入nabh4cn(6mg,0.1mmol)，室温反应2小时，lc-ms检测反应完全。加入丙酮(0.2ml,3.0mmol)，室温反应1小时，浓缩，prep-hplc制备得到化合物p-38(10mg,y:15％),ms(esi)442.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.28(d,1h),8.62(d,1h),7.92-7.84(m,4h),7.37(s,1h),3.45(s,3h),3.11(dd,1h),2.88(d,2h),1.87(dd,4h),1.68(d,6h),1.01(d,3h)。实施例39：n'-乙基-n'-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-4-乙烯基苯甲酰肼(p-39)的制备步骤1：将4-(6-氟喹啉-4-基)环己烷醛(984mg,2.25mmol)和naoh(723mg,2.81mmol)，叔丁基肼甲酸酯(557mg，4.21mmol)和氰基硼氢化钠(1765mg，28.10mmol)溶解于甲醇(20ml)中，在70℃下搅拌反应过夜，原料反应完全。将反应液减压蒸干，通过柱层析得到产物叔丁基2-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)肼甲酸酯(800mg)。ms(esi)374.2[m+h]+。步骤2：将叔丁基2-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)肼甲酸酯(800mg，2.14mmol)，乙醛(2ml)和氰基硼氢化钠(404mg，6.43mmol)加入甲醇(20ml)溶液中，室温下搅拌反应2h后，反应完全。反应液过滤，滤液加压蒸干，通过柱层析得到产物叔丁基2-乙基-2-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)肼甲酸酯(824mg)。ms(esi)402.3[m+h]+。步骤3：将叔丁基2-((4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)肼甲酸酯(300mg，0.75mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在室温下加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌2h，反应完全。反应液减压蒸干，通过柱层析得到产物4-(4-(1-乙基肼基)甲基)喹啉环己基)-6-氟喹啉(152mg)。ms(esi)302.1[m+h]+。步骤4：将4-(4-(1-乙基肼基)甲基)喹啉环己基)-6-氟喹啉(137mg，0.45mmol)，4-乙烯基苯甲酸(101mg，0.68mmol)，hatu(346mg，0.91mmol)和dipea(2ml)溶解于dmf(5ml)中，室温下搅拌反应3h，反应完全。反应液减压蒸干后，通过高效液相制备得到白色的固体产物hy804371(2.05mg，纯度96.4％)。ms(esi)432.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ9.05(s,1h),8.73(d,j＝4.6hz,1h),8.29–8.14(m,1h),8.29–7.81(m,1h),7.76(d,j＝8.3hz,1h),7.67–7.58(m,1h),7.53(d,j＝8.3hz,1h),7.40(d,j＝4.7hz,1h),6.76(dd,j＝17.5,10.8hz,1h),5.91(d,j＝17.4hz,1h),5.33(d,j＝11.1hz,1h),3.11–2.58(m,2h),2.47(dt,j＝3.6,1.8hz,2h),2.05–2.00(m,2h),1.89–1.81(m,2h),1.50–1.42(m,4h),1.21(t,j＝6.7hz,4h),0.98(q,j＝7.0hz,3h).实施例40：4-氰基-n'-乙基-n'-((5-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-2-基)甲基)苯甲酰肼(p-40)的制备步骤1：化合物p-40-a(1.1g,4.24mmol)在dcm20ml中氩气保护下降温到0℃，加入dess-martin(3.6g,8.48mmol)，反应液0℃搅拌3小时，lc-ms检测反应完全。反应液过滤，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-40-b(0.7g,y:64.13％)。ms(esi)158[m+h]+-100。步骤2：化合物p-40-b(0.5g,1.94mmol)溶解在thf10ml中，氩气保护下降温到-78℃，lihmds(2.9ml,2.9mmol)缓慢滴加到反应液中,反应液-78℃搅拌30分钟，1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.04g,2.92mmol)溶解在thf5ml中缓慢滴加入反应液,反应液室温反应过夜，lc-ms检测反应完全。反应液倒入水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-40-c(300mg,p:46.41％,y:39.65％)。ms(esi)290[m+h]+-100。步骤3：化合物p-40-c(300mg,0.770mmol),6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉(421mg,1.54mmol)，k2co3(213mg,1.54mmol)在二氧六环10ml和水1ml的混合溶剂中氩气保护下加入pd(dppf)cl2(56mg,0.077mmol)，反应液加热到100℃反应5小时，lc-ms检测反应完全。反应液倒入水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-40-d(162mg,p:94.63％,y:54.41％)。ms(esi)387[m+h]+。步骤4：化合物p-40-d(160mg,0.558mmol)溶解在10ml的甲醇里,加入50mgpd/c，混合物在氢气保护下室温反应过夜，lc-ms检测反应完全。反应液过滤，减压浓缩干，加入dcm20ml，ddq(100mg),室温搅拌30分钟。再把反应液倒入水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，饱和碳酸钠洗涤有机相(30ml*2)，饱和氯化钠洗涤有机相(30ml*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得到产品p-40-e(100mg,p:68.16％,y:62.06％)。ms(esi)389[m+h]+。步骤5：化合物p-40-e(90mg,0.232mmol)溶解在2mlthf中，氩气保护下降温到-20℃，加入lialh4(26mg,0.695mmol),反应液-20℃搅拌10分钟，lc-ms检测反应完全。naso4.10h2o(1.0g)缓慢加入到反应液中，搅拌缓慢升温至室温，继续搅拌1小时。过滤，减压浓缩干得到产品p-40-f(80mg,p:71％,y:95％)。ms(esi)361[m+h]+。步骤6：化合物p-40-f(72mg,0.200mmol)溶解在2mldcm中，氩气保护下加入dess-martin(340mg,0.800mmol)，反应液室温搅拌5小时，lc-ms检测反应完全。反应液过滤，减压浓缩干得到粗产品p-40-g(150mg,p:20.33％,y:100％)。ms(esi)359[m+h]+。步骤7：化合物p-40-g(150mg,0.200mmol)，4-氰基苯甲酰肼(33mg,0.200mmol)溶解在3ml甲醇里，氩气保护下室温搅拌过夜，加入nabh4(152mg,4.00mmol)，室温反应2小时，lc-ms检测反应完全。反应液加入到水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品p-40-h(130mg,p:25.10％,y:100％)。ms(esi)504.0[m+h]+。步骤8：化合物p-40-h(130mg,0.258mmol)溶解在3ml甲醇里氩气保护下降温到0℃，加入乙醛(57mg,1.29mmol)，搅拌加入nabh3cn(18mg,1.29mmol)，室温反应4小时，lc-ms检测反应完全。反应液加入到水里，用乙酸乙酯萃取(50ml*3),无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用硅胶柱分离纯化得到产品p-40-i(30mg,p:97.66％,y:21.86％)。ms(esi)532.0[m+h]+。步骤9：化合物p-40-i(29mg,0.055mmol)溶解在1.0ml的二氯甲烷里，加入4m的hcl/dioxane2.0ml，室温搅拌2小时，lc-ms检测反应完全。反应液减压浓缩后经hplc分离纯化后得到产品p-40(2.25mg,p:100％,y:8.32％)。ms(esi)432.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.46(s,1h),8.80(d,j＝4.6hz,1h),8.06(dd,j＝9.2,5.8hz,2h),7.99–7.91(m,3h),7.89–7.80(m,1h),7.68–7.57(m,1h),3.57-3.46(m,2h),3.11-2.67(m,6h),1.90–1.75(m,2h),1.63-1.45(m,2h),1.01(t,j＝7.1hz,3h).测试例1hela细胞的抑制活性测试96孔板培养hela细胞，然后加入50ng/mlifnγ，10μg/mll-try和不同浓度的化合物培养48hrs，取上清转入另一96孔板中，加入5μl6.1n的三氯乙酸，50℃放置30mins，离心取上清，加入等体积的2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液显色，最后用酶标仪读取480nm吸光度，使用xlfit软件计算化合物ic50值。表1本发明示例化合物对hela细胞的抑制活性化合物编号hela/μm化合物编号hela/μmp-10.310p-40.698p-30.286p-60.080p-50.096p-80.006p-100.015p-110.169p-130.285p-140.024p-150.015p-190.043p-200.694p-220.005p-230.002p-240.012p-280.009p-330.040p-370.069p-380.007p-390.002测试例2hek293-hido1细胞的抑制活性测试将构建的稳转细胞系hek293-hido1加入96孔板后，加入20μg/mll-try和不同浓度的化合物，培养48hrs后取上清加入另一96孔板中，再加入5μl6.1n的三氯乙酸，50℃放置30mins，离心取上清，加入等体积的2％(w/v)对-二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液显色，最后用酶标仪读取480nm吸光度，使用xlfit软件计算化合物ic50值。表2本发明示例化合物对hek-293细胞的抑制活性化合物编号hek-293/μm化合物编号hek-293/μmp-80.016p-70.077p-110.146p-100.032p-150.022p-140.066p-190.070p-22＜0.005p-230.001p-240.035p-280.023p-330.135p-380.019p-390.005从表1和2可以看出，本发明示例化合物对hela和hek-293细胞具有较好的抑制活性。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12