一种托灭酸-哌嗪盐型及其制备方法与流程

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及托灭酸的一种盐型及其制备方法。

背景技术：

托灭酸又叫托芬灭酸，可用于治疗偏头痛和痛经，具有抗炎镇痛以及解热的作用，由于托灭酸具有较广阔的应用前景，因此近几年各国都在扩大生产规模。然而托灭酸属于bcs二类药物，水溶性很差，从而限制了其生物利用度。

托灭酸(tolfenamicacid)，化学名称为2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，分子式为c14h12clno2，分子量为261.70，结构如式1所示；哌嗪(piperazine)，化学名称为对二氮己烷，分子式为c4h10n2，分子量为86.14，结构如式2所示。

托灭酸是一种常见的消炎镇痛类药物，但是由于其水溶性差，片剂服下后溶出速率很慢，严重限制了其生物利用度，在临床中很难发挥良好的治疗效果。研究人员为了提高托灭酸溶解度做出了很多努力，例如c.c.wilson等人合成了托灭酸和4，4-联吡啶的共晶(crystengcomm,2015,17,3610–3618)，simone.lawrence等人合成了托灭酸和烟酰胺的共晶(cryst.growthdes.,2011,11,3522–3528)，但其溶解性没有明显提高，而是介于托灭酸的两种晶型之间；darshakr.trivedi等人合成了托灭酸和4-氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶盐型(j.mol.struct.,2017,1141,64–74)，但由于是水合物，其结构较为复杂。哌嗪是一种水溶性很大的配体，根据文献报道，它是一种药物上可接受的配体，溶解进入体内后可经代谢排出。本发明旨在使托灭酸和哌嗪成盐，来达到提到托灭酸溶解度的目的。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足，解决现有的托灭酸溶解度低的问题，本发明提供一种托灭酸-哌嗪的盐型。

本发明公开的托灭酸-哌嗪盐型：由1个去质子化的托灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交pbca晶系；其晶体学特征：α＝β＝γ＝90°，如图1所示。

更进一步地，本发明所述托灭酸-哌嗪盐型的x-粉末衍射谱图在2θ为9.7±0.1、13.8±0.1、18.5±0.1、23.3±0.1、25.0±0.1、25.3±0.1、26.4±0.1、26.6±0.1、28.6±0.1、29.2±0.1、32.9±0.1、33.1±0.1度处有特征峰，如图2所示。

更进一步地，所述托灭酸-哌嗪盐型经dsc检测，熔点为201.5±2℃，如图3所示。

本发明还提供了一种托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，具体技术方案如下：

一种托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将托灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中，加热使其部分溶解并开始反应，获得悬浮液；

(2)将所得悬浮液搅拌反应，然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥，获得托灭酸-哌嗪盐型。

所述步骤(1)中加热的温度范围是20～40℃；所述步骤(1)中托灭酸和哌嗪的质量比为6:1～3:1；所述步骤(1)中有机溶剂选自甲醇，乙醇或乙腈中的一种；所述步骤(1)中加入有机溶剂的质量为固体质量的20～60倍。

所述步骤(2)中搅拌反应时间为10h～12h；所述步骤(2)中所述洗涤为用母液洗涤，干燥条件为常压条件下干燥6h～12h。

本发明方法相比于其他工艺简洁，条件温和，重复性好，溶剂使用量少，收率高，便于进行工业化生产。晶体为块状，表面光洁且边缘规则，如附图4所示。

对所述托灭酸-哌嗪盐型进行溶解性测试。将托灭酸和托灭酸-哌嗪盐型产品分别过60目筛后，称取700mg托灭酸和托灭酸-哌嗪盐型，测定介质为体积比1:1的水-乙醇混合溶剂，溶液体积300ml，转速50rpm，溶出介质温度37℃。由附图5所示的结果可以看到，托灭酸的溶解度0.34mg/ml，托灭酸-哌嗪盐型的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.29mg/ml，托灭酸-哌嗪盐型可以使托灭酸的溶解度提高3.79倍。托灭酸-哌嗪盐型溶解后会解离成托灭酸和哌嗪，托灭酸进入体内起到消炎镇痛的作用，而哌嗪经代谢后排出体外，这样既可以起到提高托灭酸浓度的作用，也不会影响药效。

对所述托灭酸-哌嗪盐型进行稳定性测试。将所述托灭酸-哌嗪盐型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内，控制温度在40℃，相对湿度为75％，分别在5天、10天时取样进行xrd检测，并与第0天的结果进行对照，具体图谱见图6所示，结果显示本申请所述的托灭酸-哌嗪盐型及结晶度均未发生转变，稳定性较好。

附图说明

图1本发明托灭酸-哌嗪盐型的单晶图。

图2托灭酸、哌嗪、托灭酸-哌嗪盐型的x-射线衍射图。

图3托灭酸、哌嗪、托灭酸-哌嗪盐型的差式扫描量热dsc图。

图4本发明托灭酸-哌嗪盐型的偏光显微镜照片。

图5托灭酸、托灭酸-哌嗪盐型在水-乙醇混合溶剂中托灭酸的特性溶出速率曲线对比。

图6本发明托灭酸-哌嗪盐型的40℃/75％rh下稳定性试验图谱比较，其中从下到上依此为0天，5天和10天结晶产品的xrd谱图。

具体实施方式

以下为所述托灭酸-哌嗪盐型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下：

x射线粉末衍射仪xrpd

型号：美国rigakud/max-2500

方法：cu靶ka，电压40kv，电流100ma，测试角度2-40°，步长8，曝光时间0.2s，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。

差式量热扫描仪dsc

型号：梅特勒-托利多公司mettlertoledodsc1/500

方法：升温速率10℃/min，保护气体氮气的流速为50ml/min。

实施例1

准确称量724mg托灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入35g甲醇，加热至30℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在30℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥6h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末x-射线衍射图谱在2θ为9.7、13.9、18.6、23.3、25.0、25.3、26.4、26.6、28.6、29.2、32.9、33.1度处有特征峰，dsc显示其熔点为200.65℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.28mg/ml，而托灭酸的溶解度为0.34mg/ml，说明托灭酸-哌嗪盐型可以明显提高托灭酸的溶解度。

实施例2

准确称量745mg托灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入54g甲醇，加热至20℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在20℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末x-射线衍射图谱在2θ为9.6、13.9、18.6、23.3、25.0、25.3、26.4、26.6、28.6、29.1、32.9、33.0度处有特征峰，dsc显示其熔点为201.92℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.29mg/ml，而托灭酸的溶解度为0.34mg/ml，说明托灭酸-哌嗪盐型可以明显提高托灭酸的溶解度。

实施例3

准确称量930mg托灭酸和155mg哌嗪,置于100ml结晶器内，再向其中加入30g乙醇，加热至40℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在40℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌10h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末x-射线衍射图谱在2θ为9.6、13.9、18.6、23.2、25.0、25.3、26.4、26.5、28.6、29.2、33.0、33.1度处有特征峰，dsc显示其熔点为202.54℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.27mg/ml，而托灭酸的溶解度为0.34mg/ml，说明托灭酸-哌嗪盐型可以明显提高托灭酸的溶解度。

实施例4

准确称量465mg托灭酸和155mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入50g乙腈，加热至35℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在35℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌8h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥12h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末x-射线衍射图谱在2θ为9.7、13.9、18.6、23.3、25.1、25.3、26.4、26.6、28.6、29.2、32.9、33.2度处有特征峰，dsc显示其熔点为201.20℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.26mg/ml，而托灭酸的溶解度为0.34mg/ml，说明托灭酸-哌嗪盐型可以明显提高托灭酸的溶解度。

实施例5

准确称量1.49g托灭酸和310mg哌嗪,置于50ml结晶器内，再向其中加入36g甲醇，加热至30℃，搅拌，使固体部分溶解，形成悬浊液。温度恒定在30℃，继续搅拌，进行反应结晶。在连续搅拌12h后，将得到的固体趁热过滤，用母液洗涤，在25℃、常压下干燥8h，所得产品即为所述的托灭酸-哌嗪盐型。

产品的粉末x-射线衍射图谱在2θ为9.7、13.8、18.6、23.3、25.0、25.4、26.3、26.6、28.6、29.2、32.9、33.0度处有特征峰，dsc显示其熔点为201.58℃，证实所得固体为托灭酸-哌嗪盐型。在体积比1:1的水-乙醇混合溶剂中测定其37℃下的饱和溶液中托灭酸的浓度为1.28mg/ml，而托灭酸的溶解度为0.34mg/ml，说明托灭酸-哌嗪盐型可以明显提高托灭酸的溶解度。