7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法与流程

文档序号:24286731发布日期:2021-03-17 00:34阅读:来源:国知局

技术特征:

1.7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:

第一步:7-溴喹啉-2,4-羧酸的合成

以6-溴靛红和丙酮酸为原料发生重排反应,得到7-溴喹啉-2,4-羧酸;

第二步:7-溴喹啉-4-羧酸的合成

7-溴喹啉-2,4-羧酸在硝基苯溶液中发生消去反应,得到7-溴喹啉-4-羧酸;

第三步:7-溴喹啉-4-羧酸甲酯的合成

7-溴喹啉-4-羧酸在甲醇溶液中发生羧酸的酯化反应,得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯;

第四步:7-((叔丁氧羰基)氨基)喹啉-4-羧酸甲酯的合成

7-溴喹啉-4-羧酸甲酯与nh2boc发生钯催化偶联反应,得到7-((叔丁氧羰基)氨基)喹啉-4-羧酸甲酯;

第五步:7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯的合成

7-((叔丁氧羰基)氨基)喹啉-4-羧酸甲酯在盐酸和甲醇溶液中脱去氨基保护得到7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯;

第六步:7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯的合成

7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯在浓硫酸中发生重氮化反应,生成7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯;

第七步:7-羟基喹啉-4-羧酸的合成

7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯在氢氧化钠水溶液中发生水解,得到7-羟基喹啉-4-羧酸。

2.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第一步的具体合成步骤如下:将6-溴靛红、15%naoh、丙酮酸混合,混合物于100℃加热3小时,然后冷却到0℃,反应混合物先用水稀释,再用浓盐酸稀释,抽滤固体,水洗,干燥,得到7-溴喹啉-2,4-羧酸。

3.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第二步的具体合成步骤如下:量取硝基苯溶液装入烧瓶,加热升温,200℃时慢慢加入7-溴喹啉-2,4-羧酸,有气体产生,然后升温到210℃回流45分钟,反应冷却至室温,硅藻土过滤,乙醚洗涤,混合固体用naoh溶液搅拌,然后过滤,滤液用浓盐酸调ph至强酸,析出沉淀,过滤得到7-溴喹啉-4-羧酸。

4.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第三步的具体合成步骤如下:将7-溴喹啉-4-羧酸溶于甲醇中,不完全溶解,滴加氯化亚砜后,加热到回流反应过夜,次日每隔4小时补加一次氯化亚砜,继续反应过夜,次日,每隔4小时补加氯化亚砜,旋干,乙酸乙酯萃取,用碳酸氢钠水溶液洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,旋干得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第四步的具体合成步骤如下:将7-溴喹啉-4-羧酸甲酯、碳酸铯、nh2boc、xantphos、醋酸钯和1,4-二氧六环混合,氮气交换3次,氮气球保护下,升温到回流,反应3小时,冷却旋干,采用体积比为5:1的pe和ea混合液进行淋洗,得到7-((叔丁氧羰基)氨基)喹啉-4-羧酸甲酯。

6.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第五步的具体合成步骤如下:将7-((叔丁氧羰基)氨基)喹啉-4-羧酸甲酯在盐酸和甲醇溶液中,在室温下反应1h,补加浓盐酸,50℃反应2h,旋转蒸发除去溶剂,氨水调节到碱性,过滤,水洗,干燥,得到7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯。

7.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第六步的具体合成步骤如下:将7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯溶于醋酸、水和浓硫酸组成的混合液中,冷却到0℃,滴加亚硝酸钠水溶液,然后0℃反应50分钟,将该溶液缓慢倒入煮沸的10%硫酸水溶液中,加完继续在回流温度下反应5分钟,冷却到室温,过滤除去少量黑色杂质,滤液冷却到10℃以下,用氨水调节ph到4,过滤,水洗,烘干,得到7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯。

8.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法,其特征在于,所述第七步的具体合成步骤如下:将7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯溶于甲醇中,加入10%氢氧化钠水溶液,升温到60℃反应3小时,冷却,旋蒸除去溶剂,2m的盐酸调节ph到2,过滤,水洗,干燥得到7-羟基喹啉-4-羧酸。


技术总结
本发明公开了一种7‑羟基喹啉‑4‑羧酸的合成方法,该方法以6‑溴靛红为原料经过与丙酮酸反应得到7‑溴喹啉‑2,4‑羧酸,和硝基苯反应得到7‑溴喹啉‑4‑羧酸,再与甲醇反应7‑溴喹啉‑4‑羧酸甲酯,与NH2Boc反应得到7‑((叔丁氧羰基)氨基)喹啉‑4‑羧酸甲酯,在盐酸和甲醇溶液中脱去氨基保护得到7‑氨基喹啉‑4‑羧酸甲酯,在浓硫酸中发生重氮化反应生成7‑羟基喹啉‑4‑羧酸甲酯,最后在氢氧化钠水溶液中水解得到7‑羟基喹啉‑4‑羧酸。该合成方法以6‑溴靛红为原料,合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,不使用剧毒试剂,易于放大,可进行大规模生产。

技术研发人员:赵波;徐卫良;徐炜政
受保护的技术使用者:苏州康润医药有限公司
技术研发日:2020.11.16
技术公布日:2021.03.16
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