具有抗病毒活性的甲硫酮化合物的制作方法
【专利说明】具有抗病毒活性的甲硫鋼化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及具有抗病毒活性、特别是针对流感病毒的抗病毒活性的硫代衍生物， 涉及包含该样的化合物的组合物和涉及制备该些衍生物和使用它们的方法。
[0002] 导致本发明的工作已收到来自欧盟第走框架计划巧uropean化ionSeventh 化ameworkProgramme) (FP7/2007-2013)根据赠款协议n。259972 的资金。
[0003] 发明背景 流感由正粘病毒科的RNA病毒引起。流感病毒根据核蛋白和基质蛋白的抗原差异可被 分为3种类型（A、B和C)。甲型流感病毒对哺乳动物（如人、猪、雪貂、马）和鸟类是强烈 致病的并造成严重的全球性健康问题。自1900年W来已超过50, 000, 000人死于流感。
[0004] 国际专利申请号PCT/CN2010/001187,公开为WO2011/015037,涉及显示出抗病 毒活性、特别是抗流感病毒活性的化合物。在一个实施方案中，所述化合物为含有脈嗦和异 嗯哇环并任选地被一个或多个取代基取代的杂环醜胺。在一个实施方案中，其中描述的化 合物由下式表示
【主权项】
1. 式（I)化合物或其药学上可接受的盐 其中
U是C或N; W是C或N ; X 是 N、CH、O 或 NH ; Y 是 N、CH、O 或 NH ; Z是C或N; 环A 是6元芳基或杂芳基； η是0-3的整数； m是0-2的整数； P是0-3的整数； 每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH ;齒素 ；和R 5R6N ; R2选自H和C1-C6烷基； 每个R3独立地选自C1-C6烷基； 每个R4独立地选自NO 2;卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； R5和R 6独立地选自H和C1-C6烷基； 其中任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代。
2. 依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 每个R1独立地选自C1-C6烷基；OH ;齒素 ；和R 5R6N ; R2选自H和C1-C6烷基； 每个R3独立地选自C1-C6烷基； 每个R4独立地选自NO 2;卤素；和Q-C6烷基； 每个R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基； 其中任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代。
3. 依据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中任何C1-C6烷 基部分选自C1-C3烷基。
4. 依据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中任何C1-C6烷基部分是甲 基。
5. 依据权利要求1-4的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中η是0。
6. 依据权利要求1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
7. 依据权利要求1-6的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是C。
8. 依据权利要求1-7的任一项的化合物，其中Y是N。
9. 依据权利要求1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
10. 依据权利要求1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是0。
11. 依据权利要求1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。
12. 依据权利要求1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NH。
13. 依据权利要求1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0。
14. 依据权利要求1-13的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是N。
15. 依据权利要求1-13的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是C。
16. 依据权利要求1-15的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
17. 依据权利要求1-15的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C。
18. 依据权利要求1-17的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基。
19. 依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
20. -种药用组合物，其包含依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接 受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21. 依据权利要求20的药用组合物，其用于治疗病毒性感染。
22. 依据权利要求21的药用组合物，其中病毒性感染是流感。
23. 依据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病毒 性感染。
24. 依据权利要求23的化合物，其中病毒性感染是流感。
25. -种制备式（I)化合物或其药学上可接受的盐的方法
Rlp 其中 U是C或N; W是C或N ; X 是 N、CH、0 或 NH ; Y 是 N、CH、0 或 NH ; Z是C或N; 环A 是6元芳基或杂芳基； η是0-3的整数； m是0-2的整数； p是0_3的整数； 每个R1独立地选自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH ;齒素 ；和R 5R6N ; R2选自H和C1-C6烷基； 每个R3独立地选自C1-C6烷基； 每个R4独立地选自NO 2;卤素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基； R5和R 6独立地选自H和C1-C6烷基； 其中任何烷基任选地被一个或数个卤原子取代 该方法包括使式（II)化合物
其中环A、X、Y、Z、U、W、n、m、p、R1、R2、R3和R 4如上文所定义， 与作为硫酮化剂的P2S5· 2 C 5H5N在液体溶剂介质中反应。
26. -种治疗病毒性感染的方法，其包括给予有需要的脊椎动物患者治疗有效量的依 据权利要求1-18的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
27. 依据权利要求26的方法，其中病毒性感染是流感。
【专利摘要】本文公开了式(I)化合物，所述化合物可用作抗病毒剂，特别是用于治疗流感的抗病毒剂。本文还公开了制备式(I)化合物的方法和包含式(I)化合物的组合物。
【IPC分类】C07D249-10, A61K31-44, A61P31-16, C07D261-18
【公开号】CN104540810
【申请号】CN201380038170
【发明人】霍姆曼 M., 金吉 N., 伯格曼 J., 博格 R.
【申请人】维洛诺瓦公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年5月17日
【公告号】CA2879816A1, EP2870141A1, US20150133468, WO2013171334A1