一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种高纯度索氟布韦的制备方法，特别是杂质 SF-P含量极低的高纯度索氟布韦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是导致慢性肝病（比如肝硬化和肝癌）的主要健康问 题，有大量的受感染个体，估计占全世界人口的2-15%，HCV感染的现有治疗局限在于单用 重组干扰素a或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，取得有限的临床益处。此外， 尚未建立由于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可以有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗 剂。
[0003] 索氟布韦药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临 床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学 应答率（SVR)高达90 %，针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89% -95% ;针对3 型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61 % -63%。值得一提的是，索非布韦的临床试验还 包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。
[0004] 索氟布韦（sofosbuvir)由日吉利德科学公司（Gilead)开发上市，商品名 "Sovaldi"，于2013年12月最早获得FDA上市批准，结构如下所示：
[0005]
【主权项】
1. 一种高纯度索氟布韦的制备方法，由SF-2经脱保护反应得到SF-1，SF-1再与磷酸 酯侧链反应得到索氟布韦，经后处理得到索氟布韦成品，其中脱保护反应用MeONa作为脱 保护反应碱试剂，用强酸性树脂作为除碱试剂，
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：反应得到的索氟布韦 粗品用乙醇/二氯甲烷进行浆洗纯化，再用二氯甲烷重结晶，得到索氟布韦成品。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇/二氯甲烷体系为乙醇：二氯 甲烷体积比5:1-1:5的混合物。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇/二氯甲烷体系为乙醇：二氯 甲烷体积比为的混合物。
5. 如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述索氟布韦成品纯度在 99. 5%及以上，优选在99. 7%及以上。
6. 如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，索氟布韦成品中杂质SF-P含 量，优选在0. 1 %以下，进一步优选在0. 05%及以下，更优选在0. 02%及以下。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述SF-P由如下路线合成得到，
8. -种索氟布韦杂质化合物，其结构如下所示：
9. 权利要求8所述化合物的制备方法，由如下路线合成得到，
10. 权利要求8所述化合物在索氟布韦质量检测中的用途。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，提供一种制备高纯度索氟布韦的方法，以易得的以SF-2为原料，用MeONa进行脱保护，生成关键中间体SF-1，后再与磷酸酯侧链相接，经处理即可得到高纯度目标产物索氟布韦，特别是杂质SF-P含量极低。本发明创新性使用了MeONa作为脱保护反应试剂，并在后处理时使用强酸性树脂除碱，简化了生产工艺，得到了纯度及收率均较高的中间体关键中间体SF-1；且在制备索氟布韦的工艺中，用新的后处理方法，得到高纯度的索氟布韦API。
【IPC分类】C07H19-10, C07H1-00, G01N30-02, C07H19-073
【公开号】CN104558079
【申请号】CN201510052214
【发明人】郭璇, 柴雨柱, 徐丹, 杨治旻, 田舟山, 张健, 曹标
【申请人】南京正大天晴制药有限公司, 苏州朗科生物技术有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月30日