三(杂)芳基吡唑及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型三（杂）芳基吡唑、其制造方法、其在治疗及/或预防疾病方面的 应用以及其在制造用于治疗及/或预防疾病，特别是发生在人类及/或动物上的反转录病 毒疾病的药物方面的应用。
【背景技术】
[0002] 人类免疫缺乏病毒（HIV)导致持久的慢性渐进性感染。此疾病始于非症候性感染， 经不同阶段而演变为AIDS病症（后天性免疫不全症候群，AcquiredImmuno-deficiency Syndrom)。AIDS是此感染所造成的疾病的最终阶段。HIV/AIDS疾病的特点是，临床潜伏期 长，病毒血症持久，并最终造成免疫防御失效。
[0003] 1990年代所引入的抗HIV综合疗法可持续地延缓了疾病恶化，从而显著延长了 HIV感染者的寿命（参阅Palella et al.，N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860)。
[0004]目前市场上所销售的抗HIV物质，要么透过抑制HIV病毒的基本病毒性逆转录酶 (RT;逆转录梅抑制剂）、蛋白酶（蛋白酶抑制剂）或整合酶（整合酶抑制剂）来阻止HIV病 毒复制；要么阻止HIV进入目标细胞（所谓"进入抑制剂（参阅Flexner，NatureReviews DrugDiscovery2007, 6, 959-966 -文的概述）。RT(逆转录酶）抑制剂共有三种药物种 类，其中，核苷RT抑制剂（NRTI)及核苷酸RT抑制剂（NtRTI)在DNA聚合过程中实施竞争 性抑制或者链终止。而非核苷RT抑制剂（NNRTI)则在RT的活性中心附近的疏水腔上异位 结合，并改变酶的构型。当前可用的蛋白酶抑制剂（PI)阻断病毒蛋白酶的活性中心，从而 阻止新产生的粒子生长为病毒粒子。目前唯一批准使用的蛋白酶抑制剂Raltegravir是在 HIV蛋白酶的活性中心结合，并阻止原病毒DNA整合到宿主细胞基因组。进入抑制剂（融合 抑制剂及共受体）阻止细胞因与HIV包膜蛋白发生共同作用或者因阻断细胞共受体CCR5 或CXCR4而发生HIV感染。
[0005] 用当前可用的抗HIV药物实施单一疗法时，抗性病毒的选择会在短时间内造成治 疗失败，因此，通常采用不同种类的多种抗HIV物质实施综合疗法，即所谓"highly active antiretroviral therapy"（高效抗反转录病毒疗法，简称HAART)(参阅Carpenter et al.，J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390)。
[0006] 尽管在抗反转录病毒化学疗法上取得一定进步，但最新调查表明，可用药物无法 根除HIV，故无法治愈HIV感染。潜伏的病毒残留在淋巴细胞内，成为再活化并再次扩散 的温床（参阅Finzietal.，NatureMed. 1999, 5, 512-517;Lewinetal. ,TIntAIDS Soc. 2011.Tan24 ; 14:4.)。因此，HIV感染者终生寄希望于有效的抗病毒疗法。即便实施了 综合疗法，一段时间后仍可能出现抗性病毒进行选择的情形。特征性抗性突变是针对每个 治疗种类而累积，故一项治疗的失效常常意味着整个物质种类（即药物种类）失去作用。 此种交叉抗性问题在NNRTI类上尤为明显，因为发生在RT中的单独一次点突变通常便足以 造成所有NNRTI失去作用（Kavlick&Mitsuya,AntiretroviralChemotherapy(出版商：De ClercqE.) -文的概述部分，2001，ASMPress, 279-312)。抗HIV药物的不良副作用状况 及/或复杂的给药方案会影响患者的顺应性，此种情形通常会促进抗性的产生。
[0007] 有鉴于此，急需产生一种防治HIV感染的新型治疗选项。为此，在HIV治疗研究方 面的紧迫任务是：找出可将HIV繁殖过程中的新靶的寻址以及/或者有效防止临床HIV分 离物数目增长的新型化学主结构。
[0008] 吡唑的与多种指示作用相关的化学物质种类已被多次描述：US5, 624, 941及EP 576357所描述的吡唑用作大麻素受体拮抗剂；EP419945、EP554829及W0 04/050632 中用于治疗发炎性及血栓性疾病；W0 03/037274中用作止痛用钠离子通道抑制剂；TO 06/015860中用作治疗发炎性及阻塞性气管疾病的腺苷受体；EP1762568中用作血小板 凝集抑制剂；W0 07/002559中用作核受体活动的调节剂；W0 07/020388及W0 05/080343 中用作治疗肥胖症以及精神障碍及神经障碍的大麻素受体调节剂；W0 07/009701及EP 1743637中用于治疗心血管危险因素；及在DE10 2004 054 666中用于防治有害植物或者 对植物进行生长调节。
[0009]W0 2001/058149所描述的三环吡唑衍生物用作治疗自体免疫疾病的PI3k抑 制剂。W0 2008/074982所描述的吡唑衍生物用作治疗超重时的CB1受体调节剂。TO 2004/069824及W0 2006/004027所描述的吡唑衍生物用作治疗缺血性疾病用抗血小板凝 集试剂。W0 2004/050632及US2004/0116475所描述的吡唑衍生物用作C0X-1抑制剂。W0 2008/017932描述了多种芳磺酰胺，其中一实例中亦包含一用作碳脱水酶的吡唑。
[0010]DE10 2008 015 033及DE10 2008 015 032描述了苯基取代吡唑及其在治疗及 预防反转录病毒感染方面的应用。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于，提供新的化合物，其在治疗发生在人类及动物上的病毒性感 染疾病时的抗病毒效果相同或有所增强，且不具有前述的缺点。
[0012] 具体来说，本发明的一部分上述目的在于，提供新的化合物，其在治疗发生在人类 及动物上的反转录病毒感染疾病（优选HIV-1及HIV-2所致感染）时的抗反转录病毒效果 相同或有所增强，且不具有前述的缺点。
[0013] 本发明意外发现，本发明所述的三（杂）芳基吡唑具有抗病毒效果。具体来说，本 发明的三（杂）芳基吡唑具有抗反转录病毒效果，尤其是针对HI病毒，如HIV-1及HIV-2 具有抗反转录病毒效果。
[0014] 本发明涉及下式的化合物
【主权项】
1. 一种下式的化合物，
其中， A表示下式的基团 其中， U表示氮或碳， 其中氮可被烷基取代基取代， 碳可被1至2个被独立选择的烷基取代基取代或者被侧氧基取代基取代， V表示氮或碳， 其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基， W表示氮或碳， 其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基， X表示氮或碳， 其中碳可被选自以下的取代基取代：卤素、胺基、羟基、甲氧基、甲基及三氟甲基，及 *为碳原子的键联点， R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、 胺基、氰基、硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)环烷基、（C 1-C4)烷胺基及（C1-C4)烷氧基， 其中， 烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤 素、氰基、羟基、（C1-C4)烷氧基、胺基、单（C1-C4)烷胺基、二（C 1-C4)烷胺基、（C3-C7)环烷基 及4元至7元杂环基， 其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、 硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)环烷基及（C「C 4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化 物， 其中， 烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰 基、羟基、（C1-C4)烷氧基、胺基、单（C「C4)烷胺基、二（C「C 4)烷胺基、（C3-C7)环烷基及4元 至7元杂环基，及 R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1至3个，优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、 胺基、氰基、硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)环烷基、（C 1-C4)烷胺基及（C1-C4)烷氧基， 其中， 烷基、环烷基、烷胺基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤 素、氰基、羟基、（C1-C4)烷氧基、胺基、单（C1-C4)烷胺基、二（C 1-C4)烷胺基、（C3-C7)环烷基 及4元至7元杂环基， 其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、胺基、氰基、 硝基、（C1-C4)烷基、（C3-C6)环烷基及（C「C 4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化 物， 其中， 烷基、环烷基及烷氧基可被选自以下的基团相同或不同地单取代至三取代：卤素、氰 基、羟基、（C1-C4)烷氧基、胺基、单（C「C4)烷胺基、二（C「C 4)烷胺基、（C3-C7)环烷基及4元 至7元杂环基； 以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
2. 权利要求1的化合物，其特征在于， A具有权利要求1所定义的意义，其中， U 表示 NH、012或 C = 0， V表示N或CH， W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3, X表示N或CH，及 *为碳原子的键联点， R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、 甲氧基及三氟甲氧基， 其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、甲基及三氟甲基， 且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，及 R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、（C1-C4)烷基及 (C「C4)烷氧基， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代， 其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、（C1-C4)烷 基及（C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代， 以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
3. 权利要求1或2的化合物，其特征在于， A具有权利要求1所定义的意义，其中， U 表示 NH、012或 C = 0， V表示N或CH， W表示CH， X表示CH，及 *为碳原子的键联点， R1表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、甲基、三氟甲基、 甲氧基及三氟甲氧基， 其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、甲基及三氟甲基， 且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物，及 R2表示苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、（C1-C4)烷基及 (C「C4)烷氧基， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代， 其中吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、（C1-C4)烷 基及（C1-C4)烷氧基，且该吡啶基的氮原子可构成N-氧化物， 其中， 烷基及烷氧基可被1至3个氟原子取代， 以及该化合物的盐，该化合物的溶剂合物及该化合物的盐的溶剂合物。
4. 前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于， A具有权利要求1所定义的意义，其中， U表示NH或CH2, V表示N或CH， W表示CH或CMe，其中CMe表示C-CH3, X表示N或CH，及 *为碳原子的键联点， R1表不批陡基， 其中吡啶基可被1或2个取