预测乳腺癌结果的nano46基因和方法
【专利说明】预测乳腺癌结果的NAN046基因和方法
[0001] 对相关申请的交叉引用 本申请要求2012年5月22日提交的美国临时申请No. 61/650, 209和2013年1月17 日提交的美国临时申请No. 61/753, 673的利益。该些申请的每一个的内容通过引用将其 全文合并入本文。 发明领域
[0002] 本公开一般性地涉及癌症生物学领域，并且具体涉及特定癌症细胞表型的检测和 鉴别W及与适当治疗的相关性领域。
[0003] 发明背景 目前的治疗早期乳腺癌的方法，包括辅助治疗，确实已改善了生存并减少复发。但是， 在某些患者中复发的风险可能被低估，但是在其他患者中却被高估了。
[0004] 虽然随着时间经过，复发的风险的确有所减少，但在许多研究中观察到持续的风 险，其中一些风险涉及数W万计的患有乳腺癌的患者。事实上，在该些研究中，一些五年后 经历复发的患者先前被认为是"低风险的"-例如，在他们的最初诊断时，他们的癌症还没 有扩散到淋己结，或者他们的雌激素受体状态是阳性的。在该些研究中的一个研究中，有大 量的复发发生在治疗后五年W上。因此，在本领域中需要确定复发的风险并确定减少该风 险并改善总体生存的治疗。
【发明内容】
[0005] 本发明提供预测患有乳腺癌的主体的结果（outcome)的方法，包括：提供来自主 体的肿瘤样品；确定肿瘤样品中表1的NAN046内在基因列表中的基因的表达；基于NAN046 内在基因列表中的基因的表达测量肿瘤样品与内在亚型的相似性，其中内在亚型至少由 基底样型炬asal-1化e)、管腔A型（LuminalA)、管腔B型（LuminalB)或肥R2-富集型 (肥R2-enriched)组成；基于NAN046内在基因列表中的增殖基因子集的表达确定增殖得 分；确定肿瘤大小，使用所述内在亚型，增殖得分和肿瘤大小的加权和来计算复发风险得 分；并基于复发得分确定主体是否具有低或高的复发风险。在一个实施方案中，低的得分 指示更有利的结果，高的得分表示较不利的结果。
[0006] 本发明的方法可W包括确定表1所述NAN046内在基因的至少一种、组合或每一个 的表达。在一些实施方案中，本发明的方法可W包括确定选自ANLN、CCNE1、CDC20、CDC6、 CDCA1、CENPF、CEP55、EX01、KIF2C、KNTC2、MELK、MKI67、0RC化、PTTG1、RRM2、TYMS、U邸2C和 /或UBE2T的NAN046内在基因的至少一种、组合或每一个的表达。可W使用nanoreporter 编码系统（nCounter?分析系统（nCounter?Analysissystem))确定NAN046内在基因列 表的成员的表达。
[0007] 本发明的方法可W包括确定下列的至少一种、组合或每一个；肿瘤大小、肿瘤分 级、淋己结状况、内在亚型、雌激素受体表达、孕激素受体表达和肥R2/ERBB2表达。
[000引样品可W是细胞或组织取样。样品可W是肿瘤。可W从活组织检查获得组织。样 品可w是体液取样。体液可w是血液、淋己液、尿液、唾液或乳头抽吸液。
[0009] 虽然结合其详细描述对本公开进行描述，前述描述意在举例说明，并非要限制由 所附权利要求的范围定义的本公开的范围。其它方面、优点、和变形在下述权利要求的范围 内。
[0010] 本文提及的专利和科学文献确立了所属领域技术人员可获得的知识。本文引用的 所有美国专利和公开的或未公开的美国专利申请通过引用合并入本文。本文引用的所有公 开的外国专利和专利申请通过引用合并入本文。由本文引用的登录号表示的Genbank和 NCBI提交内容通过引用合并入本文。本文引用的所有其它的公开的参考文献、文档、手稿和 科技文献通过引用合并入本文。
[0011] 虽然参照其优选实施方案对本公开进行具体显示和描述，但所属领域技术人员会 理解，可W在其中在形式和细节上进行各种改变，而不背离由所附权利要求包含的本公开 的范围。
[0012] 附图简述 图1是表1的乳腺癌内在亚型和内在基因的热点图。
[0013] 图2显示来自未治疗的乳腺癌患者群组（cohort)的KaplanMeier生存曲线。
[0014] 图3显示来自用他莫昔芬治疗的淋己结阴性、ER+乳腺癌患者的KaplanMeier生 存曲线。
[0015] 图4显示在用他莫昔芬治疗的ER+、淋己结阴性乳腺癌患者中作为R0R得分的函数 的10年事件概率。该图显示在该人群中子人群亚型分型为管腔A型或B型。RFS=无复 发生存；DSS=疾病特异性生存。
[0016] 图5是乳腺癌内在亚型分型测定的原理图。
[0017] 图6是算法过程的原理图。
[001引 图7是显示CodeSet与mRNA杂交的图示。
[0019] 图8是显示除去过量报告探针（excessrepOTters)的图示。
[0020] 图9是显示报告探针与盒（cartridge)表面结合的图示。
[0021] 图10是显示报告探针固定和比对的图示。
[0022] 图11是数据收集的图示。
[0023] 图12是nCounter分析系统乳腺癌测试测定过程的图示。
[0024] 图13是nCounterPrep工作站的图不。
[00巧]图 14 是nCounter数字分析仪（nCounterDigitalAnalyzer)的图示。
[002引发明详述 本公开提出了预测患有乳腺癌的主体的结果的方法，包括；提供来自主体的肿瘤样品； 确定肿瘤样品中表1的NAN046内在基因列表中的基因的表达；基于NAN046内在基因列表 中的基因的表达确定肿瘤样品的内在亚型，其中内在亚型由至少基底样型炬asal-1化e)、 管腔A型（LuminalA)、管腔B型（LuminalB)或肥R2-富集型（肥R2-enriched)组成；根 据NAN046内在基因列表中的增殖基因子集的表达确定增殖得分；确定肿瘤大小，使用所述 内在亚型，增殖得分和肿瘤大小的加权和来计算复发风险得分；并基于复发得分确定主体 是否具有低或高的复发风险。在一个实施方案中，低得分表示更有利的结果，而高得分表示 较不利的结果。
[0027]统计选择内在基因使其在来自相同个体的生物样品重复之间的表