一种新型叶绿酸盐及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物活性化合物化学领域，即涉及光动力疗法（Photodynamic therapy，F1DT)中的新型光敏剂（Photosensitizer)及其制备方法，特别涉及一种新型叶绿 酸盐及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 光动力疗法（Photodynamic Therapy，F1DT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治 疗的一种新技术。其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光 敏化反应。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏 剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧 化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。
[0003] 光动力疗法作为肿瘤治疗的新技术，与手术、化疗、放疗等常规手段相比，具有许 多重要优点，在肿瘤的综合治疗中日益显示出重要作用。迄今为止，这一疗法已成功地用以 治疗多种恶性肿瘤，食管鳞状上皮不典型增生和Barrett食管病变、支气管上皮不典型增 生、膀胱移行上皮不典型增生等癌前病变，以及老年性眼底黄斑病变、皮肤鲜红斑痣等非肿 瘤性的良性病变，疗效令人鼓舞，前景广阔。
[0004] 目前已有3种光敏药物获得美国食品与药品监督管理局（FDA)的批准，即 PH0T0FRIN (通用名 porfimer sodium)、Visudyne (通用名 verteporfin，或化学结构简称 BF1D-MA)和 5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA)〇
[0005] 迄今为止，PH0T0FRIN是已获得美国FDA批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的 唯一的光敏药物。这是一种从牛血中提取并进行化学改性的卟啉低聚体混合物。PH0T0FRIN 是其商品名，该药现已在美国、加拿大、等十多个国家获得政府药监部门批准，可分别用于 食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌与皮肤癌中的某些类型肿瘤病人的常规治疗。另2种光敏药 物即Visudyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非肿瘤性疾病(老年性眼底黄斑病变、 光化学性角化病）的治疗。
[0006] 但是对PH0T0FRIN的分析表明，其中卟啉单体：二聚体：22 :23 :55,进行的色谱分 析可以得到60个峰，所以无法进行有效的质量控制，所以临床结果差异巨大。光敏剂是光 动力疗法中的主要药物，我国从1986年起，有几家研宄机构就开始了对抗癌光敏剂的研宄 开发，主要从牛血中提取血红素再通过半合成来得到有效药物(喜泊分)，再和激光联合应 用来杀伤癌细胞。但是，由于对喜泊分的有效成分没有完全清楚，因此，喜泊分作为第一代 抗癌光敏剂在推广应用上，并没有达到预期的效果。
[0007] 本发明的目的除克服上述缺点外，还希望提供稳定好的光敏药物。
[0008] 临床需要具有以下特点的光敏药物：首先是吸收波长大于650纳米；其次是具有 较高的三重态量子产率和单低重态氧的量子产率；第三是具有低暗毒性；第四选择性高； 第五是结构明确、性能稳定；最后就是具有良好的脂，水兼容性。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种新型叶绿酸盐化合物，并提供一种容易的并且有效的 方法制备该化合物；本发明的叶绿酸盐类化合物可以在癌症、感染和其它需要光辐射治疗 的疾病的光动力学治疗中用作光敏剂。
[0010] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的： 一种新型叶绿酸盐，所述叶绿酸盐的通式如下：
【主权项】
1. 一种新型叶绿酸盐，其特征在于，所述叶绿酸盐的通式如下：
其中，R1独立地选自C i_18烷基、C ^链烯基、C i_8烷氧基和C i_18酰基，其任选地被一个 或多个选自卤素和羟基的取代基取代；馬为NH 4+或K +;R 3为H或羧基。
2. 根据权利要求1所述的新型叶绿酸盐，其特征在于，所述R i独立地选自CH 2 (CH2) 4CH3 或CH2 (CH2) 5CH3,所述馬为NH :或K +，所述馬为H或羧基。
3. 根据权利要求2所述的新型叶绿酸盐，其特征在于，结构式为：
4. 根据权利要求2所述的新型叶绿酸盐，其特征在于，结构式为：
5. -种新型叶绿酸盐的制备方法，其特征在于，所述叶绿酸盐的通式如下：
其中，R1独立地选自C i_18烷基、C ^链烯基、C i_8烷氧基和C i_18酰基，其任选地被一个 或多个选自卤素和羟基的取代基取代；馬为NH 4+或K +;R 3为H或羧基； 所述制备方法包括以下步骤： a) 将脱镁叶绿酸转化为酸性卟啉； b) 将酸性卟啉衍生化，得到络合衍生酸性卟啉； c) 使所述的络合衍生酸性卟啉与所选碱在选自水和含水有机溶液的介质中反应得到 叶绿酸盐类化合物。
6. 根据权利要求5所述的新型叶绿酸盐的制备方法，其特征在于， 所述步骤a)、b)中采用的碱水溶液混溶的溶剂为：低级链烷醇类、多元醇类、环状醚 类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、砜类、乙二醇醚类中的一种或几种的混合物。
7. 根据权利要求6所述的新型叶绿酸盐的制备方法，其特征在于， 所述的低级链烷醇类为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物； 所述的多元醇类为乙二醇、1，2-丙二醇、甘油中的一种或几种的混合物； 所述的环状醚类为四氢呋喃、二氧杂环己烷、吗啉中的一种或几种的混合物； 所述的酮类为丙酮； 所述的腈类为乙腈、丁二腈中的一种或几种的混合物； 所述的酰胺类为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物； 所述的亚砜类为二甲亚砜； 所述的砜类为环丁砜； 所述的乙二醇醚类为乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇中的一种或几种的混合物。
8. 根据权利要求5-7任一项所述的新型叶绿酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤 b)中的反应温度为0~90°C，优选为20~60°C。
9. 根据权利要求5-7任一项所述的新型叶绿酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤 b)中的反应时间为4~24h。
10. -种用于光动力疗法的光敏药物，其特征在于，所述光敏药物中包含如权利要求1 或2所述的新型叶绿酸盐，所述叶绿酸盐的通式如下：
其中，R1独立地选自C i_18烷基、C ^链烯基、C i_8烷氧基和C i_18酰基，其任选地被一个 或多个选自卤素和羟基的取代基取代；馬为NH 4+或K +;R 3为H或羧基。
【专利摘要】本发明提供了一种用于光动力学治疗的新型叶绿酸盐类化合物、及其制备方法和用途。制备方法包括以下步骤：a)将脱镁叶绿酸转化为酸性卟啉；b)将酸性卟啉衍生化；c)使络合衍生酸性卟啉与所选碱在选自水和含水有机溶液的介质中反应得到水溶性叶绿酸盐类化合物。本发明的叶绿酸盐类化合物可以在癌症、感染和其它需要光辐射治疗的疾病的光动力学治疗中用作光敏药物。
【IPC分类】A61K41-00, A61P17-06, A61P9-10, A61P9-14, A61P17-00, C07D487-22, A61P1-00, A61P35-00, A61P19-02, A61P27-02, A61P1-02
【公开号】CN104744482
【申请号】CN201510115587
【发明人】易晓阳
【申请人】易晓阳
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月17日