O: 17的重链恒定区。
[0231] 在一个实施方案中，如本文所描述的根据本发明的人源化抗体在与具有至少30 个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至少40个氨基酸残基的A 0单体 肽和/或包含多个所述Af3单体单位的Af3聚合可溶性淀粉样蛋白肽，尤其是在与Af^_42 单体肽和/或包含多个所述A i_42单体单位的A 0聚合可溶性淀粉样蛋白肽共孵育，特别 是以高达1:1000的抗体对A 0 1-42的摩尔浓度比，但尤其是1:10至1:100的摩尔浓度比 共孵育后，抑制A0单体聚集成高分子的聚合原纤维。
[0232] 特别地，根据本发明的抗体与淀粉样蛋白单体肽和/或聚合可溶性淀粉样蛋白肽 的共孵育在28 °C至40 °C的温度，特别是32 °C至38 °C，更特别是37 °C进行24小时至60小 时，特别是30小时至50小时，更特别是48小时，但尤其是24小时。
[0233] 在本发明的特定实施方案中，与淀粉样蛋白单体肽和/或聚合可溶性淀粉样蛋白 肽的共孵育在37°C的温度进行24小时。
[0234] 特别地，根据本发明的抗体，特别是人源化抗体，包括任何功能等同的抗体或其功 能部分，结合A |3 ^^单体肽和/或包含多个所述A |3 p42单体单位的A |3聚合可溶性淀粉样 蛋白肽，并且在与八^^^单体肽和/或包含多个所述Af3 p42单体单位的A0聚合可溶性淀 粉样蛋白肽共孵育后，抑制A0单体和/或多聚体聚集成高分子的聚合原纤维。
[0235] 在一个实施方案中，根据本发明的抗体，特别是人源化抗体，包括任何功能等同的 抗体或其功能部分，与在缓冲液中孵育的相应淀粉样蛋白肽单体（对照）相比较，在高达 1:1000的抗体对A 0 1-42的摩尔浓度比、特别地1:10至1:100的摩尔浓度比、尤其是1:10 的摩尔浓度比时，至少50%、特别地至少60%、特别地至少65%、更特别地至少75%、甚至 更特别地至少80%、但尤其是至少85% -90%或更高程度地抑制A0单体和/或包含多个 所述A0单体单位的A0可溶性多聚体聚集成高分子的聚合原纤维。
[0236] 在本发明特定的实施方案中，根据本发明的抗体，特别是人源化抗体，包括任何功 能等同的抗体或其功能部分，在1:100的抗体对A0 1-42的摩尔浓度比时，至少30%地抑制 A0单体和/或包含多个所述A0单体单位的A0可溶性多聚体聚集成高分子的聚合原纤 维。
[0237] 在本发明另一特定的实施方案中，根据本发明的抗体，特别是人源化抗体，包括任 何功能等同的抗体或其功能部分，在1:10的抗体对AM-42的摩尔浓度比时，至少80%地 抑制A0单体和/或包含多个所述A0单体单位的A0可溶性多聚体聚集成高分子的聚合 原纤维。
[0238] 根据本发明和如本文所描述的抗体与促淀粉样变（amyloidogenic)单体肽和/或 聚合肽，但特别是与淀粉样蛋白形式（1-42)，的结合导致抑制单体和/或聚合的促淀粉样 变肽聚集成高分子原纤维或纤丝。根据本发明的抗体通过抑制促淀粉样变单体肽和/或聚 合肽的聚集，能够阻止或减缓淀粉样蛋白斑块，特别是淀粉样蛋白形式（1-42)的形成，已 知淀粉样蛋白形式（1-42)通过二级构象的改变而变得不可溶，并且是患病动物或人脑中 淀粉样蛋白斑块的主要部分。
[0239] 根据本发明的抗体的聚集抑制潜力可以通过任何本领域已知的适宜方法来测定， 特别是通过密度梯度超速离心并随后在预先形成梯度上进行SDS-PAGE沉降分析，和/或通 过硫代黄素T(thioflavin, Th-T)焚光测定法来测定。
[0240] 在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的抗体，特别是人源化抗体，包括任何 功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体在与预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤 丝共孵育，特别地以1:10至1:1〇〇〇摩尔浓度比、更特别地以1:100的比例共孵育后，能够 使该预形成的聚合原纤维或纤丝解聚至少20%，特别地至少30%，更特别地至少35%，甚 至更特别地至少40%，但尤其是至少50%或更高，其中所述预形成的高分子聚合淀粉样蛋 白原纤维或纤丝由具有至少30个、特别地至少35个、更特别地至少38个、甚至更特别地至 少40个氨基酸残基的A 0单体肽，但尤其是A i_42单体肽聚集形成。
[0241] 在本发明特定的实施方案中，可以通过密度梯度超速离心，随后通过在预先形成 的梯度上进行SDS-PAGE沉降分析，测定抗体的聚集抑制或解聚潜力。
[0242] 在本发明另一特定的实施方案中，可以通过硫代黄素T(Th-T)荧光测定法，测定 抗体的聚集抑制或解聚潜力。
[0243] 在另一特定的实施方案中，根据本发明的抗体与淀粉样蛋白预形成的高分子聚合 淀粉样蛋白原纤维或纤丝在28°C至40°C的温度，特别地在32°C至38°C，更特别地在37°C共 孵育12小时至36小时，特别地18小时至30小时，更特别地24小时。
[0244] 特别地，与预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的共孵育在37°C的温度 进行24小时。
[0245] 在本发明特定的实施方案中，根据本发明的抗体，特别是人源化抗体，包括任何功 能等同的抗体或其功能部分，于1:1〇〇的抗体对A|3 1-42的摩尔浓度比时，能够使预形成的 聚合原纤维或纤丝解聚至少24%。
[0246] 在本发明另一特定的实施方案中，根据本发明的抗体，特别是人源化抗体，包括任 何功能等同的抗体或其功能部分，于1:10的抗体对A |3 1-42的摩尔浓度比时，能够使预形 成的聚合原纤维或纤丝解聚至少32%。
[0247] 根据本发明的抗体通过解聚促淀粉样变聚合原纤维或纤丝，能够防止或减缓淀粉 样蛋白斑块的形成，导致疾病相关症状的缓解及其进程的延迟或逆转。
[0248] 相应地，本发明另一实施方案提供了如本文所述的抗体，特别是人源化抗体，包括 任何功能等同的抗体或其功能部分，所述抗体能够降低患有导致脑中A0浓度增加的疾病 或病症的动物、特别是哺乳动物、但尤其是人脑中的A0总量。
[0249] 在另一个实施方案中，本发明涉及根据本发明和如上文所述的人源化抗体，所述 抗体是双效的，即，其既呈现出聚集抑制特性、又呈现出解聚特性，特别是配合着高度的构 象敏感性。
[0250] 特别地，本发明涉及根据本发明和如上文所述的嵌合抗体或其片段，或人源化抗 体或其片段，所述抗体在与淀粉样蛋白单体肽和/或聚合可溶性淀粉样蛋白肽，特别是 0-淀粉样蛋白单体肽，例如A 0单体肽1-39、1-40、1-41或1-42,和/或包含多个所述 Af3单体单位的聚合可溶性0淀粉样蛋白肽，但尤其是々^^^单体肽和/或包含多个所述 Ah_ 42单体单位的Af3聚合可溶性淀粉样蛋白肽共孵育后，抑制Af3单体聚集成高分子的 聚合原纤维或纤丝；并且此外，在与由淀粉样蛋白单体肽，特别是淀粉样蛋白单体肽， 例如A 0单体肽1-39、1-40、1-41或1-42,但尤其是A自^单体肽的聚集形成的预形成高 分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝共孵育后，能够解聚预形成的聚合原纤维或纤丝。
[0251] 另一方面，本发明涉及根据本发明和如上文所述的嵌合抗体或其片段，或人源化 抗体或其片段，所述抗体能够诱导0折叠构象向a螺旋和/或无规卷曲构象，特别是无 规卷曲构象，甚至更特别的是在分子内给定位置（尤其是在Af3蛋白的Tyr 10和Val 12 环境中）向无规卷曲构象转变，这导致以0折叠构象为代价的无规卷曲构象的增加，以及 预形成的高分子聚合淀粉样蛋白原纤维或纤丝的溶解提高。特别地，与在缓冲液中孵育的 相应预形成的淀粉样蛋白聚合原纤维或纤丝（对照）相比较，0折叠构象的减少达到至少 30%，特别是至少35%，更特别是至少40 %以及更多。
[0252] 可以通过固体13C NMR光谱学分析，但特别是通过测量AfV42肽中Tyr 10和 Vall2C|3的构象的积分强度（integral intensities)来测定抗体在诱导二级结构转变中 的潜力。
[0253] 在本发明的另一实施方案中，提供了根据本发明和如上文所述的嵌合抗体或其 片段，或人源化抗体或其片段，其包含至少一条轻链或其片段、或至少一条重链或其片段， 其中所述抗体或片段以至少约IX 1(T7至至少约IX 1(T12,特别地至少约IX 1(T8至至少约 1 X KT11，更特别地至少约1 X 1(T9至至少约1 X KT1(I，甚至更特别地至少约1 X 1(T8至至少约 2X1CT8的结合亲和力与Af3单体结合，优选地不显示出任何显著的与淀粉样蛋白前体蛋白 (APP)的交叉反应性。
[0254] 在本发明的另一实施方案中，提供了根据本发明和如上文所述的嵌合抗体或其 片段，或人源化抗体或其片段，其包含至少一条轻链或其片段、或至少一条重链或其片段， 其中所述抗体或片段以至少约IX 1(T7至至少约IX 1(T12,特别地至少约IX 1(T8至至少约 1 X KT11，更特别地至少约1 X 1(T9至至少约1 X KT1(I，甚至更特别地至少约2 X 1(T9至至少约 5X1CT9的结合亲和力与Af3纤维、原纤维或纤丝结合，优选地不显示出任何显著的与淀粉 样蛋白前体蛋白（APP)的交叉反应性。
[0255] 在另一实施方案中，根据本发明和如上文描述的抗体或其片段呈现出对A0纤 维、原纤维或纤丝的结合亲和力比对Af3单体的结合亲和力高至少10倍，特别地至少15 倍，更特别地至少20倍，但尤其是至少25倍。
[0256] 又在另一实施方案中，提供了如上文所述的嵌合抗体或其片段，或人源化抗体或 其片段，所述抗体实质性地与哺乳动物、特别是人脑中聚集的A0 (包括A0斑块）结合，但 优选不显示出任何显著的与淀粉样蛋白前体蛋白（APP)的交叉反应性。
[0257] 本发明另一方面提供了如上文所述的嵌合抗体或其片段，或人源化抗体或其片 段，所述抗体实质性地与哺乳动物、特别是人脑中的可溶性聚合淀粉样蛋白、特别是淀粉样 蛋白0 (Af3)(包括A0单体）结合，但优选不显示出任何显著的与淀粉样蛋白前体蛋白 (APP)的交叉反应性。
[0258] 还提供了根据本发明和如上文所述的嵌合抗体或其片段，或人源化抗体或其片 段，所述抗体显著地减小哺乳动物、特别是人脑中的Af3斑块负荷。这可通过如下方式实 现：在个体（包括哺乳动物和人）组织和/或体液、特别是个体脑中，使抗体与斑块结合， 或诱导构象迀移使纤维解聚为可溶的聚合和单体形式并结合和稳定住该解聚的、溶解的淀 粉样蛋白形式，特别是淀粉样蛋白0 (A0)形式，从而使淀粉样蛋白、特别是淀粉样蛋白 0 (A0)的不溶聚集状态与其可溶形式之间的平衡朝向后者迀移。通过根据本发明的抗体 的活性，有利于外周的清除和代谢，而非在个体组织和/或体液、特别是脑中的沉积。因而， 根据本发明抗体的有益效果可以在无抗体与斑块的结合下获得。
[0259] 根据本发明的抗体通过这种稳定活性，能够中和个体、特别是哺乳动物、甚至更特 别是人组织和/体液中聚合的和较低聚集的可溶性淀粉样蛋白、特别是0淀粉样（A0)蛋 白的毒性作用。在本发明特定的实施方案中，根据本发明的抗体因此可以达到其有益效果 而无需结合个体脑中聚集的淀粉样蛋白0。
[0260] 在本发明的另一方面，提供了根据本发明和如上文描述的人源化抗体或其片段， 其包含掺入了至少一个、特别地至少两个以及更特别地三个获自小鼠供体抗体、特别是获 自小鼠抗体ACI-01-Ab7C2(于2005年12月1日以保藏号DSM ACC2750保藏在位于德国布 劳恩斯切魏格，38124布劳恩斯切魏格，马斯切尔奥德尔韦格1B的"德意志微生物保藏中心 (DSMZ) "，在本申请中通篇称为"mC2"，而对于人源化C2抗体称为hC2)的CDR区的至少一条 轻链或其片段、或至少一条重链或其片段，其中所述抗体或其片段对Af3抗原的亲和力比 该小鼠供体抗体的高至少5倍、特别地至少8倍、更特别地至少10倍、但尤其是至少15倍。
[0261] 在一个实施方案中，本发明的抗体可以是任何同种型和亚型（例如，IgM、IgD、 IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgAl和IgA2)的完整抗体（例如，具有两个全长的轻链和两 个全长的重链）；但尤其是IgG4同种型抗体；可选地，在另一个实施方案中，其可为完整抗 体的抗原结合片段（例如，Fab、F(ab'）dPFv)。
[0262] 因此，本发明还涉及本文描述的抗体的抗原结合片段。在本发明的一个实施方案 中，该片段选自：Fab片段、Fab'片段、F(ab) 2片段以&FV片段，包括Fab免疫球蛋白表达文 库的产物以及任何上述抗体和片段的表位结合片段。
[0263] 在另一个实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段与聚乙二醇缀合。而在另一 个实施方案中，对本发明抗体的恒定区进行修饰以相对于未修饰的抗体降低至少一种恒定 区介导的生物学效应子功能。又在另一个实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段包含 具有经改变的效应子功能的Fc区。
[0264] 本发明还涉及核苷酸分子，其包含编码根据本发明和如上文描述的嵌合抗体或其 片段、或人源化抗体或其片段的核苷酸序列。
[0265] 特别地，本发明涉及核苷酸分子，其包含编码如在SEQ ID NO:2和3中给出的分别 代表重链可变区（HCVR)的互补决定区（CDR)2和3的一段连续氨基酸分子的核苷酸序列、 或其互补序列。
[0266] 更特别地，本发明涉及核苷酸分子，其包含编码如在SEQ ID N0:4中给出的代表轻 链可变区（LCVR)的互补决定区（CDR)l的一段连续氨基酸分子的核苷酸序列、或其互补序 列。
[0267] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 19给出的分别编码重链可变区（HCVR)的⑶R2和⑶R3氨基酸序列的核苷酸序列、或 其互补序列。
[0268] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含如SEQ ID NO:20给出 的编码轻链可变区（LCVR)CDRl氨基酸序列的核苷酸序列、或其互补序列。
[0269] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含编码轻链可变区的SEQ ID N0:21的核苷酸序列、或其互补序列。
[0270] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含编码包括了信号序列 的完整轻链可变区的SEQ ID N0:22的核苷酸序列、或其互补序列。
[0271] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含编码SEQ ID NO:22的 轻链可变区和SEQ ID N0:23的轻链恒定区的核苷酸序列。本发明还包括所述核苷酸分子 的互补链。
[0272] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含编码重链可变区的SEQ ID N0:24的核苷酸序列。本发明还包括所述核苷酸分子的互补链。
[0273] 在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含编码包括了信号序列 的完整重链可变区的SEQ ID N0:25的核苷酸序列。本发明还包括所述核苷酸分子的互补 链。
[0274]在本发明的另一个实施方案中，提供了核苷酸分子，其包含编码SEQ ID NO:25的 重链可变区和SEQ ID N0:26的重链恒定区的核苷酸序列。本发明还包括所述核苷酸分子 的互补链。
[0275] 本发明还包括与上述本发明编码抗体的核苷酸序列之一、特别是其互补链杂交 的、分离的或作为较大核苷酸分子的一部分的核苷酸序列。
[0276] 特别地，本发明涉及在常规杂交条件下，特别是在严格杂交条件下与SEQ ID NO: 18-26和29-32中给出的任何核苷酸序列、特别是其互补链杂交的核苷酸序列。
[0277] 在本发明的另一个实施方案中，提供了含有根据本发明和如上文提及的核酸分子 的表达载体。
[0278] 在本发明的另一个实施方案中，提供了含有表达载体的细胞，其中所述表达载体 含有根据本发明和如上文提及的核酸。
[0279] 又在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，特别是药物组合物或治疗组合物，其 包含治疗有效量的根据本发明的抗体，特别是根据本发明和如上文描述的嵌合抗体或其片 段、或人源化抗体或其片段，包括任何功能等同的抗体或其任何衍生物或功能部分，任选地 还包含可药用载体。
[0280] 在本发明的另一实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的抗体。
[0281] 本发明还包括组合物，其包含治疗有效量的抗体，特别是根据本发明的单克隆抗 体，但特别是根据本发明和如上文描述的嵌合抗体或其片段、或人源化抗体或其片段，包括 其任何功能等同的抗体或任何衍生物或功能部分，和任选地，其它生物活性物质和/或可 药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。
[0282] 特别地，本发明涉及组合物或混合物，其中其它生物活性物质是在淀粉样变性 (一组与淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白（如参与阿尔茨海默病的Af3蛋白）相关的疾病 和紊乱）的药物治疗中使用的化合物。
[0283] 在本发明的另一个实施方案中，其它生物活性物质或化合物还可以是可用于治疗 由淀粉样蛋白0引起的淀粉样变性或可用于其它神经病症的药物治疗中的治疗剂。
[0284] 其它生物活性物质或化合物可以通过与根据本发明的抗体相同或相似的机制，或 通过不相关的作用机制，或通过多种相关和/或不相关的作用机制发挥其生物学效应。
[0285] 一般而言，其它的生物活性化合物可以包括中子透射增强剂、精神病治疗药物、乙 酰胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻断剂、生物胺、苯并二氮$类镇静剂、乙酰胆碱合成、贮藏或 释放增强剂、乙酰胆碱突触后受体激动剂、单胺氧化酶A或B抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸 谷氨酸受体拮抗剂、非留体类抗炎药物、抗氧化剂和5-羟色胺能受体拮抗剂。
[0286] 更特别地，本发明涉及组合物或混合物，其包含至少一种选自如下的化合物连同 根据本发明的抗体和任选的可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂：有效抗氧化应激的 化合物、抗细胞凋亡的化合物、金属螯合剂、DNA修复抑制剂如哌仑西平和代谢物、3-氨 基-1-丙磺酸（3APS)、1，3_丙二磺酸（l，3roS)、a分泌酶激活剂、0和y分泌酶抑制剂、 t蛋白、神经递质、0折叠破坏剂、淀粉样蛋白0清除/耗竭性细胞组分的引诱剂、包括焦 谷氨酸化淀粉样蛋白0 3-42的N-末端截短淀粉样蛋白0的抑制剂、消炎分子、或胆碱酯 酶抑制剂（ChEI)(如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、和/或加兰他敏）、Ml激动剂和其它药 物，包括任何淀粉样蛋白或t修饰药物和营养补充剂、以及营养补充剂。
[0287] 本发明还涉及组合物或混合物，其中的化合物是胆碱酯酶抑制剂（ChEI)，特别是 这样的混合物，其中的化合物选自他克林、卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏、烟酸和美金刚 胺。
[0288] 在另一实施方案中，根据本发明的组合物可以包含烟酸或美金刚胺，连同根据本 发明的抗体，和任选的可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。
[0289] 又在本发明的另一个实施方案中，提供了组合物，其包含"非典型的抗精神病药 物"，例如用于在有需要的个体中治疗阳性和阴性精神病症状，包括幻觉、妄想、思维紊乱 (表现为明显的不连贯、出轨、接触性离题（tangeniality))以及古怪或错乱的行为以及快 感缺乏、情感单调、冷淡、和社交退缩，的药物，例如，氯氮平、齐拉西酮（ziprasidone)、利哌 利酮、阿立哌挫（aripiprazole)或奥氮平，连同抗体，特别是根据本发明的单克隆抗体，但 特别是根据本发明和如本文描述的嵌合抗体或其片段或人源化抗体或其片段，和任选的可 药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。
[0290] 在本发明特定的实施方案中，根据本发明和如上文描述的组合物和混合物包含分 别是治疗有效量的抗体和生物活性物质。
[0291] 适合与根据本发明的抗体混合使用的其它化合物描述于W02004/058258(尤其 参见16和17页），包括治疗性药物靶标（36-39页）、链烷磺酸和烷醇硫酸（39-51页）、 胆碱酯酶抑制剂（51-56页）、NMDA受体拮抗剂（56-58页）、雌激素（58-59页）、非甾体 抗炎药（60-61页）、抗氧化剂（61-62页）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR)激动剂 (63-67页）、降胆固醇药（68-75页）、淀粉样蛋白抑制剂（75-77页）；淀粉样蛋白形成抑制 剂（77-78页）、金属螯合剂（78-79页）、抗精神病药和抗抑郁药（80-82页）、营养补充剂 (83-89页）、以及增加脑中生物活性物质利用度的化合物（参见89-93页）和前体药物（93 和94页），该文献并入本文作为参考。
[0292] 在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含治疗有效量的抗体，特别是根据 本发明的单克隆抗体，但特别是根据本发明和如上文描述的嵌合抗体或其片段、或人源化 抗体或其片段和/或生物活性物质。
[0293] 本发明还涉及抗体，特别是根据本发明的单克隆抗体，但特别是根据本发明和如 上文描述的嵌合抗体或其片段或人源化抗体或其片段，和/或其功能部分，和/或包含所述 抗体的药物组合物或混合物在制备药物中的用途，