一种埃索美拉唑钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法，属于化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的单一异构体，即（S)-异构体。由于具有更高的生物利用 度和更一致的药代动力学，埃索美拉唑抑酸效果优于其他PPI。
[0003] 埃索美拉挫钠，商品名：耐信（Nexium)，其英文名为EsomeprazoleSodium，化学 名为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基_3,5_二甲基）-2-吡啶基）甲基）亚磺酰基-IH-苯 并咪唑钠。分子式为C17H18N303SNa。埃索美拉唑钠的结构式：
[0004]
[0005] 现有技术中，制备埃索美拉唑钠的方法主要有两类，一类是使用手性催化剂对奥 美拉唑硫醚不对称氧化得到埃索美拉唑钠，如中国专利20120590638. 6,以2-氯甲基-3， 5二甲基-4-甲氧基吡啶和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料，通过亲核取代制备得 到奥美拉唑硫醚，然后在酒石酸二乙酯和异丙醇钛存在的条件下被过氧化异丙苯不对称氧 化，得到埃索美拉唑，然后与氢氧化钠反应成盐埃索美拉唑钠。本方法中各步骤监控仅使用 TLC检测手段，不能很好地保证物料的反应程度，而且各步骤反应后处理过程繁琐，使用大 量的浓氨水、二氯甲烷等溶剂，产生大量废液，不易处理。
[0006] 另一类是通过对奥美拉唑拆分得到埃索美拉唑再生成其钠盐。如中国专利 201310698896. 0,以消旋化的奥美拉唑为起始原料，先与氢氧化钠反应制得奥美拉唑钠，然 后通过异丙醇钛、D-酒石酸乙酯和S-扁桃酸等试剂的拆分，得到埃索美拉唑，最后与氢氧 化钠反应得到埃索美拉唑钠。本方法在制备过程中存在较多的蒸干步骤，试剂偏多，并且操 作过于繁琐，不适用于大生产。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种操作简便、安全节约、产废较少的埃索美拉唑钠的制备 方法，反应路线如下：
[0008]
[0009] 本发明的技术方案如下：
[0010] 一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
[0011] (1)中间体I奥美拉唑钠的制备：将氢氧化钠投入到异丙醇中，室温搅拌至氢氧 化钠颗粒全部溶解，加入奥美拉唑，室温搅拌2~3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用乙 酸乙酯洗涤，干燥后称重，得中间体I奥美拉唑钠，其中氢氧化钠与奥美拉唑的摩尔比为 1-2:1;
[0012] (2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备：将环己烷和纯化水投入到反应 瓶中，室温搅拌下投入奥美拉唑钠，室温继续搅拌1~2h，过滤，得到奥美拉唑钠水合物；将 得到的奥美拉唑钠水合物加入丙酮中，控制反应温度为l〇°C-60°C，依次滴加辅助拆分试 剂D-酒石酸二乙醋、钛酸四异丙酯和三乙胺，再加入主拆分剂S-扁桃酸，保温反应2~3h 后大量生成沉淀，过滤，滤饼用丙酮洗涤，于45°C干燥3~4h，得中间体II埃索美拉唑扁桃 酸盐复合物，其中纯化水与奥美拉唑钠摩尔比为I. 5-3.0 : 1;S-扁桃酸与奥美拉唑钠的摩 尔比为I: 1 ;
[0013] (3)中间体III埃索美拉唑的制备：将二氯甲烷和亚硫酸钠溶液投入到反应瓶中， 搅拌下投入埃索美拉唑钠扁桃酸盐复合物，室温搅拌反应l_6h，过滤并分层，保留水层，二 氯甲烷层再用亚硫酸钠溶液萃取一次，合并水层，滴加1-lOmol/L的盐酸调节水层pH至 7. 0-10. 0 ;用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，25~30°C下减压浓缩，得粘稠 状黄褐色油状物，即为中间体III埃索美拉唑；其中亚硫酸钠溶液的重量体积浓度为5%;
[0014] (4)埃索美拉唑钠的制备：将中间体III加入乙酸乙酯中，室温搅拌至油状物溶 解，出现白色浑池，过滤，向滤液中滴加甲醇钠的甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕再继续 搅拌3~4h，析出大量白色固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤2-3次，45~50°C减压干燥得 白色固体，即为埃索美拉唑钠，其中甲醇钠与埃索美拉唑的摩尔比为1.0-2. 0 : 1。
[0015] 本发明优选的，一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
[0016] 上述步骤（1)中间体I奥美拉唑钠的制备中氢氧化钠与奥美拉唑的摩尔比为 1. 5 ： 1 ；
[0017] 上述步骤⑵中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备中纯化水与奥美拉唑 钠摩尔比为2.0 : 1 ;;
[0018] 上述步骤（2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备中奥美拉唑钠水合物 加入丙酮后的反应温度为35°C-40°C;
[0019] 上述步骤（3)中间体III埃索美拉唑的制备中亚硫酸钠溶液的重量体积浓度为 5%，反应时间为2h，调节pH所用盐酸的浓度为6mol/L;
[0020] 上述步骤（3)中间体III埃索美拉唑的制备中合并水层后调节pH至8. 0-8. 5 ;
[0021] 上述步骤（4)埃索美拉唑钠的制备中甲醇钠与埃索美拉唑的摩尔比为I. 1 : 1。
[0022] 本发明最优选的，一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
[0023] (1)中间体I奥美拉唑钠的制备
[0024] 将174g氢氧化钠投入到4000ml异丙醇中，室温搅拌至氢氧化钠颗粒全部溶解，加 入1000 g奥美拉唑，室温搅拌3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用1000 ml乙酸乙酯分2次 洗涤，干燥后称重，即为中间体I奥美拉唑钠；
[0025] (2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备
[0026] 将4L环己烷和106. 5g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入1060g奥美拉唑 钠，室温继续搅拌2h;过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物；根据水分测定仪 检测含水量；
[0027] 将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有IOL丙酮的反应瓶中，控制反应温度 35-40°C，依次滴加500mlD-酒石酸二乙酯、441ml钛酸四异丙酯、1200ml三乙胺，再加入 452gS-扁桃酸，保温反应3h后生成大量沉淀，过滤，滤饼用丙酮3L分2次洗涤，于45 °C干 燥3~4h，得白色固体，即为中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物；
[0028] (3)埃索美拉唑的制备
[0029] 将500g中间体II加入到4L二氯甲烷和4L5%亚硫酸钠溶液中，室温搅拌2小时， 过滤，分层，保留水层，有机层用2L5%亚硫酸钠溶液萃取，合并水层；用6mol/L盐酸调 节pH至8. 0-8. 5,用（4L+2L)二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，25~ 30°C减压浓缩，得无色透明油状物，即为埃索美拉唑；
[0030] (4)埃索美拉唑钠的制备
[0031] 向360g埃索美拉唑中加入3L乙酸乙醋，室温下搅拌使溶解，出现少量白色浑浊， 过滤，向滤液中滴加207g甲醇钠-甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴完后继续搅拌4小时，得大 量白色固体，过滤，滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤，45°C减压干燥，得白色固体，即为埃索美拉 唑钠。
[0032] 本发明中体积质量关系为mL/g或L/kg ;所用的异构体检测方法为《埃索美拉唑钠 进口注册标准》中的方法，具体如下：
[0033] 色谱条件与系统适用性试验：以a1-酸性糖蛋白（a1-acidglycoprotein)键合 硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（PH6. 0)(取每IL中含磷酸二氢钠0. 07mol与磷酸 氢二钠0?Olmol的溶液100ml，加水稀释至400ml) (75 : 425)为流动相，检测波长为302nm。 取奥美拉唑对照品18mg，置100mL量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pHll. 0) (每IL中含磷酸钠0. 028mol与磷酸氢二钠0.Ollmol的溶液）稀释至刻度，摇匀，精密量取 2ml，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。取20y1注入液相色谱仪，埃索美拉唑峰的 保留时间应为4~5分钟
[0034] 测定法：取本品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液（pHll. 0)溶解并定量稀释制成 每Iml中约含0. 32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供 试品溶液；量取适量，加水稀释制成每Iml中约含0. 16yg的溶液，作为对照溶液。取对照 溶液20y1注入液相色谱仪，调节