2-((1r,4r)-4-(4-(5-(苯并噁唑-2-基氨基)吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸的葡甲胺盐形 ...的制作方法
【专利说明】2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并腰睡-2-基氨基）[化惦-2-基） 苯基）环己基）乙酸的葡甲胺盐形式和"S们作为DGAT1抑 制剂的用途 发明领域
[0001] 本发明设及2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯 基）环己基）己酸的新的固态盐形式和包含该些固体盐形式的药物组合物并且设及用于制 备该样的新形式的方法。本发明还设及单独的所述新的固态盐形式及其组合物或它们与一 种或多种治疗剂的组合在治疗各种病症中的用途，特别是在治疗与DGAT1活性相关的病症 或障碍中的用途。
[000引发明背景
[0003] 肥胖可W被视为在能量输入超过能量输出时产生的能量平衡障碍，其中大部分过 量的卡路里转化成甘油=醋类并且储存在脂肪组织中。目前批准用于治疗肥胖的药物主要 通过经抑制食欲或干扰脂质在小肠中吸收减少能量输入W恢复能量平衡。由于全世界肥胖 发生率的快速增加和目前的医学疗法缺乏有效性，所W需要用于肥胖的新的药理学疗法。
[0004] -种潜在的治疗策略包括抑制甘油=醋合成。尽管甘油=醋类为正常生理所必 需的，但是过量的甘油S醋蓄积导致肥胖，且特别地当它出现在非脂肪组织中时与膜岛素 抵抗相关。DGAT为催化S酷甘油生物合成中的最终步骤的酶。DGAT催化1,2-二酷基甘 油与脂肪酷基酷基-CoA偶联而产生辅酶A和S酷甘油。已经鉴定了展示出DGAT活性的两 种酶；DGAT1 (酷基coA-二酷甘油酷基转移酶1，参见Cases等，Proc.化tl.Acad.Sci. 95 ; 13018-13023,1998)和DGAT2 (酷基coA-二酷甘油酷基转移酶 2,参见Cases等，J.Biol. Chem. 276 ;38870-38876,2001)。DGATl和DGAT2不共有明显的蛋白质序列同源性。重要 的是，DGAT1剔除小鼠可防止高脂肪膳食诱导的体重增加和膜岛素抵抗（Smith等，化化re Genetics25 ;87-90, 2000)。DGATl剔除小鼠表型提示DGATl抑制剂具有治疗肥胖和肥 胖-相关并发症的应用。
[0005]W02007/126957公开了一类化合物，其被公开为DGATl抑制剂，且由此用于治疗病 症或障碍，例如肥胖、糖尿病和相关代谢障碍。该对比文件的实施例5-23公开了具有结构 式（1)的化合物2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸：
[0006]
[0007] 尚未制备该种化合物的盐形式，且游离酸显示低固有溶出度和低溶解度，使得难 W大规模制备和纯化。
[0008] 因此，重要的是提供可W可靠地大规模制备和纯化且理想地稳定且不会在储存时 降解的盐形式和物理形式的式（I)的化合物。所选择的盐形式/物理形式还必须是稳定的， 同时将药物物质制备成适合于所选择的预期施用途经的制剂。在该方面，有必要考虑到盐 形式、特别是物理形式的物理特性，它们导致粉末的操作性改善或较高的堆密度。特别地， 无吸湿性是特别重要的，W便得到良好的流动性。
[0009] 终产物的特性还应是可预测的和可靠地可再现的。例如，必须谨慎地监测W不一 致方式得到的物质，例如其中含水量在批与批之间有差异。该导致在操作、制备、分析和配 制药物物质中增加的复杂性。
[0010] 而一种固态形式可W显示出被视为适合的特性，另一种形式在适当正确的措施下 也可W具有可W导致其成功地研发为药物的特性。关于化合物是否适合于商业化的决定由 此取决于具有期望特性的正确平衡的化合物的固态形式。
[0011] 发明概述
[0012] 为了改善2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的制备和纯化，制备了各种盐形式和所述盐的各种晶型。
[0013] 在一个方面，本发明提供式（I)的化合物的盐形式。在一个实施方案中，所述盐形 式是式（I)的化合物的葡甲胺盐。
[0014] 在另一方面，本发明提供具有结构式（la)的2-((lR，4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠 挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）环己基）己酸的葡甲胺盐。
[0015]
[0016] 2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）环己基） 己酸的葡甲胺盐可各种固态形式存在，即形式A、形式B、形式C或形式H。
[0017] 在一个实施方案中，本发明提供如式（la)所示的形式A形式的2-((lR， 4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）环己基）己酸的葡甲胺盐。 在一个实施方案中，本发明提供如式（la)所示的形式B形式的2-((lR，4R)-4-(4-巧-(苯 并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）环己基）己酸的葡甲胺盐。在一个实施方案 中，本发明提供如式（la)所示的形式C形式的2-((1R，4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基 氨基）化晚-2-基）苯基）环己基）己酸的葡甲胺盐。在一个实施方案中，本发明提供如式 aa)所示的形式H形式的2-(aR，4R)-4-(4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基） 苯基）环己基）己酸的葡甲胺盐。每种固态形式可W通过如其相应附图中所示的X-射线 衍射图进行表征。每种固态形式的最显著的峰特征在相应的表中给出。
[0018] 在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含所述固态形式的任意一种形 式的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在本发明的另一个方面，所述药物组 合物包含另一种治疗剂。
[0019] 在另一个方面，提供式（la)的盐，优选葡甲胺盐，其为所述固态形式的任意一种 形式，或如上所述的药物组合物，其用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍。作 为本发明的一个方面还提供该样的盐或该样的药物组合物在制备用于治疗或预防与DGAT1 活性相关的病症或障碍的药物中的用途。
[0020] 在另一个方面，提供用于治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍的方法，该 方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的所述固态形式的任意一种形式的式（la) 的盐、优选葡甲胺盐或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
[0021] 在另一个方面，本发明提供用于制备式（I)化合物的葡甲胺盐的方法。
[0022] 在另一个方面，本发明提供用于制备如式（la)所示的2-((lR，4R)-4-(4-巧-(苯 并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基）环己基）己酸的葡甲胺盐的固态形式的方法。 在一个实施方案中，本发明提供用于制备由式（la)表示的盐的方法，所述由（la)表示的盐 具有形式A、形式B、形式C或形式H的固态形式。
[0023] 本公开的另外的方面和实施方案在如下描述和权利要求中举出。
[0024]附图简巧
[0025] 图1显示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐多晶型A的X-射线粉末衍射图。
[0026] 图2是2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐的多晶型A的TG/DTA热分析图。
[0027] 图3显示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐多晶型B的X-射线粉末衍射图。
[0028] 图4是2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐的多晶型B的TG/DTA热分析图。
[0029] 图5显示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐多晶型C的X-射线粉末衍射图。
[0030] 图6是2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐的多晶型C的DSC热分析图。
[0031] 图7是2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐的多晶型C的TG/DTA热分析图。
[0032] 图8显示2- ((1R，4R) -4- (4-巧-(苯并[d]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐多晶型H的X-射线粉末衍射图。
[0033] 图9是2-((1私4时-4-(4-巧-(苯并[(1]曠挫-2-基氨基）化晚-2-基）苯基） 环己基）己酸的葡甲胺盐的多晶型H的TG/DTA热分析图。
[0034] 方而详巧
[00巧]本文所用的各种术语的定义如下。
[003引式（I)化合物的具体固态盐形式可W称作"晶型X"、"晶型X"、"多晶型X"，其中 'X'是指定该具体固态形式的字母。
[0037] 本文所用的术语"固态形式"和术语"晶型"包括所设及的无水晶型、部分晶型、晶 型混合物、水合物晶型和溶剂合物晶型。
[0038] 本文所用的术语"水合物"是指在S维周期排列中包含一个或多个水分子的晶型。 它可W包括非化学计算量的水合物或化学计算量的化合物，例如半水合物、一水合物、二水 合物和=水合物。
[0039] 本文所用的术语"溶剂合物"是指在S维周期排列中包含一个或多个非水的溶剂 分子的晶型。
[0040] 术语"本发明的化合物"是指式（I)的盐，优选其晶型，例如式（la)的晶型，优选 如实施例中所述的形式。它包括无水晶型、部分晶型、晶型混合物、水合物晶型和溶剂合物 晶型。
[0041] 短语"药学上可接受的"在本文中用于指该样的化合物、材料、组合物和/或剂型， 在合理的医学判断范围内，它们适用于接触人体或动物组织，而没有过度的毒性、刺激性、 过敏反应或其它问题或并发症，具有相当