2-氨基-5-氯吡啶(38.57g，300mmol )，40%的氯乙醛水溶液(117.8g，600mmol)、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和10mL(10g)水，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺(40.06g,300mmol)，水浴加热60°C搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[I, 2-a]吡啶，干燥后，计算收率77.92%，纯度99.81% (HPLC)0
[0022]实施例6:
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(77.14g，600mmol)，40%的氯乙醛水溶液(117.75g，600mmol)、碳酸氢钠(50.4g,600mmol)和 400mL(315.6g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺(80.12g,600mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6-二氯咪唑并[l，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[I, 2-a]吡啶，干燥后，计算收率79.31%，纯度99.42%(HPLC)0
[0023]实施例7:
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(77.14g，600mmol )，40%的氯乙醛水溶液(235.5g，1200mmol)、碳酸氢钠(84g，100mmol)和 400mL(315.6g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在105°C下搅拌反应6小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺(106.79g,600mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6-二氯咪唑并[l，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[I, 2-a]吡啶，干燥后，计算收率86.90%，纯度99.25%(HPLC)0
[0024]实施例8:
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.57g，300mmol)，40%的氯乙醛水溶液(176.63g，900mmol)、碳酸氢钠(50.40g, 600mmol)和150mL(135g)乙酸乙酯和180ml (139.5g)叔丁醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在115°C下搅拌反应5.5小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺(100.15g，750mmol)，水浴加热60°C搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6-二氯咪唑并[l，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6-二氯咪唑并[l，2-a]吡啶，干燥后，计算收率 83.97%，纯度 99.00% (HPLC)0
[0025]实施例9:
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.57g，300mmol )，35%的氯乙醛水溶液(300mmol)、碳酸氢钾(30.00g，300mmol)和200mL氯仿，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在35°C下搅拌反应0.7小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺(40.06g,300mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯:正己烷=1:5重结晶得到纯产品3，6-二氯咪唑并[I, 2-a]吡啶，干燥后，计算收率88.48%，纯度99.02% (HPLC)0
[0026]实施例10
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.57g，300mmol)，35%的氯乙醛水溶液(300mmol)、碳酸氢钾(30.00g, 300mmol)和200mL乙醇，5g氯化铁，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在55°C下搅拌反应0.4小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕，加甘油除去氯化铁，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(250mmol)，水浴加热60°C搅拌下再反应I小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[l，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯:正己烷=1: 5重结晶得到纯产品3，6- 二氯咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率90.41%,纯度 99.06% (HPLC)0
【主权项】
1.一种3，6- 二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:包括以下步骤: 以2-氨基-5-氯卩比啶、氯乙酸水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-氯P比啶、氯乙酸水溶液二者物质的量之比为1:0.9-3.0, 2-氨基-5-氯卩比啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1: 0.7-2.5，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-115°C连续反应生成3，6- 二氯咪唑并[1，2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3，6- 二氯咪唑并[1，2-a]吡啶纯品。2.根据权利要求1所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于??溶剂为1，4- 二氧六环，异丙醇，四氢呋喃，水，乙酸乙酯，乙醇，乙腈，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿中的一种或两种。3.根据权利要求1或2所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:所述碱为碳酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾，碳酸氢钾中的一种。4.根据权利要求1或2所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:反应物与溶剂的投料量为(2-氨基-5-氯吡啶):m (溶剂)=1:0.8-7.5，以上为重量之比。5.根据权利要求1或2所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。6.根据权利要求1或2所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯:正己烷=1:3，以上为体积比。7.根据权利要求1或2所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于:氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。8.根据权利要求1或2所述的3，6-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶吡啶的合成方法，其特征在于:在35-115°C反应3-14个小时。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及一种？3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。包括以下步骤：以2-氨基-5-氯吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-氯吡啶、氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:0.9-3.0，2-氨基-5-氯吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.7-2.5，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-115℃连续反应生成3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105037351
【申请号】CN201510286027
【发明人】耿宣平, 樊红莉, 来新胜, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年5月29日