644] 式（B-1)的二氨基苯，其是：
[0645]
[0646]其中：
[0647] m 是 0、1、2、3 或 4;并且
[0648] 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或 -C (0) 〇-烷基。
[0649] 118.根据实施方式117的组合物，其中式（B-1)的二氨基苯是
[0650] 119.根据实施方式117或118的组合物，其还包含式（C-3)的亚胺或式（C-4)的 亚胺：
[0651]
[0652]其中：
[0653] 式（C-3)的R1和R2a如式（A-1)中所定义；
[0654]式（C-4)的 R1'、R1''、R2a'和 R2a"如式（A-1)中所定义；并且
[0655] m和R3如式（B-1)中所定义。
[0656] 120.根据实施方式117-119中任一个的组合物，其中R1是H。
[0657] 121.根据实施方式117-119中任一个的组合物，其中#是C x烷基。
[0658] 122.根据实施方式117-119中任一个的组合物，其中x是1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10。
[0659] 123.根据实施方式117-122中任一个的组合物，其中y是1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10。
[0660] 124.根据实施方式117-123中任一个的组合物，其中m是0。
[0661] 125.根据实施方式117-123中任一个的组合物，其中m是1或2。
[0662] 126.根据实施方式117-125中任一个的组合物，其中各个R 3独立地为氯代基、氟 代基、甲基、乙基、丙基、丁基、-cf3、-chf2、-ch2f、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-co2-甲 基、-C02 -乙基、-C02-丙基或-C0 2- 丁基。
[0663] 实施例
[0664] 以下实施例仅为示例说明性的，并无意于以任何方式对本公开内容的任何方面加 以限定。
[0665] 实施例1
[0666]伸用多种苯胺化合物由5-甲基糠醛合成2, 5-二甲基呋喃
[0667]
[0668] 对于以下表1中所列的各种苯胺化合物，进行以下反应。将5-甲基糠醛（约 0. 25-0. 26g)和1. 1当量的苯胺化合物在装配有磁力搅拌器的瓶中合并。将瓶密封，并用氩 吹扫5分钟。将瓶在预热的油浴（72°C )中放置43分钟，然后冷却至室温，打开。
[0669] 将形成的亚胺溶解在10mL冰乙酸中，并转移至500mL玻璃容器中。向观察到的 橙-红溶液中加入钯催化剂（10%)。在用氢吹扫4次以后，将混合物在帕式振动氢化器 (Parr shaker hydrogenator)中在15psig氢压下氢化。在约20-30分钟的反应之后，停止 氢化器，并将氢排出。将反应混合物用二氯甲烷稀释，转移至250mL容量瓶中，并加满至刻 度。
[0670] 将反应混合物的样品通过1H NMR和GC分析加以分析，以确定亚胺和2, 5-二甲基 呋喃的收率。所进行反应的收率总结于下表1中。
[0671] 表1.所使用的苯胺化合物和对应的亚胺和2, 5-二甲基呋喃的收率
[0672]
[0673]
[0674] "ND"是指无数据。
[0675] 对于1HNMR分析，亚胺的转化百分比通过亚胺和5-甲基糠醛的相应峰的积分率 来计算。
[0676] 对于GC分析，亚胺的转化率通过5-甲基糠醛的面积和亚胺的面积来计算。
[0677] 实施例2
[0678] 由相应亚胺到胺的合成和分离
[0679] 在20mL闪烁计数瓶中量出5-甲基糠醛（0. 250g，2. 27mmol)和苯胺（0. 224g， 2. 40mmol)，并加入磁力搅拌子。将瓶置于预热的油浴（75°C)上，并搅拌30分钟。反应之 后，将瓶冷却至室温，将橙色液体溶解在20mL乙醚中，并用硫酸钠（过量）干燥。将醚溶液 转移至500mL玻璃容器中，加入35mg 10%的Pd/C。在用氢气吹扫4次之后，将混悬液在帕 式振动氢化器中在15psig氢压下氢化40分钟。反应之后，释放氢，通过滤纸将浅黄色醚溶 液在真空下过滤。在室温和减压下蒸发溶剂，生成黄色液体状的对应亚胺。胺的纯度通过 虫NMR谱检验。得到的胺的含量为0. 390g(收率92% )。
[0680] 实施例3
[0681] 对亚胺合成的淵度影响的比较
[0682] 在45°C下合成亚胺：在20mL闪烁计数瓶中量出5-甲基糠醛（0. 251g)和对氟苯 胺（0.265g)，并加入磁力搅拌子。将瓶加盖，并置于预热的45°C油浴中。周期性地取出反 应混合物的样品，通过4 NMR分析。通过残余物5-甲基糠醛和所形成亚胺的比例来计算 亚胺转化率。由1HNMR数据，观察到30分钟之后的转化率为约94%。观察到60分钟之后 的亚胺转化率为约97%。观察到90分钟之后的转化率为约98%。观察到120分钟之后的 转化率为约98%。
[0683] 在室温下合成亚胺：在20mL闪烁计数瓶中量出5-甲基糠醛（0. 254g)和对氟苯胺 (0.276g)，并加入磁力搅拌棒。将瓶加盖，并置于预热的45°C油浴中。周期性地取出反应混 合物的样品，并通过 1H NMR分析。通过残余物5-甲基糠醛和所形成的亚胺的比例来计算 亚胺转化率。由1HNMR数据，观察到30分钟之后的转化率为约87%。观察到60分钟之后 的转化率为约92%。
[0684] 实施例4
[0685] 伸用环讲行亚胺的转務氢化
[0686] 在10mL玻璃压力管中量出0. 155g来自5-甲基糠醛和对氟苯胺的反应的亚胺。将 亚胺溶解在5mL环己稀中，向其中加入10% Pd/C(110mg)。向反应混合物中加入磁力搅拌 子，然后将其用氩吹扫并密封。将反应管置于预热（l〇5°C)的油浴中，并搅拌60分钟。在 观察到反应完成以后，将管冷却至室温并打开。通过4 NMR分析反应混合物的样品，其显 示出亚胺到胺的还原，以及从胺到2, 5-二甲基呋喃的还原。
[0687] 实施例5
[0688] 伸用甲酸讲行亚胺的转務氢化
[0689] 在10mL玻璃压力管中量出0. 160g来自5-甲基糠醛和对氟苯胺的反应的亚胺。 将亚胺溶解在5mL甲酸中，向其中加入10% Pd/C(120mg)。向反应混合物中加入磁力搅拌 子，然后将其用氩吹扫并密封。将反应管置于预热（ll〇°C)的油浴中，并搅拌60分钟。在 观察到反应完成以后，将管冷却至室温并打开。通过4 NMR分析反应混合物的样品，其显 示出亚胺到胺的还原。
[0690] 实施例6
[0691] N, N-二甲基甲酰胺中亚胺的氢化
[0692] 在20mL闪烁计数瓶中，将0. 156g通过使5-甲基糠醛和对氟苯胺缩合而合成的亚 胺溶解在6mL N，N-二甲基甲酰胺中。向观察到的黄色溶液中加入34mg 10%的Pd/C。将 混悬液转移至帕式振动氢化器中使用的250mL玻璃容器中。在加压至15psig之前，将容器 用氢吹扫4次。将混悬液氢化25分钟。在观察到反应完成之后，释放压力。通过4 NMR分 析反应混合物的样品。1H NMR谱显示出可观察到的对于2, 5-二甲基呋喃的峰（5. 68ppm， 2. lOppm)。
[0693] 实施例7
[0694] 5-甲基糠醛与苯胺化合物的反应
[0695] 将5-甲基糠醛（0. 200g，1. 81mmol)与下表2中所列的苯胺化合物（1. 81mmol) 加入到装配有磁力搅拌子的25mL圆底烧瓶中。向反应混合物中加入催化量的冰乙酸 (0. lmL)。将烧瓶用氩吹扫，并加盖。将烧瓶置于预热的油浴（75°C)中，并反应约45分钟。 然后，将烧瓶冷却至室温。将烧瓶的盖和瓶壁用二氯甲烷洗涤。在减压下蒸发二氯甲烷，得 到粗品液体。进行粗品液体的 1HNMR。以下表2所示的转化百分比通过1HNMR而确定。
[0696] 表2.使用的苯胺化合物和相应的亚胺收率
[0697]
[0698] 实施例8
[0699] 5-甲基糠醛与苯胺和二氨基苄基化合物反应形成亚胺化合物以及亚胺化合物氢 化形成2, 5-二甲基咲喃
[0700] 形成亚胺：根据以上实施例7中所述的方法使5-甲基糠醛与下表3中所述的苯胺 化合物反应，不同之处在于在该实施例的反应中不使用乙酸。此外，在苯-1，4-二胺的情形 中，使用甲苯作为溶剂。下表3所示的转化百分比通过 1H NMR来确定。
[0701] 表3.所使用的苯胺化合物和对应的亚胺收率
[0702]
[0703] 亚胺化合物氢化形成DMF :将如上表3中所述的所形成亚胺（0. 200g)溶解在lOmL 冰乙酸中，并转移至帕式振动氢化器中使用的250mL玻璃容器中。向氢化器中加入催化剂 (10% Pd/C，20mg)和下表4中所述的其他试剂。在该实施例中探讨这些其他试剂的使用， 以确定可能作为钯催化的亚胺化合物氢化的产物而形成的环饱和产物是否可以得到最小 化或消除。
[0704] 在加压至15psig之前，将氢化器用氢吹扫3次。使反应氢化35分钟。然后，释放 氢压力，并通过 1H NMR分析粗品反应混合物样品，部分目的为确认DMF的形成。在真空下 除去粗品反应混合物中的挥发物，产生的混合物样品通过 1H NMR分析，部分目的为鉴别环 饱和产物的存在。
[0705] 表4.所使用的苯胺化合物和对应的亚胺收率
[0706]
[0707] 而且，另外对用于亚胺合成反应的苯胺衍生物针对其在钯催化的氢化条件下的化 学稳定性进行筛选。通过4 NMR观察到在催化的氢化条件下形成某些苯胺衍生物的降解 产物。这些降解产物在脂肪族（l-3ppm)和芳香族区域（6.5-7.5ppm)中均具有 1H NMR峰。 表5总结了亚胺化合物的稳定性。
[0708] 表5.亚胺化合物的稳定性
[0709]
【主权项】
1. 一种用于制备式（I)的烷基呋喃的方法：其中R1是H或Cx烷基，其中X是等于或大于1的整数； 其中#是Cy烷基，其中y是等于或大于1的整数；并且 其中所述方法包括还原式（C-I)或（C-2)的亚胺，以产生式（I)的烷基呋喃， 其中式（C-I)或（C-2)的亚胺是：其中： R1如式⑴中所定义； 俨是H或Cxi烷基，其中X如式⑴中所定义，条件是当X是1时R13是H; 俨是H或Cyi烷基，其中y如式⑴中所定义，条件是当y是1时R&是H;m是0、1、2、3、4或5 ;并且 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或-C(O)O-烷基。2. 根据权利要求1所述的方法，其还包括使式（A-I)或（A-2)的化合物与式（B)的苯 胺反应，以提供式（C-I)或（C-2)的亚胺， 其中式（A-I)或（A-2)的化合物是：其中R1是H或Cx烷基，其中x是等于或大于1的整数； 其中#是Cy烷基，其中y是等于或大于1的整数；并且 其中所述方法包括使式（C-3)的亚胺与还原剂在催化剂的存在下反应，以产生式（I) 的烷基呋喃， 其中式（C-3)的亚胺： 其中：R1如式⑴中所定义； 俨是H或Cyi烷基，其中y如式⑴中所定义，条件是当y是1时R&是H;m是0、1、2、3或4 ;并且 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或-C(O)O-烷基。4. 根据权利要求3所述的方法，其还包括使式（A-I)的化合物与式（B-I)的二氨基苯 反应，以提供式（C-3)的亚胺， 其中式（A-I)的化合物是：其中： m和R3如式（C-3)中所定义。5. -种用于制备烷基呋喃混合物的方法，其中所述混合物包含式（I'）的烷基呋喃和 式（I"）的烷基呋喃：其中各个R1'和R1''独立地为H或Cx烷基，其中X在各次出现时独立地为等于或大于1 的整数； 其中各个R2'和R2''独立地为Cy烷基，其中y在各次出现时独立地为等于或大于1的整 数；并且 其中所述方法包括：还原式（C-4)的亚胺，以产生烷基呋喃的混合物， 其中式（C-4)的亚胺是： 其中：R1'如式（I'）中所定义； R2'如式（I"）中所定义； R2a'是H或Cyi烷基，其中y如式（I'）中所定义，条件是当y是1时R2a'是H; R2a'''是H或Cyi烷基，其中y如式（I"）中所定义，条件是当y是1时R2a"是H; m是0、1、2、3或4 ;并且 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或-C(O)O-烷基。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，各个R3独立地为氯、氟、甲基、乙 基、丙基、丁基、-CF3、-CHF2、-CH2F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-CO2-甲基、-CO2-乙 基、-CO2-丙基或-CO2- 丁基。7. -种用于制备2, 5-二甲基呋喃的方法，其包括还原未取代的或取代的（(5-甲基呋 喃-2-基）亚甲基）苯胺，以产生2, 5-二甲基呋喃。8. 根据权利要求7所述的方法，其中，提供的（(5-甲基呋喃-2-基）亚甲基）苯胺是： 未取代的（(5-甲基呋喃-2-基）亚甲基）苯胺；或 在苯胺部分用1-5个独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基和-C(0)0-烷 基中的取代基所取代的（(5-甲基呋喃-2-基）亚甲基）苯胺。9. 根据权利要求6或7所述的方法，其中，未取代的或取代的（(5-甲基呋喃-2-基） 亚甲基）苯胺通过使5-甲基糠醛与未取代的或取代的苯胺反应而提供，以提供未取代的或 取代的（(5-甲基呋喃-2-基）亚甲基）苯胺。10. 根据权利要求9所述的方法，其中，提供的苯胺是： 未取代的苯胺；或 用1-5个独立地选自卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基和-C(0) 0-烷基中的取代 基所取代的苯胺。11. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述烷基呋喃是：12. -种组合物，其包含：具有式（C-l)、（C-2)、（C-3)或（C-4)的结构的亚胺：还原剂；以及 催化剂， 其中，在式（c-l)、（C-2)、（C-3)或（C-4)中： R1、R1'和R1''如果存在则是H或Cx烷基，其中X是等于或大于1的整数； Rla如果存在则是H或Cxi烷基，条件是当X是1时R13是H; R'R2a'和R2a"如果存在则是H或Cyi烷基，其中y是等于或大于1的整数，条件是当y是1时俨是H; m是0、1、2、3、4或5 ;并且 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或-C(O)O-烷基。13. 根据权利要求11所述的组合物，其中，所述还原剂是氢气或者能够承受转移氢化 的氢供体。14. 根据权利要求12或13所述的组合物，其中，所述催化剂是钯催化剂。15. -种组合物，其包含： 具有式（A-I)或（A-2)的结构的化合物：其中： R1是H或Cx烷基，其中X是等于或大于1的整数； 1?13是H或Cxi烷基，条件是当X是1时R13是H; 俨是H或Cyi烷基，其中y是等于或大于1的整数，条件是当y是1时R&是H;以及 式⑶的苯胺：其中： m是0、1、2、3、4或5 ;并且 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或-C(O)O-烷基。16. -种组合物，其包含： 一种或多种独立地具有式（A-I)的结构的化合物：其中： R1是H或Cx烷基，其中X是等于或大于1的整数； 1?13是H或Cxi烷基，条件是当X是1时R13是H; 俨是H或Cyi烷基，其中y是等于或大于1的整数，条件是当y是1时R&是H;以及 式（B-I)的二氨基苯，其是：其中： m是0、1、2、3或4 ;并且 各个R3独立地为卤代基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或-C(0) 0-烷基。
【专利摘要】本文提供用于制备烷基呋喃例如2,5-二烷基呋喃和2-烷基呋喃的方法。糠醛或5-烷基糠醛可以与苯胺或二氨基苯或其衍生物反应，以形成相应的亚胺，亚胺可以还原以形成烷基呋喃以及再生成苯胺或二氨基苯或其衍生物。烷基呋喃可以是，例如，2,5-二甲基呋喃或2-甲基呋喃。
【IPC分类】C07B31/00
【公开号】CN105050983
【申请号】CN201480015722
【发明人】增野真家, S·杜塔, M·马斯卡尔
【申请人】微麦德斯公司, 加利福尼亚大学董事会
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】WO2014151100A1