S,9H, -OCH3)，5. 18(S,2H, -CH2-)，6.44 (d,J=7.細Z,1H,-CH =4)，6.56(S,2H,Ar-H-2,，6,），6.88化J=2. 4Hz, 1H,Ar-H-5)，7. 08 化J=7. 2Hz, 1H, =CH-3)，7. 13 (dd,J=8.8, 2. 4Hz,IH,Ar-H-7)，8. 45 (d,J=8.8Hz,IH,Ar-H-6)。 W44] 实施例6
[0045] 2-(3,4,5-S甲氧基苯甲基）-6,8-二甲氧基-1-异哇嘟酬（编号C6)的合成
[0046] 同化合物(：1的合成。用6,8-二甲氧基-2护1-异哇嘟酬代替6-甲氧基-2护1-异 哇嘟酬，3,4,5-S甲氧基苄基氯代替4-甲氧基苯甲基氯。产率：68.90%。电NMR(4 OOMHz,CDCI3) : 5 3. 83 (S, 9H, -OCH3)，3. 87 (S, 3H, -OCH3)，3. 93 (S, 3H, -OCH3)，5. 11 (S, 2H, -邸2-)，6. 30 (d,J= 7. 2Hz, 1H,-CH= 4)，6. 44 (d,J= 2. 4Hz, 1H,Ar-H-5)，6. 49 (d,J= 2. 4Hz,IH,Ar-H-7)，6.88(d,J=8.OHz, 2H,Ar-H-2，，6，），7. 05 (d,J= 7. 2Hz,IH, =CH-3)。 W47] 实施例7
[0048] 2-(3,4-二甲氧基苯甲基）-6-甲氧基-8-径基-1-异哇嘟酬（编号C7)的合成 W例 2-化4-二甲氧基苯甲基）-6，8-二甲氧基-1-异哇嘟酬的合成同C1，用6，8-二甲 氧基-2护1-异哇嘟酬代替6-甲氧基-2护1-异哇嘟酬，3,4-二甲氧基苄基氯代替4-甲氧基 苯甲基氯。将2-化4-二甲氧基苯甲基）-6,8-二甲氧基-1-异哇嘟酬化07g，0. 20mmol) 溶解于干燥的DMF中巧ml),加入一水合氯化裡（0.lOg),混合物于氮气保护下回流4h。停 止加热，待混合物冷却至室溫，缓慢倾入30ml水中，有灰白色固体析出，静置过夜。抽滤，用 水洗涂固体S次，烘干，粗产品经柱色谱纯化（硅胶150-200目，洗脱剂：乙酸乙醋：石油酸 =5 :l，v/v)。两步产率：57.31%。古醒1?(4001化，〔0(：13):5 3.88(3，細，-0邸3)，3.90(8 ，6H, -0邸3)，5. 09 (S, 2H,-邸2-)，6. 41 化J= 3. 3Hz, 1H,Ar-H-7)，6. 43 化J= 7.細Z, 1H,-CH =4)，6.51 化J= 3. 3Hz, 1H,Ar-H-2，），6.86 (m, 2H,Ar-H-5，，6，），6.89(S,1H,Ar-H-5)，6.9 8 化J= 7.細z,IH, =CH-3)，13. 03 (s,IH,Ar-OH)。
[0050] 实施例8
[0051] 2-[3-甲氧基-4-(4-氣节氧基）苯甲基]-6-甲氧基-1-异哇嘟酬（编号C8)的 合成 W巧同化合物Cl的合成。用3-甲氧基-4-(4-氣节氧基）苄基氯代替4-甲 氧基苯甲基氯。产率：53. 24 %。电NMR(400MHz，CDCI3) : 5 3.88(S, 3H, -0邸3)，3. 92 (S, 3H, -0細3)，5. 13 (S, 2H, -CH厂），5. 15 (S, 2H, -CH厂），6. 41 (d,J=8.OHz, 1H,Ar-H -4)，6.81(s，2H，Ar-H-5,，6,），6.87(d,J= 2.4Hz，Ar-H-2,），6. 93(s,lH，Ar-H-5)，7 .01(d，J= 8.4Hz，lH，Ar-H-7)，7. 08(d，J=8. 0Hz，2H，Ar-H-2"，6")，7. 18(t，J= 8.OHz, 2H,Ar-H-3，，，5")，7. 33 (d,J=8.OHz,IH,Ar-H-3)，8. 39 (d,J=8. 4Hz,IH,Ar-H-8)。
[0053] 2、舒张血管活性的验证
[0054] 雄性SD大鼠（250-300g)，购于西安交通大学动物实验中屯、，C〇2麻醉处死大鼠。 显微镜下分离大鼠肠系膜动脉，剪取约2mm长的血管环段，血管环内穿2根40ym直径的钢 丝，置于微血管肌张力描记仪的37°C恒溫浴槽。槽内加入MCPS液并持续充有化。设定血 管的前负荷为3mN，稳定60min后，浴槽内加入60mmol/L r测试血管活性，两次血管环最大 张力差值须小于10%。加入一定浓度的目标化合物DMS0溶液5 y 1，用Ubchart 7. 2软件 记录所需数据。用下式计算舒张率： 阳0W]舒张率=[(药前收缩幅度-药后收缩幅度）/药前收缩幅度]X 100%
[0056] 合成化合物对大鼠肠系膜动脉的最大舒张率（RmJ及产生50最大舒张所需浓度 的负对数值（PECJ见表1。
[0057] 表1.合成化合物对大鼠肠系膜动脉的舒张作用（J+S，n=6)
[0058]
[0059] 结果说明，本发明提供的化合物C1-C8对大鼠肠系膜动脉有明显的舒张作用，化 合物C4和巧的活性与阳性药法舒地尔相当。
[0060] 3、体内降压活性的验证 阳06U 药物：化合物C4,C5 ;阳性药：尼群地平。
[0062] 药物的配制：化合物C4,巧或尼群地平分别用DMS0溶解后，再用阳G400和水稀释 到2mg/mU配制成溶液。
[0063] 动物：自发性高血压大鼠，雄性（235-265g)，购自北京维通利华实验动物技术有 限公司。
[0064] 方法：打开BP-6动物无创血压测试仪，调节测试箱溫度为37°C。待达到设定溫度 后，将大鼠装入鼠笼，整体放入测试箱内，鼠尾穿过脉搏探测器。稳定10~15分钟使尾动 脉充分扩张，测试信号平稳后，加压测试，读出收缩压。重复3~5次，取平均值，即为给药 前血压。取出大鼠，按相应的剂量灌胃，再放进无创血压测试仪中，待测试信号平稳后，加压 测试，读出收缩压（SD巧和舒张压值BP)。给药后Ih或化时间点分别测试3次，取均值，即 为给药后SDP和DBP。实验结果见表2。 W65] 表2.化合物C4和巧对自发性高血压大鼠血压的影响（？二、n= 6)
[0066]
[0067]adms〇:PEG400:H2〇=1:6. 5:2. 5巧血/kg) ;b尼群地平在比时的降压作用。 W側表2的数据说明，化合物C4和巧对自发性高血压大鼠具有明显的降血压作用，其 化时的降压作用于尼群地平比时相当。
[0069] 由于该类化合物可明显降低SD大鼠的收缩压，则该类化合物可应用于抗高血压 的药物中的制备。
[0070] 进而可应用于治疗由高血压所引起的屯、血管疾病，所W可应用于治疗屯、血管疾病 的药物的制备。
[0071] 本发明设及的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物在制备屯、血管药物中的应用，运些应 用可W是胶囊剂、口服液或颗粒剂或注射剂。运些制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制 成，其中有效成分的含量为1-lOOmg，优选的含量为5-50mg。
[0072] 本发明设及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂 等，如葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙締化咯烧酬、交联聚乙締化咯烧酬、淀粉、果胶、环糊精、± 溫-80、聚乙締醇、硬脂酸儀、滑石粉等。
【主权项】
1. 2-苄基-I-异哇嘟酬类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：式中，Ri为径基或甲氧基；R2为甲氧基或节氧基，为一取代、二取代或=取代。2. -种2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物的合成方法，其特征在于，在氨化钢存在下，取 代的1-异哇嘟酬与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应，生成2-苄基-1-异哇嘟酬类化合 物； 所述取代的苄基氯为4-甲氧基苄基氯、3, 4-二甲氧基苄基氯或3, 4, 5-S甲氧基苄基 氯。3. 根据权利要求2所述的一种2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物的合成方法，其特征在 于，1-异哇嘟酬与取代的苄基氯的摩尔比为1 :1. 2 ;氨化钢与1-异哇嘟酬的摩尔比为1 : 1. 2 ; 1摩尔1-异哇嘟酬加入化干燥的DMF。4. 权利要求1所述的2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物在制备治疗屯、血管疾病药物中的 应用。5. 如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物为舒张血管及降压的药物。6. 如权利要求4所述的应用，其特征在于，在2-苄基-1-异哇嘟酬类化合物中添加辅 料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有10~50mg2-苄基-1-异哇 嘟酬类化合物。7. 如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解 剂中的一种或几种。
【专利摘要】本发明公开了一种2-苄基-1-异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，属于药物合成技术领域。合成路线为：在氢化钠存在下，取代的1-异喹啉酮与取代的苄基氯在干燥的DMF中反应，生成2-苄基-1-异喹啉酮类化合物；所述取代的苄基氯为4-甲氧基苄基氯、3,4-二甲氧基苄基氯或3,4,5-三甲氧基苄基氯。本发明通过离体动脉环张力实验证明2-苄基-1-异喹啉酮类化合物在浓度为10-5mol/L时对SD大鼠肠系膜动脉具有明显舒张作用。给自发性高血压大鼠灌胃给药，证明此类化合物具有明显的降压作用。该类化合物具有制备治疗心血管疾病药物制剂的用途。
【IPC分类】C07D217/24, A61K31/472, A61P9/12, A61P9/08, A61P9/00
【公开号】CN105198810
【申请号】CN201510419149
【发明人】曹永孝, 康博瑞, 张三奇, 李森, 曹蕾, 刘静, 耿庆光
【申请人】西安交通大学
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年7月16日