-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65~70°C，选用420ml甲醇作为溶剂， 回流温度下精制得到纯化的（S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，回流温度为70°C。
[0021] 化合物（S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨 基异吲哚啉-1，3-二酮的具体制备方法为：选用480 ml甲苯为溶剂，48ml醋酸为催化剂，将 纯化后的24g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与12g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2~3h， 得到24g化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨 基异吲哚啉-1，3-二酮，回流温度为120°C。
[0022] 高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将24g化合物（S)-2-[l_(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮放入溶剂中， 在50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，溶剂为96ml丙酮和192ml乙醇的混合物。
[0023] 本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99. 6%。
[0024] 实施例3 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，将化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物 (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨 酸盐，纯化后的化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下 反应生成得到化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰 基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿 普斯特。
[0025] 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65~70°C，选用350ml的甲醇作为溶 剂的条件下，将50g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺 与19g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到50g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧 基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
[0026] 化合物（S)-2_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙 酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65~70°C，选用320ml甲醇作为溶剂， 回流温度下精制得到纯化的（S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，回流温度为67°C。
[0027] 化合物（S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨 基异吲哚啉-1，3-二酮的具体制备方法为：选用400 ml甲苯为溶剂，40ml醋酸为催化剂，将 纯化后的20g化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与IOg化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2~3h， 得到20g化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨 基异吲哚啉-1，3-二酮，回流温度为115°C。
[0028] 高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将20g化合物（S)-2-[l_(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮放入溶剂中， 在50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，溶剂为80ml丙酮和159ml乙醇的混合物。
[0029] 本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99. 8%。
[0030] 本发明通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时间，制得阿普斯特粗品，在 经过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶，能够有效抑制阿普斯特合成过程中手性中心的翻转，从 而制得手性纯度高达99. 8%的阿普斯特。
[0031] 上述实施例只是本发明的较佳实施例，并不是对本发明技术方案的限制，只要是 不经过创造性劳动即可在上述实施例的基础上实现的技术方案，均应视为落入本发明专利 的权利保护范围内。
【主权项】
1. 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：将化合 物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲磺酰基)-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮 氨酸成盐反应得到化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合物（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基M-(甲 磺酰基)_乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲 苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物（S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲 磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，通过丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到 立体异构体较纯的阿普斯特。2. 根据权利要求1所述的一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述 化合物（S)-2-( 3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮 氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65~70°C，选用280~420ml的甲醇作为溶剂的 条件下，将40~60g化合物2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺 与16~22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到40~60g化合物（S)-2- (3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。3. 根据权利要求1所述的一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述 化合物（S)-2-( 3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮 氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65~70°C，选用220~420ml甲醇作为溶剂，回 流温度下精制得到纯化的（S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲磺酰基）-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，所述回流温度为65~70°C。4. 根据权利要求1所述的一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述 化合物（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚 啉-1，3-二酮的具体制备方法为：选用320~480ml甲苯为溶剂，32~48ml醋酸为催化剂， 将纯化后的16~24g化合物（S)-2-( 3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲磺酰基)-乙-2-基 胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与8~12g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反 应2~3h，得到16~24g化合物（S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，所述回流温度为110~120°C。5. 根据权利要求1所述的一种制备高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于： 所述高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将16~24g化合物（S)-2-[l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮放入溶剂中，在 50~60°C条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，所述溶剂为64~96ml丙酮和126~192ml 乙醇的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-？N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到？(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。本发明的优点在于：本发明通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时间，并且制得手性纯度高达99.8%的阿普斯特。
【IPC分类】C07D209/48
【公开号】CN105218428
【申请号】CN201510677834
【发明人】黄乐群, 胡丰锦
【申请人】南京美嘉宁逸医药研究开发有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月20日