将描述由化合物[2]制备化合物[1]的步骤。
[016引可W通过使化合物[2]与氯化试剂反应制备化合物[1]。
[0170] 其中符号具有与W上所描述相同的含义。
[0171] 可W根据US7, 569, 518中描述的方法进行反应。
[0172] (制备方法4)
[0173] 将描述由化合物[3]制备化合物[1]的步骤。
[0174] 可W通过将化合物[3]与憐酷氯混合并且将混合物加热来制备化合物[1]。
[0176] 其中符号具有与W上所描述相同的含义。
[0177] 反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例包括控如甲苯和二甲苯，W及面代控如氯仿 和氯苯，并且也可W使用憐酷氯作为溶剂。
[017引反应溫度通常在60至180°C的范围内，并且反应时间通常在1至100小时的范围 内。
[0179] 基于Imol的化合物巧]，憐酷氯的用量是1至20mol并且优选1至5mol的份额。
[0180] 在反应完成之后，例如，将反应混合物与水或碱性水溶液如氨氧化钢的水溶液混 合，并且之后沉淀物通过过滤收集或用有机溶剂萃取，并且对所得的有机层进行如干燥和 浓缩的操作，由此可W将化合物[1]分离。还可W通过柱层析、重结晶等将分离的化合物
[1]进一步纯化。
[0181] (制备方法W
[0182] 将描述由化合物[4A]制备化合物巧A]的步骤。
[0183] 可W通过使化合物[4A]与化合物[引反应来制备化合物巧A]。
[0184]
[0185] 其中符号具有与W上所描述相同的含义。
[0186] 可W根据制备方法1用化合物[4A]代替化合物[4]来制备化合物巧A]。
[0187](制备方法6)
[0188] 将描述由化合物巧A]制备化合物[1]的步骤。
[0189] 可W通过将化合物巧A]与仲胺混合W使得Qi脱保护并且之后将氯化试剂加入至 所得物中来制备化合物[1]。
[0191] 其中符号具有与W上所描述相同的含义。
[0192] 反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例包括控如甲苯和二甲苯，面代控如氯苯，酸如 四氨巧喃、环戊基甲基酸和乙二醇二甲酸，W及它们的混合物。
[0193] 反应溫度通常在20至150°C的范围内，并且反应时间通常在1至100小时的范围 内。
[0194] 仲胺的实例包括链胺如二甲胺、二乙胺和二异丙胺，W及环胺如化咯烧、赃晚、吗 嘟、咪挫和1，2,4-S挫，并且其中，环胺是优选的，并且赃晚和吗嘟是特别优选的。
[0195]基于Imol的化合物巧A]，仲胺的用量是1至2mol并且优选1至1. 2mol的份额。
[0196] 氯化试剂的实例包括憐酷氯、=氯化憐、五氯化憐、光气和它们的混合物，并且憐 酷氯是优选的。
[0197]基于Imol的化合物巧A]，氯化试剂的用量是1至lOmol、优选1至3mol、并且更优 选1至1.Imol的份额。
[0198] 在反应完成之后，例如，将反应混合物与水或碱性水溶液如氨氧化钢的水溶液混 合，并且之后沉淀物通过过滤收集或用有机溶剂萃取，并且对所得的有机层进行如干燥和 浓缩的操作，由此可W将化合物[1]分离。还可W通过柱层析、重结晶等将分离的化合物 [1]进一步纯化。
[0199](参考制备方法1)
[0200]接下来，将描述制备化合物[4]的步骤。
[0201]可W通过保护由式[6]表示的化合物的氮原子来制备化合物[4]:
[0203]其中Y和Ri具有与W上所描述相同的含义，
[0204](在下文中描述为化合物[6])
[0206]其中符号具有与W上所描述相同的含义。
[0207]当制备其中化合物[4]中的Q是Qi的化合物（即，化合物[4A])时，可W通过使 由式[7]表示的化合物与化合物[6]反应来制备化合物[4A]:
[020引Qi-Cl[7]
[0209]其中符号具有与W上所描述相同的含义，
[0210](在下文中描述为化合物[7])。
[0211] 化合物[7]的实例包括甲基横酷氯、乙基横酷氯、丙基横酷氯、叔下基横酷氯、戊 基横酷氯、己基横酷氯、庚基横酷氯、辛基横酷氯、壬基横酷氯、癸基横酷氯、十一烷基横酷 氯、十二烷基横酷氯、异戊基横酷氯、叔己基横酷氯、环丙基横酷氯、环己基横酷氯、环己基 甲基横酷氯、降冰片基横酷氯、金刚烷基横酷氯、甲苯横酷氯、苯基横酷氯、糞基横酷氯、莱 基横酷氯、联苯基横酷氯、蔥基横酷氯、巧基横酷氯、=联苯基横酷氯、联糞基横酷氯、四联 苯基横酷氯、3'，5二苯基联苯基横酷氯、硝基苯基横酷氯、氯苯基横酷氯、茵香基横酷氯、 氯氣苯基横酷氯、二甲氧基苯基横酷氯、和五氣苯基横酷氯。
[0212] 反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例包括酸如四氨巧喃、环戊基甲基酸和乙二醇 二甲酸，控如甲苯和二甲苯，面代控如氯苯，非质子极性溶剂如二甲基甲酯胺、N-甲基化咯 烧-2-酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙腊、丙酬和2-下酬，W及它们的混合物。
[0213]反应通常在碱例如无机碱的存在下进行。碱的实例包括碱金属的氨化物如氨化 钢，碱金属的氨氧化物如氨氧化钢和氨氧化钟，碱金属的碳酸盐如碳酸钟和碳酸钢，有机盐 如S乙胺、化晚、二甲基苯胺和N，N-二甲基氨基化晚值MAP)，W及它们的混合物。
[0214]反应溫度通常在-20至100°C的范围内，并且反应时间通常在1至100小时的范围 内。
[0215] 考虑到成本，基于Imol的化合物[6]，化合物[7]的用量是I至2mol并且优选I 至1. 2mol的份额。
[0216] 基于Imol的化合物[6]，碱的用量是1至IOOmol并且优选1至1. 2mol的份额。
[0217] 在反应完成之后，例如，将反应混合物与水混合或者与盐酸或硫酸混合并且中和， 并且之后用有机溶剂萃取，并且对所得的有机层进行如干燥和浓缩的操作，由此可W将化 合物[4]分离。还可W通过柱层析、重结晶等将分离的化合物[4]进一步纯化。
[021引通过使苄基氯如苄基氯、甲基苄基氯、甲氧基苄基氯、二甲氧基苄基氯或硝基苄基 氯，或苄基漠如苄基漠、甲基苄基漠、甲氧基苄基漠、二甲氧基苄基漠或硝基苄基漠与化合 物[6]反应，可W制备其中Q是苄基（在该苄基中苯环上的至少一个氨原子被选自B组的 原子或基团任选取代）的化合物[4]中的化合物。
[0219] 反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例包括控如甲苯和二甲苯，面代控如氯苯和氯 仿，酸如四氨巧喃、环戊基甲基酸和乙二醇二甲酸，非质子极性溶剂如二甲基甲酯胺、N-甲 基化咯烧-2-酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙腊、丙酬和2-下酬，醇如甲醇，W及它们的混合物。
[0220] 反应通常在碱的存在下进行。碱的实例包括碱金属的氨化物如氨化钢，碱金属的 氨氧化物如氨氧化钢和氨氧化钟，无机盐如碱金属的碳酸盐如碳酸钟和碳酸钢，W及有机 盐如S乙胺、化晚和二甲基苯胺。
[0221] 反应溫度通常在-20°C至溶剂沸点的范围内，并且反应时间通常在1至100小时的 范围内。
[0222]基于Imol的化合物[6]，苄基氯或苄基漠的用量是1至IOmol并且优选1至 1. 2mol的份额。
[0223]基于Imol的化合物[6]，碱的用量是1至IOOmol并且优选1至1. 2mol的份额。
[0224] 在反应完成之后，例如，将反应混合物与水混合或者与盐酸或硫酸混合并且中和， 并且之后用有机溶剂萃取，并且对所得的有机层进行如干燥和浓缩的操作，由此可W将化 合物[6]分离。还可W通过柱层析、重结晶等将分离的化合物[6]进一步纯化。
[022引可W根据已知方法，例如，US2009/156608中描述的方法制备化合物[6]。
[0226](参考制备方法2)
[0227] 接下来，将描述制备化合物[5]的步骤。
[022引可W通过已知方法，例如，通过使由式[引表示的化合物（在下文中描述为化合物 巧])与儀（Mg)或异丙基氯化儀（i-PrMgCl)反应来制备化合物[5]。
[0230] 其中i-Pr表示异丙基，并且Z具有与W上所描述相同的含义。
[0231] 化合物[引可W用于下一步骤，而无需分离和纯化。
[0232] 反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例包括酸如四氨巧喃、环戊基甲基酸和乙二醇 二甲酸，控如甲苯和二甲苯，W及它们的混合物。
[0233] 反应溫度通常在-20至30°C、并且优选0至5°C的范围内，并且反应时间通常在I 至100小时的范围内。
[0234] 基于Imol的化合物巧]，Mg的用量是1至1. Smol并且优选1至1. 05mol的份额。 [023引当在反应中使用Mg时，优选加入1,2-二漠乙烧等作为反应引发剂，并且基于Imol 的化合物巧]，其用量优选为0.0 Ol至0.0 lmol的份额。
[0236] 当在反应中使用Mg时，溶剂优选为酸如四氨巧喃。
[0237] 基于Imol的化合物巧]，所使用的异丙基氯化儀的用量通常在1至1. 5mol的范围 内并且更优选在1至l.〇5mol的范围内。 实施例
[023引在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明，但是本发明不限于运些实施例。
[0239] 在本文中的符号表示W下含义。
[0240]Ms表示甲烧横酷基。
[0241]Ts表示4-甲苯基横酷基。
[0242] 化表示苯基。
[0243] 表示苄基。
[0244]MT邸表示叔下基甲基酸。
[024引THF表示四氨巧喃。
[0246]实施例1
[0248] 在氮气氛下，在(TC混合并揽拌0. 3g的Mg和15血的THF。向混合物中加入0.OSg 的1，2-二漠乙烧在0. 5血的THF中的全部量的溶液和2.Og的1-漠-2,6-二氣苯在10. 0血 的THF中的LSmL的溶液（在下文中描述为化合物（8-1))。在5分钟之后，另外加入2.SmL 的化合物（8-1)的溶液。在将混合物揽拌一会之后，逐滴加入余量的化合物（8-1)的溶液， 并且将混合物在(TC揽拌2小时。将如上制备的2,6-二氣苯基漠化儀的溶液（在下文中描 述为化合物巧-1))转移至维持在〇°C的滴液漏斗。
[0249] 在另一个反应容器中，在0 °C混合并揽拌4.Og的4-甲横酷基-6-甲基-5-苯 基-2-(4-甲苯基横酷基）-2H-化嗦-3-酬（在下文中描述为化合物（4-1))和10.OmL的 THF。在约15分钟内向其中逐滴加入化合物巧-I)的溶液，并且将混合物在(TC进一步揽拌 6小时。将反应混合物恢复至室溫，并且之后加入10%盐酸和己烧。将混合物剧烈揽拌并且 之后过滤。将滤纸上的物质依次用水、MT邸和己烧洗涂，并且将滤纸上的物质在50°C在减 压下干燥，W获得4.Og(收率92% )的作为白色固体的4- (2,6-二氣苯基）-6-甲基-5-苯 基-2-(4-甲苯基横酷基）-2H-化嗦-3-酬（在下文中描述为化合物（3-1))。
[0250]化合物（3-1)
[0巧^iH-NMR(CDCl3,TM巧 5 (卵m) :8. 12(2H，d，J= 8. 3Hz) ,7. 36(2H，d，J= 8.IHz)， 7. 29-7. 24(3H，m)，7. 19-7. m)，7. 07-7. 03(2H，m)，6. 70(2H，dd，J= 8. 3,7. 3Hz)， 2. 45(3H，s)，2. 23(3H，s)。
[0巧2] 实施例2
[0254]实验I:在0°C在氮气氛下揽拌105mg的化合物（8-1)在I. 0血的THF中的溶液，加 入0. 3血的2M异丙基氯化儀-THF的溶液，并且将混合物在相同溫度揽拌1小时W制备2， 6-二氣苯基氯化儀（在下文中描述为化合物巧-2))的溶液，并且之后将溶液维持在0°C。 [0巧引实验2 :在(TC在氮气氛下揽拌105mg的化合物（8-1)在1. 0