基）甲基]环己 基}乙酸的游离体16.lkg(19. 8mol)在氩气氛下溶解于乙酸异丙酯（124kg)，加热到40~ 50°C。接着，在所得到的溶液中，滴加6. 3%盐酸/乙酸异丙酯溶液15. 0kg(盐酸25. 98mol) 后，升温到65~75°C。在所得到的溶液中，在上述温度加入根据上述1-1工序2记载的方 法得到的（S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5_双（三氟甲基）苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰 基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]环 己基}乙酸盐酸盐的结晶25g作为晶种，再滴加6. 3%盐酸/乙酸异丙酯溶液7. 0kg(盐酸 12. 08mol)，搅拌7小时。然后，用3小时冷却到45~55°C，进一步用4小时冷却到15~ 25°C，在上述温度进一步搅拌16小时。滤取析出的结晶后，用乙酸异丙酯（32.4kg)清洗， 在40~50°(：减压干燥12小时，得到（5)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双（三氟甲基）苯 基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基）乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯 基}(乙基）氨基）甲基]环己基}乙酸盐酸盐的结晶15. 35kg(收率91 % )。
[0139] 此外，根据元素分析的结果可知，所得到的盐酸盐为1盐酸盐。
[0140] 元素分析结果：
[0141]计算值（以1盐酸盐计）：C 50. 91%、Η 4.98%、N 6.60%、C1 4. 17%
[0142]实测值：C50. 82%、Η4· 98%、Ν6· 56%、Cl4· 15%
[0143] ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ：〇. 72-〇. 92 (7Η, m), 1. 29 (1Η, m), 1. 49 (3Η, d ，J = 6·8Ηζ) ,1.62-1. 70 (5H，m), 2.02 (2H，d，J = 6·6Ηζ), 2.71 (lH，m), 2.80-2. 90 (3 H, m), 3. 07(3H,s),3. 62(2H,t,J=5. 5Hz),4. 40 (2H,t,J=5. 7Hz),4. 65 (1H, d, J= 16. 4Hz),4. 78 (1H, d, J=17. 1Hz),6. 23 (1H, q, J=6. 8Hz),7. 09 (1H,s),7. 29 (1H, d, J= 8. 0Hz), 7. 45 (1H,d, J =7. 8Hz), 7. 83 (2H,s), 7. 94 (1H,s), 8. 35 (2H,s).
[0144] 1-4 :啼啶化合物⑴盐酸盐的结晶的物性评价
[0145] 关于上述1-3中得到的结晶，如下所述进行粉末X射线衍射测定和热分析测定。
[0146] <粉末X射线衍射测定>
[0147] 对于上述1-3中得到的结晶进行了粉末X射线衍射的测定。就粉末X射线衍射的 测定而言，将粉碎后的结晶样品填充到X射线衍射用硅无反射试样板的试样保持部分，在 以下的条件下进行。
[0148]粉末X射线衍射测定装置：RINT-UltimalV-Protectus((株）Rigaku制）
[0149] X射线种类：铜Κα线（χ=1.54Α)
[0150] 衍射角2Θ的扫描范围：3. 00°~40. 00°
[0151] 采样宽度：0.02。
[0152] 扫描速度：2.00° /分钟
[0153] 将所得到的衍射图谱表示于图1。其中，图1中，纵轴表示衍射强度（计数/秒 (cps))，横轴表示衍射角2 Θ(° )。
[0154]另外，对于相对强度为30以上的主要的峰，将衍射角2θ、半峰宽度、d值、强度和 相对强度表不于表7。
[0155] 从图1和表7可知在14·0±0·2°附近、18·3±0·2°附近、20. 1±0.2°附近、 20·5±0·2° 附近、2L3±0.2° 附近、2L8±0.2° 附近、23·3±0·2° 附近和 24·0±0·2° 附近的衍射角（2Θ)具有主要的峰。
[0156] 另外，可知在18.3±0.2°附近和20.5±0.2°附近的衍射角（2Θ)、特别是 20. 5±0. 2°附近的衍射角（2Θ)具有强度强的峰。
[0157] [表 7]
[0158]
[0159] <热分析测足>
[0160] 对实施例1-3中得到的结晶进行热分析测定。热分析测定如下进行：在热分析用 错盘中精确秤量样品约5mg，作为基准物质，使用Α1203，在氮气氛下（150mL/min)，升温速度 设为l〇°C/分钟，使用热分析装置ThermoPlus2系统（Rigaku公司制），通过差示热分析 法（DTA)和热质量测定法（TG)进行。
[0161] 热分析测定的结果表示于图2。其中，图2中，对于DTA曲线，纵轴表示热电偶的热 电动势（μV)，对于TG曲线，纵轴表示质量变化（mg)，横轴表示温度（°C)。
[0162] 从图2可见，嘧啶化合物（1)盐酸盐的结晶在差示热分析（DTA)中在162±5°C附 近（详细而言，为161. 6°C)具有吸热峰。从以上的热分析测定结果可以认为嘧啶化合物 (1)盐酸盐的结晶在约162±5°C附近具有熔点。
[0163] [试验例2]热稳定性试验
[0164] 将试验化合物放入玻璃瓶，在80 °C、100°C或120 °C的温度条件下保存一定期间 后，测定该试验化合物中的嘧啶化合物（1)的残存率（％ )。
[0165] 就残存率而言，使用高效液相色谱，作为峰面积百分率测定试验化合物所含的嘧 啶化合物（1)的比例。此外，在利用高效液相色谱的测定中，作为色谱柱使用0DS柱，作为 溶剂混合使用〇. 1 %TFA水溶液和0. 1 %TFA乙腈溶液这2种溶液，检测波长设为242nm。
[0166] 通过所得到的嘧啶化合物（1)的面积百分率，按照以下的计算式算出残存率。
[0167] 残存率（％)=保存后的嘧啶化合物（1)的面积百分率/保存前的嘧啶化合物（1) 的面积百分率X100
[0168] 此外，作为试验化合物，使用实施例1-3中得到的结晶（嘧啶化合物（1)盐酸盐的 结晶）和嘧啶化合物（1)的游离体。
[0169] 结果表不于表8。
[0170] [表 8]
[0171]
[0172] 从表8记载的试验结果可知，嘧啶化合物（1)盐酸盐的结晶的热稳定性优异。
[0173] 工业上的可利用性
[0174] 根据本发明，能够以高纯度且均质、适于制造品质优异的医药品的形态提供对脂 质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的嘧啶化合物（1)，因此，例如能够在医药品产 业等中利用。
【主权项】
1. (S)-反式-{4-[({2-[({l-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基） 乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]环己基} 乙酸盐酸盐。2. 如权利要求1所述的盐，其特征在于： 盐酸盐为1盐酸盐。3. (S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5_双（三氟甲基）苯基]乙基} {5-[2-(甲基磺酰基） 乙氧基]嘧啶-2-基}氨基）甲基]-4-(三氟甲基）苯基}(乙基）氨基）甲基]环己基} 乙酸盐酸盐的结晶。4. 如权利要求3所述的结晶，其特征在于： 盐酸盐为1盐酸盐。5. 如权利要求3或4所述的结晶，其特征在于： 由铜Ka线的照射得到的粉末X射线衍射图谱在选自14.0±0.2°附近、18.3±0.2° 附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、 23. 3±0. 2°附近和24. O±0. 2°附近中的1个以上的衍射角（2 0 )具有峰。6. -种医药组合物，其特征在于： 含有权利要求1~5中任一项所述的化合物和制药上可接受的载体。7. -种医药组合物的制造方法，其特征在于： 包括将权利要求1~5中任一项所述的化合物与制药上可接受的载体混合的工序。8. 权利要求1~5中任一项所述的化合物在医药组合物的制造中的使用。9. 权利要求1~5中任一项所述的化合物作为医药组合物的制造原料的使用。10. 如权利要求1~5中任一项所述的化合物，其特征在于： 其用于医药组合物的制造。11. 如权利要求1~5中任一项所述的化合物，其特征在于： 其用作医药组合物的制造原料。
【专利摘要】本发明的课题在于提供对脂质代谢异常等的疾病的预防和/或治疗有用的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸的新形态。(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]环己基}乙酸盐酸盐。
【IPC分类】C07D239/47, A61K31/505, A61P3/06
【公开号】CN105246877
【申请号】CN201480030617
【发明人】山崎浩市, 松田健之介, 日下部太一, 扇谷忠明, 涩谷公幸
【申请人】兴和株式会社
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2014年5月30日
【公告号】EP3006430A1, US20160031827, WO2014192903A1