一种制备氯氮卓的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，设及一种制备氯氮卓的新方法。
【背景技术】
[0002] 氯氮卓，又名：利眠宁，英文名称：化lordiazepoxide，化学名称：7-氯-2-甲氨 基-5-苯基-3H-1, 4-苯并二氮卓-4-氧化物。化学结构为：
[0003] 氯氮卓具有镇静、弱安定、肌肉松弛、抗惊厥作用，常用于治疗焦虑性和强迫性神 经官能症、療病、神经衰弱患者的失眠及情绪烦躁高血压头疼等。此外还可用于乙醇中毒及 疫李巧日破伤风各种脑膜炎所致的抽摇发作)，与抗癒痛药合用，可抑制癒痛大发作，对小发 作也有效。偶尔作为麻醉前用药W减少焦虑和紧张。酌用于治疗家族性、老年性和特发性 动作性震颤。本品能加强吩嚷嗦类安定剂巧日氯丙嗦）和单胺氧化酶抑制剂巧日优降宁）的 作用与吩嚷嗦类、己比妥类、酒精等合用时，有加强中枢抑制的危险。哺乳期妇女及孕妇应 忌用，尤其是妊娠开始3个月及分娩前3个月。
[0004] 氯氮卓的制备一般是W2-氨基-5-氯二苯甲酬为原料，与盐酸径胺在乙醇中反 应，得到2-氨基-5-氯二苯甲酬朽；与氯乙酷氯反应，得到2-氯乙酷氨基-5-氯二苯甲酬 月亏；然后闭环反应得到2-氯甲基-4-苯基-6-氯哇挫嘟-3-氧化物；最后与一甲胺反应，得 到氯氮卓。反应方程式如下：
[00化]文献【US2893992】、【JournalofOrganicQiemistry(1961), 26, 1111-18】、【利 眠宁工艺革新，医药工业，1973 年Ol期，46-47】、【AnnalesF*ha;rmaceutiquesRrancaises, 1986, 43(4), 321-8】和【ArchivderF^harmazie(Weinheim,Germany), 1994, 327(2), 77-84】等报道了上述合成方法。
[0006] 上述氯氮卓的合成方法存在的问题：（1)第一步，与盐酸径胺目亏化反应，后处理复 杂，中和时，产生大量气体，容易发生溢料。产品含有胶状物，含量低，色泽差，收率低。（2) 第二步酷化反应，使用第一类溶剂(药品生产中应避免使用的溶剂）苯；反应使用氯乙酷氯， 要求忌水，水分过高直接影响质量和收率，如果操作不当也可能导致危险事故。氯乙酷氯极 易吸收空气中的水分生产氯乙酸，致使含量降低，影响产品收率和质量。（3)第=步环合反 应，反应粗品需要进行减压蒸馈，能耗高。
[0007] 因此，开发氯氮卓的制备方法，优化合成工艺，减少副反应的发生，提高产品质量 和收率，降低成本，对于工业化生产具有重要的意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种制备氯氮卓的新方法。与现有 的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件溫和，收率高；后处理过程简单，产物 纯度高，环境污染小，适于工业化生产等优点。
[0009] 为达上述目的，本发明提供W下技术方案： 一种制备氯氮卓的新方法，7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1, 4-苯并二氮杂 卓-2-酬-4-氧化物（II)，在乙酸和无水硫酸儀存在下，与一甲胺的小分子脂肪醇溶液反 应，制备氯氮卓（I)，反应方程式如下：
[0010] 一种制备氯氮卓的新方法，式（II)制备式（I)的反应中，所述的一甲胺的小分子 脂肪醇溶液是一甲胺的甲醇溶液或一甲胺的乙醇溶液。
[0011] 一种制备氯氮卓的新方法，式（II)制备式（I)的反应中，所述的一甲胺的甲醇溶 液，其浓度为一甲胺的质量百分比浓度是30~40%，一甲胺的甲醇溶液与式（II)的重量用 量的比例为1 :1~2 :1。
[0012] 一种制备氯氮卓的新方法，式（II)制备式（I)的反应中，所述的一甲胺的乙醇溶 液，其浓度为一甲胺的质量百分比浓度是30~40%，一甲胺的乙醇溶液与式（II)的重量用 量的比例为1 :1~2 :1。
[0013] 一种制备氯氮卓的新方法，式（II)制备式（I)的反应中，所述的乙酸的体积用量 与式（II)重量用量的比例为0. 05 :1~0.I:1。
[0014] 一种制备氯氮卓的新方法，式（II)制备式（I)的反应中，所述的无水硫酸儀与式 (II)的重量用量的比例为0. 07 :1~0. 1 :1。
[0015] 本发明与现有技术相比具有如下优点： 1)采用乙酸和无水硫酸儀为催化剂，提高了反应的收率，降低了成本。
[0016] 2)制备方法简便，反应条件溫和，过程容易控制，原料转化率高。
[0017] 3)反应副产物为水，产物易于分离纯化，可W得到纯度较高的终产物，收率高，污 染小，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0018] W下用实例对本发明做举例说明，运些实例旨在帮助了解本发明的技术方法。但 应理解，运些实例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0019] 实施例1 : 在反应瓶中依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酬-4-氧 化物286. 7g、乙酸14. 4mU无水硫酸儀24g和甲醇600血，降溫至10~15°C，揽拌下缓慢滴 加质量百分比浓度为35%的一甲胺的甲醇溶液430.Ig,控制反应溫度在25°CW下。滴加完 毕后，保溫20~25°C，继续揽拌5小时。降溫至5~10°C，保溫揽拌析晶1小时，过滤，甲 醇洗涂滤饼，滤干，滤饼加水打浆，过滤，洗涂至中性，得到氯氮卓粗品。烘干后，加入活性炭 和乙醇，加热溶解脱色，滤液冷却析晶，得到氯氮卓244. 2g，收率81. 5%，HPLC纯度99. 4%。
[0020] 实施例2 : 在反应瓶中依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酬-4-氧 化物286. 7g、乙酸28. 6血，无水硫酸儀20g和甲醇500血，降溫至10~15°C，揽拌下缓慢滴 加质量百分比浓度为30%的一甲胺的甲醇溶液573. 4g，控制反应溫度在25°CW下。滴加完 毕后，保溫20~25°C，继续揽拌6小时。降溫至5~10°C，保溫揽拌析晶1小时，过滤，甲 醇洗涂滤饼，滤干，滤饼加水打浆，过滤，洗涂至中性，得到氯氮卓粗品。烘干后，加入活性炭 和乙醇，加热溶解脱色，滤液冷却析晶，得到氯氮卓251. 4g，收率83. 9%，HPLC纯度99. 6%。 阳OW 实施例3: 在反应瓶中依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酬-4-氧 化物286. 7g、乙酸21. 5血，无水硫酸儀28. 6g和甲醇550血，降溫至10~15°C，揽拌下缓慢 滴加质量百分比浓度为40%的一甲胺的甲醇溶液286. 7g，控制反应溫度在25°CW下。滴加 完毕后，保溫20~25°C，继续揽拌6. 5小时。降溫至5~10°C，保溫揽拌析晶1小时，过滤， 甲醇洗涂滤饼，滤干，滤饼加水打浆，过滤，洗涂至中性，得到氯氮卓粗品。烘干后，加入活性 炭和乙醇，加热溶解脱色，滤液冷却析晶，得到氯氮卓248. 3g，收率82. 8%，HPLC纯度99. 3%。 阳02引 实施例4 : 在反应瓶中依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酬-4-氧 化物286. 7g、乙酸14. 4mU无水硫酸儀28. 6g和乙醇500血，降溫至10~15°C，揽拌下缓慢 滴加质量百分比浓度为30%的一甲胺的乙醇溶液573. 4g，控制反应溫度在25°CW下。滴加 完毕后，保溫20~25°C，继续揽拌5. 5小时。降溫至5~10°C，保溫揽拌析晶1小时，过滤， 乙醇洗涂滤饼，滤干，滤饼加水打浆，过滤，洗涂至中性，得到氯氮卓粗品。烘干后，加入活性 炭和乙醇，加热溶解脱色，滤液冷却析晶，得到氯氮卓256.Ig，收率85. 4%，HPLC纯度99. 5%。 阳02引 实施例5 : 在反应瓶中依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酬-4-氧 化物286. 7g、乙酸28. 7血，无水硫酸儀20.Og和乙醇600血，降溫至10~15°C，揽拌下缓慢 滴加质量百分比浓度为33%的一甲胺的乙醇溶液480. 7g，控制反应溫度在25°CW下。滴加 完毕后，保溫20~25°C，继续揽拌5. 5小时。降溫至5~10°C，保溫揽拌析晶1小时，过滤， 乙醇洗涂滤饼，滤干，滤饼加水打浆，过滤，洗涂至中性，得到氯氮卓粗品。烘干后，加入活性 炭和乙醇，加热溶解脱色，滤液冷却析晶，得到氯氮卓250.Ig,收率83. 4%，HPLC纯度99. 7%。 [0024]实施例6 : 在反应瓶中依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氨-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酬-4-氧 化物286. 7g、乙酸22. 3血，无水硫酸儀24. 5g和乙醇550血，降溫至10~15°C，揽拌下缓慢 滴加质量百分比浓度为40%-甲胺的乙醇溶液286. 7g，控制反应溫度在25°CW下。滴加完 毕后，保溫20~25°C，继续揽拌6小时。降溫至5~10°C，保溫揽拌析晶1小时，过滤，乙 醇洗涂滤饼，滤干，滤饼加水打浆，过滤，洗涂至中性，得到氯氮卓粗品。烘干后，加入活性炭 和乙醇，加热溶解脱色，滤液冷却析晶，得到氯氮卓247. 6g，收率82. 6%，HPLC纯度99. 4%。
【主权项】
1. 一种制备氯氣卓的新方法，其特征在于：7_氯_5_苯基-1，3-二氢4-苯并 二氮杂卓-2-酮-4-氧化物（II )，在乙酸和无水硫酸镁存在下，与一甲胺的小分子脂肪醇溶 液反应，制备氯氮卓（I )，反应方程式如下：2. 如权利要求1所述的一种制备氯氮卓的新方法，其特征在于：式（II)制备式（I )的 反应中，所述的一甲胺的小分子脂肪醇溶液是一甲胺的甲醇溶液或一甲胺的乙醇溶液。3. 如权利要求2所述的一种制备氯氮卓的新方法，其特征在于：式（II)制备式（I )的 反应中，所述的一甲胺的甲醇溶液，其浓度为一甲胺的质量百分比浓度是30~40%，一甲胺 的甲醇溶液与式（Π )的重量用量的比例为1 :1~2 :1。4. 如权利要求2所述的一种制备氯氮卓的新方法，其特征在于：式（II)制备式（I )的 反应中，所述的一甲胺的乙醇溶液，其浓度为一甲胺的质量百分比浓度是30~40%，一甲胺 的乙醇溶液与式（II)的重量用量的比例为1 :1~2 :1。5. 如权利要求1所述的一种制备氯氮卓的新方法，其特征在于：式（II)制备式（I )的 反应中，所述的乙酸的体积用量与式（II)重量用量的比例为0. 05 :1~0. 1 :1。6. 如权利要求1所述的一种制备氯氮卓的新方法，其特征在于：式（II)制备式（I )的 反应中，所述的无水硫酸镁与式（II)的重量用量的比例为0.07 :1~0. 1 :1。
【专利摘要】本发明公开一种制备氯氮卓的新方法，包括如下步骤：7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，在乙酸和无水硫酸镁存在下，与一甲胺的小分子脂肪醇溶液反应，制备氯氮卓。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，收率高；后处理过程简单，产物纯度高，环境污染小，适于工业化生产等优点。
【IPC分类】C07D243/20
【公开号】CN105272927
【申请号】CN201510787661
【发明人】冯旋, 付林, 代先朋, 赵成安
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月17日