反应结束后，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涂，收集滤饼。 将所得的固体用IL水溶解，用盐酸调节抑至中性，有固体析出，分离固体并充分干燥后 即得39. 3g2, 4,6-S径基-5-乙酷氨基喀晚（IVa)，直接进行下一步反应。ESI-MSm/ z:186[]\W1]+;1HNMR(400MHz，D2〇)5 2.13(s，3H)。 W44] 实施例22, 4,6-立径基-5-苯甲酯氨基喀晚（IVb)的合成 W45] 室溫下将6. 43g苯甲酯氨基丙二酸二乙醋（III)、2. 9g尿素、7. 7g乙醇钢与75mL 乙醇相互混合，回流反应13小时。反应结束后，减压除去溶剂，加入IOOmL水。用盐酸调 节抑至中性，水溶液用200mL氯仿萃取，重复3次，合并氯仿层。经干燥后除去溶剂，得5g 含2, 4,6-S径基-5-苯甲酯氨基喀晚（IVb)的油状物，直接进行下一步反应。ESI-MSm/ z:248D\M]+。
[0046] 实施例3 2, 4,6-S氯-5-氨基喀晚（V)的合成
[0047] 将实施例一中所得的化合物（IVa)粗品33.0g、21.2g化晚与500血甲苯相互混 合，随后加入62.2g=氯氧憐，加热回流反应2地。反应结束后，浓缩除去溶剂及大部分剩余 的=氯氧憐。残余液倒入冰水中，用500血乙酸乙醋分两次萃取。有机相合并后，用SOOmL 饱和碳酸氨钢溶液洗涂一次。有机相干燥，浓缩得35.Ig包含2, 4,6-=氯-5-氨基喀晚 (V)的油状物。ESI-MSm/z:199[M+H]\ 柳4引实施例4 2, 4,6-立氯-5-氨基喀晚（V)的合成 W例将实施例二中所得的化合物（IVb)粗品5. 0g、3. 5gS乙胺与80血甲苯相互混 合，随后加入7.OgS氯氧憐，加热回流反应2地。反应结束后，浓缩除去溶剂及大部分剩余 的；氯氧憐。残余液倒入冰水中，用100血乙酸乙醋分两次萃取。有机相合并后，用50血 饱和碳酸氨钢溶液洗涂一次。有机相干燥，浓缩即得3. 9g包含2, 4,6-=氯-5-氨基喀晚 (V)的油状物，直接投入下一步反应。
[0050] 实施例5 4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)的合成
[0051] 室溫下将实施例S中的包含化合物（V)的油状物28. 5g、l.Sg氯化儀，5.Sg双 (二苯基麟）乙烧、21g舰化钢W及Sg化OH混合在500血甲苯中，惰性气体保护下，缓慢 加入IOg丙硫醇，并揽拌24h。反应结束后，加入SOOmL水萃取分离得甲苯层。甲苯层用无 水硫酸钢干燥后，除去溶剂得油状物。在油状物中加入150mL异丙酸，50°C下揽拌化，慢 慢冷却至-10度，抽滤得21. 2g4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。ESI-MSm/ Z: 239 [M+田古NMR(400MHz,CDCls) 5 1.03 扣J= 7.2Hz, 3H), 1.70-1. 78 (m，2H)，3.J =7.0Hz, 2H) ,4.20 (s，2H)。
[0052] 实施例64,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)的合成
[0053] 室溫下将实施例四中的包含化合物（V)的油状物lg、0.1 g舰化亚铜，0.Ig 2,2'-联化晚、0. 16g四下基漠化锭W及Ig化晚混合在20血N，N-二甲基甲酯胺中，惰性气 体保护下，缓慢加入0. 3g丙硫醇，并揽拌2地。反应结束后，加入30mL水化及50mL甲苯萃 取分离得甲苯层。甲苯层用无水硫酸钢干燥后，除去溶剂得油状物。该油状物通过柱层析 分罔得〇.42g 4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)。
[0054] 本领域技术人员可知，本发明的技术方案在下述参数范围内变化时，仍能得到与 上述实施例相同过相近的技术效果： 阳化日]一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚的方法，其结构是如下：
[0056]
[0057] 包含如下步骤：
阳化引 （a)取代氨基丙二酸二乙醋（III)与尿素缩合生成2, 4,6-S径基-5-取代氨基喀 晚（IV)，
[0059]
柳6〇] 化）化合物（IV)经氯代后生成2, 4,6-立氯-5-氨基喀晚（V)，
[0061]
[0062](C)化合物（V)与丙硫醇反应生成4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚（I)，
[0063]
[0064] 式中，R为氨、烷基幾基、芳基幾基或烷氧基幾基，其中烷基幾基选自乙酷基、丙 酷基；芳基幾基选自苯甲酯基、对硝基苯甲酯基；烷氧基幾基选自叔下氧基幾基、节氧基幾 基。
[0065] 所述步骤（a)的反应是在碱性条件下进行的，所使用的碱选自：氨氧化钢、氨氧化 钟、碳酸钢、碳酸钟、氨化钢、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钢。
[0066] 所述步骤（a)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自四氨巧喃、丙酬、 甲基下酬、二氯甲烧、氯仿、甲苯、乙腊、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺。
[0067] 所述步骤化）的反应需要使用氯代试剂，所用的氯代试剂选自=氯氧憐、=氯化 憐、五氯化憐、二氯化讽。
[0068] 所述步骤化）的反应是在碱作用下进行的，所用的碱选自：二异丙基乙基胺、 N，N-二甲基苯胺、S乙胺、化晚。
[0069] 所述步骤（C)的反应是在碱作用下进行的，所用的碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、碳 酸钢、碳酸钟、甲醇钢、乙醇钢、叔下醇钢、=乙胺、二异丙基乙基胺、化晚。
[0070] 所述步骤（C)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自二氯甲烧、氯仿、 四氨巧喃、甲苯、氯代苯、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、N-甲基化咯烧酬、水。
[0071] 所述步骤（C)的反应是在过渡金属催化剂作用下进行的，所用的过渡金属催化剂 选自舰化亚铜、舰化铜、漠化亚铜、漠化铜、漠化儀、氯化儀、氯化钮、醋酸钮。
[0072] 所述步骤（C)的反应需要加入配体使催化剂稳定，所用的配体选自2, 2'-联化晚 (Mpy)、脯氨酸、S苯基麟、S正下基麟、双（二苯基麟）甲烧（化pm)、双（二苯基麟）乙 烧（化pe)、1，3-双（二苯基麟）丙烷（化PP)、1，4-双（二苯基麟）下烧（化Pb)、1，1' -双 (二苯基麟）二茂铁（化pf)。
[0073] 所述步骤（C)的反应需要使用添加剂，所选用的添加剂选自四烷基氯化锭、四烧 基漠化锭、四烷基氣化锭、四烷基舰化锭、四烷基硫酸氨锭、四烷基氨氧化锭、舰化钢、漠化 钢，烷基选自：乙基、丙基、了基。
【主权项】
1. 一种合成4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基啼啶的方法，其结构是如下：其特征在于：包含如下步骤： (a) 取代氨基丙二酸二乙酯（III)与尿素缩合生成2, 4, 6-三羟基-5-取代氨基嘧啶 (IV)，(b) 化合物（IV)经氯代后生成2, 4, 6-三氯-5-氨基嘧啶（V)，(c) 化合物（V)与丙硫醇反应生成4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基嘧啶（I)，式中，R为氣、烷基幾基、芳基幾基或烷氧基幾基，其中烷基幾基选自乙醜基、丙醜基； 芳基羰基选自苯甲酰基、对硝基苯甲酰基；烷氧基羰基选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述步骤（a)的反应是在碱性条件下进行 的，所使用的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钠。3. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（a)的反应是在适当的溶剂 下进行的，所用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲基丁酮、二氯甲烧、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇、乙 醇、N，N-二甲基甲酰胺。4. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（b)的反应需要使用氯代试 剂，所用的氯代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯化砜。5. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（b)的反应是在碱作用下进 行的，所用的碱选自：二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、三乙胺、吡啶。6. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（c)的反应是在碱作用下进 行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、三乙 胺、二异丙基乙基胺、吡啶。7. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（c)的反应是在适当的溶剂 下进行的，所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、氯代苯、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水。8. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（c)的反应是在过渡金属催 化剂作用下进行的，所用的过渡金属催化剂选自碘化亚铜、碘化铜、溴化亚铜、溴化铜、溴化 镍、氯化镍、氯化钯、醋酸钯。9. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（c)的反应需要加入配体使 催化剂稳定，所用的配体选自2, 2'-联吡啶（bipy)、脯氨酸、三苯基膦、三正丁基膦、双（二 苯基膦）甲烧（dppm)、双（二苯基膦）乙烧（dppe)、l，3-双（二苯基膦）丙烷（dppp)、 1，4-双（二苯基膦）丁烷（dppb)、1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁（dppf)。10. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：所述步骤（c)的反应需要使用添加 剂，所选用的添加剂选自四烷基氯化铵、四烷基溴化铵、四烷基氟化铵、四烷基碘化铵、四烷 基硫酸氣钱、四烷基氣氧化钱、鹏化纳、漠化纳，烷基选自：乙基、丙基、丁基。
【专利摘要】本发明公开了一种替卡格雷重要中间体：4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(Ⅰ)的合成新方法。包括如下步骤：取代氨基丙二酸二乙酯(Ⅲ)先与尿素缩合反应生成2,4,6-三羟基-5-取代氨基嘧啶(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)经氯代后得到2,4,6-三氯-5-氨基嘧啶(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)与丙硫醇反应生成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(Ⅰ)。该路线不仅成本低廉，操作简单，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D239/47
【公开号】CN105294573
【申请号】CN201510333163
【发明人】陈欢生, 陈宇
【申请人】厦门医学高等专科学校, 上海应用技术学院
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年6月16日